一种枸橼酸托法替布口服溶液及其制备方法与流程

1.本发明涉及药物技术领域，更具体地说，涉及一种枸橼酸托法替布口服溶液及其制备方法。


背景技术：

2.枸橼酸托法替布，化学名为(3r,4r)
‑4‑
甲基
‑3‑
(甲基
‑
7h
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基氨基)
‑
β
‑
氧代
‑1‑
哌啶丙腈枸橼酸盐，由美国辉瑞公司研发，可用于治疗的成人活动期及对甲氨蝶呤反应不佳的中至重度类风湿关节炎(ra)。与当前多数其他ra药物主要作用于细胞外靶点不同的是，枸橼酸托法替布以细胞内信号转导通路为靶点，直接作用于细胞因子网络的核心部分。枸橼酸托法替布对jak3的抑制强度是jak1、jak2的5
‑
100倍，是类风湿性关节炎治疗效果较为理想的药物。
[0003]
现有枸橼酸托法替布制剂一般为片剂。相对于片剂，溶液剂型的药物对存在吞咽困难的儿童及老年患者更为理想，可以改善患者的服药依从性。因此研发一种枸橼酸托法替布溶液制剂是十分必要的。但枸橼酸托法替布的化合物稳定性试验研究表明，其水溶液不太稳定，对酸、碱、氧、高温、光照均比较敏感。因此，亟需开发一种稳定性较好的枸橼酸托法替布口服溶液。


技术实现要素：

[0004]
本发明的目的在于提供一种稳定性良好的枸橼酸托法替布口服溶液，以解决现有技术中枸橼酸托法替布水溶液不稳定的技术问题。
[0005]
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
[0006]
一方面，本发明提供一种枸橼酸托法替布口服溶液，包括如下质量体积比(mg/ml)的各组分：
[0007]
枸橼酸托法替布0.5
‑
2；
[0008]
抑菌剂0.5
‑
3；
[0009]
稳定剂0.5
‑
5；
[0010]
ph调节剂，其含量使口服溶液ph为3.0
‑
3.8；
[0011]
其余为水或乙醇水溶液。
[0012]
本发明提供的枸橼酸托法替布口服溶液通过将ph控制在3.0
‑
3.8的范围内，可以有效避免口服溶液中有关物质含量的增加，提高口服溶液的稳定性，保证药剂的有效性和安全性。同时通过添加稳定剂来降低口服溶液中溶解氧的影响，避免溶解氧导致的枸橼酸托法替布的降解。枸橼酸托法替布的降解会致使口服溶液ph降低，对口服溶液稳定性造成不利影响。
[0013]
在本发明中，枸橼酸托法替布在口服溶液中的含量以0.5
‑
2mg/ml为宜。枸橼酸托法替布在口服溶液中的含量越高，对口服溶液的ph值要求越低，才能保证枸橼酸托法替布完全溶解。
[0014]
在本发明中，乙醇水溶液的质量浓度一般可以选择10
‑
20％范围内的。采用乙醇水溶液作为溶剂更利于原料的快速溶解，同时还可以在一定程度上起到掩盖口服溶液苦味的效果。
[0015]
在本发明中，ph调节剂可以选择各种常规ph缓冲剂。抑菌剂可以根据药液ph、与原辅料的相容性、剂量及频率、抗微生物的效果等进行选择。
[0016]
作为本发明提供的枸橼酸托法替布口服溶液的一种优选方案，所述口服溶液还包括如下质量体积比(mg/ml)的各组分：
[0017]
浓甜味剂0.5
‑
5；
[0018]
疏松甜味剂150
‑
250。
[0019]
采用浓甜味剂和疏松甜味剂配合使用的方式，对口服溶液口感的改善效果要明显优于单独采用浓甜味剂或疏松甜味剂，有利于提高病人的服药依从性。一般浓甜味剂以低浓度使用，疏松甜味剂可使用较大浓度。
[0020]
进一步优选的，所述浓甜味剂为三氯蔗糖、阿斯帕坦、乙酰磺胺酸钾、糖精、糖精钠中的至少一种；
[0021]
所述疏松甜味剂为山梨醇、甘露醇、木糖醇、蔗糖、果糖、葡萄糖、蜂蜜中的至少一种。
[0022]
作为本发明提供的枸橼酸托法替布口服溶液的另一种优选方案，还包括质量体积比(mg/ml)为0.5
‑
20的香料。
[0023]
香料一般需选择可掩盖制剂中原料苦味的药学上可接受的香料。优选水果香料，如樱桃、甜橙、草莓、葡萄等香味的浓香料。同时，由于本发明提供的枸橼酸托法替布口服溶液的ph范围要求在3.0
‑
3.8，因此优选在酸性条件下不发生任何性质改变或味道、颜色损耗的香料。
[0024]
作为本发明提供的枸橼酸托法替布口服溶液的另一种优选方案，所述稳定剂为乳酸或丙酸。
[0025]
