一种来曲唑的制备方法与流程

1.本发明属于医药技术领域，具体涉及一种来曲唑的制备方法。


背景技术：

2.来曲唑是产品中的一种活性成分，是一种非甾体芳香酶抑制剂，用于治疗绝经后妇女晚期乳腺癌，这些妇女在抗雌激素治疗后疾病进展，特别是对于激素受体阳性或激素受体未知的局部晚期或转移性乳腺癌的绝经后妇女的一线治疗。其化学名称为4-[α-(4-氰基苯基)-1-(1,2,4-三唑基)-甲基]-苄腈，和以下结构式(i)：
[0003][0004]
专利us4749713公开了来曲唑的合成路线：以对甲基苯腈为原料，经溴代反应生成对溴甲基苯腈，再与1h-1，2，4-三氮唑反应生成4-[1-(1，2，4-三氮唑)甲基]-苯腈，最后与对氟苯腈反应，制得目标产物来曲唑。该路线除了生成目标产物来曲唑外，还会得到相应的1，3，4-位异构体副产物iv。
[0005][0006]
us4978672公开了n-叔丁基对溴苯甲酰胺与甲酸乙酯反应，在正丁基锂存在下生成4，4
’-
二(n-叔丁基氨甲酰苯基)甲醇，经氯化得到4，4
’-
二氰基二苯基氯甲烷，然后与三氮唑发生亲核取代制得目标产物来曲唑。该路线需要需要使用易燃试剂丁基锂，且对温度要求较严格，规模化生产成本高，安全隐患大，且同样的会得到相应的1，3，4-位异构体副产物iv，增加后处理难度。
[0007][0008]
中国药科大学学报,2003,34(4):375-376.公开了一条路路线，该合成路线以苯胺作为起始原料，与甲醛缩合制得4,4
’-
二氨基二苯基甲烷，再与亚硝酸钠反应得到重氮盐溶
液，后再加入氰化亚铜，经重氮化反应制得4,4
’-
二氰基二苯基甲烷，经nbs溴代，制得4,4
’-
二氰基二苯基溴甲烷，最后与1,2,4-三氮唑发生缩合反应，最终制得目标产物来曲唑，该合成路线长，重氮化反应中使用的氰化亚铜毒性大，安全隐患大，且总收率仅5.3％，不适于工业生产。
[0009][0010]
wo2007074474a1\cn102070542b均公开了一种以对甲基苯氰为原料，经傅克烷基化，溴代，亲核取代等反应制得来曲唑，该反应中涉及溴代自由基反应，容易产生二取代产物，进一步与三氮唑反应，带入新的杂质，且在于三氮唑发生取代反应时容易生成1，3，4-位异构体副产物iv，进一步增加了纯化的难度，导致总收率较低。
[0011][0012]
从现有技术来看，制备来曲唑的主流路线中均会出现溴代自由基反应，该反应需要在高温条件下进行的自由基反应，存在瞬间能量聚集的情况，常规反应设备中放热现象明显，不能很好的实现热交换，存在极大的安全隐患。此外，溴代反应在过量的溴代试剂存在的情况下，极易产生二溴代或三溴代副产物，导致目标产物提纯困难，不利于大规模产业化生产。此外三氮唑参与的亲核取代反应中，由于该反应在非均相体系发生反应，会导致反应选择性较差，出现1，3，4-位异构体副产物iv，该副产物需要经过多次重结晶才能够去除，从而造成收率损失。


技术实现要素：

[0013]
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，采用连续流动化学技术来制备，通过精准控制反应的温度、投料量、投料速率和反应时间，达到精准控制副反应，以获得收率高，纯度好的溴代中间体，进一步用三氮唑钠代替三氮唑，减少异构体副产物iv的生成，从而减少重结晶次数，提高反应收率，降低损耗。
[0014]
本发明的方法包括以下步骤：
[0015][0016]
步骤一：化合物iii与溴代试剂经微反应器中反应，其中化合物iii、催化剂的溶液和溴代试剂nbs的溶液分别经恒流泵打入到微反应器中，发生溴代反应，再经后处理获得纯
净的化合物ii。
[0017]
步骤二：化合物ii再与三氮唑钠发生取代反应，生成化合物i。
[0018]
作为一种具体的实施方式，步骤一中所述催化剂剂选自过氧化苯甲酰，偶氮二异丁腈中的一种，优选过氧化苯甲酰。
[0019]
作为一种具体的实施方式，步骤一中所述反应溶剂选自乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、dmf中的一种，优选二氯甲烷。
[0020]
作为一种具体的实施方式，步骤一中所述化合物iii与溴代试剂的投料比为1:0.9～1:1.5，优选1:1～1:1.2
[0021]
作为一种具体的实施方式，步骤一中所述反应温度为10～50℃，优选15～35℃。
[0022]
作为一种具体的实施方式，步骤一中所述恒流泵泵入的流速为1～5ml/min。
[0023]
作为一种具体的实施方式，步骤一中所述反应时间为150～300秒。
[0024]
作为一种具体的实施方式，步骤一中所