在本发明中，选择乳酸或丙酸作为稳定剂可以有效抑制枸橼酸托法替布的降解，避免枸橼酸托法替布的降解所引起的口服溶液ph降低和有关物质含量的增高，提高口服溶液的稳定性。
[0026]
进一步优选的，所述稳定剂为乳酸。乳酸抑制枸橼酸托法替布降解的效果要比丙酸更佳。
[0027]
作为本发明提供的枸橼酸托法替布口服溶液的另一种优选方案，所述抑菌剂为苯甲酸钠、羟苯甲酯、羟苯甲酯钠、羟苯乙酯、山梨酸钾中的至少一种。
[0028]
作为本发明提供的枸橼酸托法替布口服溶液的另一种优选方案，所述ph调节剂为酸。
[0029]
进一步优选的，所述ph调节剂为盐酸、醋酸、磷酸、酒石酸、枸橼酸中的至少一种。
[0030]
另一方面，本发明还提供一种上述枸橼酸托法替布口服溶液的制备方法，包括：
[0031]
取总量70
‑
80％的水，将除ph调节剂以外的其它各组分加入水中混合均匀；补加水至总体积的95％，采用ph调节剂调节ph为3.0
‑
3.8；加水至总体积的100％；过滤；灌装。
[0032]
本发明提供的制备方法操作简单，易于控制，适合用于工业化大生产。
[0033]
进一步优选的，所述过滤采用0.22μm的pes滤膜。过滤掉不溶性杂质，提高口服溶
液质量。
[0034]
本发明提供的枸橼酸托法替布口服溶液的有益效果至少在于：
[0035]
本发明提供的枸橼酸托法替布口服溶液通过控制ph避免有关物质含量的大幅增加，提高口服溶液的稳定性，保证药剂的有效性和安全性；同时通过添加稳定剂来避免口服溶液中的溶解氧导致枸橼酸托法替布降解而使口服溶液ph降低，提高口服溶液的稳定性。
具体实施方式
[0036]
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合具体的实施方式，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施方式只是用于详细说明本专利，并不以任何方式限制本发明的保护范围。
[0037]
本发明提供的枸橼酸托法替布口服溶液，包括如下质量体积比(mg/ml)的各组分：
[0038]
枸橼酸托法替布0.5
‑
2；
[0039]
抑菌剂0.5
‑
3；
[0040]
稳定剂0.5
‑
5；
[0041]
ph调节剂，其含量使口服溶液ph为3.0
‑
3.8；
[0042]
其余为水或乙醇水溶液。
[0043]
优选的，枸橼酸托法替布口服溶液还可以包括如下质量体积比(mg/ml)的各组分：
[0044]
浓甜味剂0.5
‑
5；
[0045]
疏松甜味剂150
‑
250。
[0046]
优选的，枸橼酸托法替布口服溶液还可以包括质量体积比(mg/ml)为0.5
‑
20的香料。
[0047]
在枸橼酸托法替布口服溶液中：
[0048]
浓甜味剂为三氯蔗糖、阿斯帕坦、乙酰磺胺酸钾、糖精、糖精钠中的至少一种；
[0049]
疏松甜味剂为山梨醇、甘露醇、木糖醇、蔗糖、果糖、葡萄糖、蜂蜜中的至少一种。
[0050]
稳定剂为乳酸或丙酸。
[0051]
抑菌剂为苯甲酸钠、羟苯甲酯、羟苯甲酯钠、羟苯乙酯、山梨酸钾中的至少一种。
[0052]
ph调节剂为酸，优选为盐酸、醋酸、磷酸、酒石酸、枸橼酸中的至少一种。
[0053]
枸橼酸托法替布口服溶液的制备方法包括：
[0054]
取总量70
‑
80％的水，将除ph调节剂以外的其它各组分加入水中混合均匀；补加水至总体积的95％，采用ph调节剂调节ph为3.0
‑
3.8；加水至总体积的100％；过滤；灌装。
[0055]
优选的，过滤采用0.22μm的pes滤膜。
[0056]
例如：取15ml水，加入20mg枸橼酸托法替布、20mg山梨酸钾、80mg乳酸、60mg三氯蔗糖、4g果糖和60mg草莓香精，搅拌均匀；补加水至溶液体积为19ml，搅拌均匀，采用磷酸调节溶液ph为3.1；补加水至溶液体积为20ml，搅拌均匀；采用0.22μm的pes滤膜过滤；装瓶，即可获得枸橼酸托法替布口服溶液。
[0057]
本发明先后进行多次试验，现列举一部分试验作为参考对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明：
[0058]
除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；以下实施
例中所用的原材料、仪器和设备等，均可通过市场购买获得或者可通过现有方法获得；所述试剂用量，如无特殊说明，均为常规实验操作中试剂用量；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
[0059]
实施例1
[0060]
一种枸橼酸托法替布口服溶液，包括如下质量的各组分：
[0061]
枸橼酸托法替布1.62g
[0062]
苯甲酸钠2g
[0063]
乳酸1.5g
[0064]
乙酰磺胺酸钾2g
[0065]
甘露醇150g
[0066]
葡萄香精2.5g
[0067]
盐酸的加入量为使口服溶液ph为3.4；
[0068]
纯化水加至枸橼酸托法替布口服溶液体积为1l；
[0069]
制备工艺如下：
[0070]
s1.取0.7l纯化水，加入枸橼酸托法替布、苯甲酸钠、乳酸、乙酰磺胺酸钾、甘露醇、葡萄香精混合均匀；
[0071]
s2.补加水至溶液体积为0.95l，搅拌均匀，采用1mol/l的盐酸调节ph为3.4；
[0072]
s3.补加纯化水至溶液体积为1l，搅拌均匀；
[0073]
s4.采用0.22μm的pes滤膜过滤；
[0074]
s5.采用25ml容量的玻璃瓶装瓶，每瓶盛装枸橼酸托法替布口服溶液20ml。
[0075]
实施例2
[0076]
一种枸橼酸托法替布口服溶液，包括如下质量的各组分：
[0077]
枸橼酸托法替布1.62g
[0078]
羟苯甲酯钠2g
[0079]
丙酸1.5g
[0080]
阿斯帕坦1g
[0081]
木糖醇150g
[0082]
甜橙香精2.5g
[0083]
盐酸的加入量为使口服溶液ph为3.4；
[0084]
纯化水加至枸橼酸托法替布口服溶液体积为1l；
[0085]
制备工艺如下：
[0086]
s1.取0.7l纯化水，加入枸橼酸托法替布、羟苯甲酯钠、丙酸、阿斯帕坦、木糖醇、甜橙香精混合均匀；
[0087]
s2.补加水至溶液体积为0.95l，搅拌均匀，采用1mol/l的盐酸调节ph为3.4；
[0088]
s3.补加纯化水至溶液体积为1l，搅拌均匀；
[0089]
s4.采用0.22μm的pes滤膜过滤；
[0090]
s5.采用25ml容量的玻璃瓶装瓶，每瓶盛装枸橼酸托法替布口服溶液20ml。
[0091]
实施例3
[0092]
一种枸橼酸托法替布口服溶液，包括如下质量的各组分：
[0093]
枸橼酸托法替布1.62g
[0094]
苯甲酸钠2g
[0095]
丙酸2.0g
[0096]
乙酰磺胺酸钾2g
[0097]
甘露醇150g
[0098]
葡萄香精2.5g
[0099]
盐酸的加入量为使口服溶液ph为3.4；
[0100]
纯化水加至枸橼酸托法替布口服溶液体积为1l；
[0101]
制备工艺如下：
[0102]
s1.取0.7l纯化水，加入枸橼酸托法替布、苯甲酸钠、丙酸、乙酰磺胺酸钾、甘露醇、葡萄香精混合均匀；
[0103]
s2.补加水至溶液体积为0.95l，搅拌均匀，采用1mol/l的盐酸调节ph为3.4；
[0104]
s3.补加纯化水至溶液体积为1l，搅拌均匀；
[0105]
s4.采用0.22μm的pes滤膜过滤；
[0106]
s5.采用25ml容量的玻璃瓶装瓶，每瓶盛装枸橼酸托法替布口服溶液20ml。
[0107]
实施例4
[0108]
一种枸橼酸托法替布口服溶液，包括如下质量的各组分：
[0109]
枸橼酸托法替布1.62g
[0110]
山梨酸钾0.5g
[0111]
乳酸0.5g
[0112]
三氯蔗糖0.5g
[0113]
木糖醇250g
[0114]
草莓香精0.5g
[0115]
枸橼酸的加入量为使口服溶液ph为3.4；
[0116]
纯化水加至枸橼酸托法替布口服溶液体积为1l；
[0117]
制备工艺如下：
[0118]
s1.取0.75l纯化水，加入枸橼酸托法替布、山梨酸钾、乳酸、三氯蔗糖、木糖醇、草莓香精混合均匀；
[0119]
s2.补加水至溶液体积为0.95l，搅拌均匀，采用1mol/l的枸橼酸调节ph为3.4；
[0120]
s3.补加纯化水至溶液体积为1l，搅拌均匀；
[0121]
s4.采用0.22μm的pes滤膜过滤；
[0122]
s5.采用25ml容量的玻璃瓶装瓶，每瓶盛装枸橼酸托法替布口服溶液20ml。
[0123]
实施例5
[0124]
一种枸橼酸托法替布口服溶液，包括如下质量的各组分：
[0125]
枸橼酸托法替布1.62g
[0126]
羟苯乙酯3g
[0127]
乳酸5g
[0128]
阿斯帕坦5g
[0129]
葡萄糖150g
[0130]
葡萄香精10g
[0131]
酒石酸的加入量为使口服溶液ph为3.4；
[0132]
纯化水加至枸橼酸托法替布口服溶液体积为1l；
[0133]
制备工艺如下：
[0134]
s1.取0.8l纯化水，加入枸橼酸托法替布、羟苯乙酯、乳酸、阿斯帕坦、葡萄糖、葡萄香精混合均匀；
[0135]
s2.补加水至溶液体积为0.95l，搅拌均匀，采用1mol/l的酒石酸调节ph为3.4；
[0136]
s3.补加纯化水至溶液体积为1l，搅拌均匀；
[0137]
s4.采用0.22μm的pes滤膜过滤；
[0138]
s5.采用25ml容量的玻璃瓶装瓶，每瓶盛装枸橼酸托法替布口服溶液20ml。
[0139]
实施例6
[0140]
一种枸橼酸托法替布口服溶液，与实施例1不同的是：将纯化水更换为质量浓度为15％的乙醇水溶液。
[0141]
对比例1
[0142]
一种枸橼酸托法替布口服溶液，与实施例1不同的是：不含有乳酸。
[0143]
对比例2
[0144]
一种枸橼酸托法替布口服溶液，与实施例1不同的是：乳酸的加入量为0.3g对比例3
[0145]
一种枸橼酸托法替布口服溶液，与实施例1不同的是：乳酸的加入量为5.5g。
[0146]
枸橼酸托法替布口服溶液稳定性评价
[0147]
将实施例1
‑
6和对比例1
‑
3的枸橼酸托法替布口服溶液40℃、75％rh条件下放置6月，然后对溶液中的有关物质进行检测。结果见表1。
[0148]
有关物质采用高效液相色谱进行检测，检测条件具体如下：
[0149]
色谱柱：gl sciences ods
‑
3；4.6mm 250mm，5μm
[0150]
流动相：0.02mol/l磷酸二氢钾溶液(含0.2％三乙胺，用磷酸调节ph值至5.2)
‑
乙腈(83:17)
[0151]
流速：1.0ml/min
[0152]
柱温：30℃
[0153]
进样量：10μl
[0154]
检测波长：290nm
[0155]
表1枸橼酸托法替布口服溶液稳定性评价结果
[0156][0157][0158]
由上述结果可知，在40℃、75％rh条件下放置6个月，实施例1
‑
6的枸橼酸托法替布口服溶液的ph均无明显变化，有关物质的含量增加得也不多。而对比例1
‑
3枸橼酸托法替布口服溶液的ph发生明显改变，有关物质含量也明显多于实施例1
‑
6。由此可知，在本发明提供的枸橼酸托法替布口服溶液中加入乳酸和丙酸具有稳定剂的作用，可以提高口服溶液的稳定性。
[0159]
在40℃、75％rh条件下放置6个月，实施例1、4、5、6的枸橼酸托法替布口服溶液的有关物质的含量要明显低于实施例2和3，因此，在本发明提供的枸橼酸托法替布口服溶液中，乳酸对提高口服溶液的稳定性的效果要明显优于丙酸。
[0160]
枸橼酸托法替布口服溶液ph对稳定性影响评价
[0161]
采用实施例1的枸橼酸托法替布口服溶液的配方及制备方法，分别采用1mol/l的盐酸调节溶液ph为2.4、2.9、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、3.9、4.2获得不同ph的枸橼酸托法替布口服溶液，对其溶液稳定性进行评价，结果见表2。
[0162]
表2ph对枸橼酸托法替布口服溶液稳定性的影响
[0163][0164]
由上述结果可知，枸橼酸托法替布口服溶液的ph在3.0
‑
3.8之间时，其高温杂质和光照杂质的增加都不太明显，均符合片剂的进口注册标准jx20130251规定的限度。而枸橼酸托法替布口服溶液的ph为2.9，其高温杂质骤增。枸橼酸托法替布口服溶液的ph为3.9，其光照杂质骤增。因此，将枸橼酸托法替布口服溶液的ph控制在3.0
‑
3.8之间可以有效提高枸橼酸托法替布口服溶液的稳定性。
[0165]
枸橼酸托法替布口服溶液的ph还会影响到溶液中组分的溶解性，当ph大于或等于4.2时，原料将无法完全溶解。
[0166]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。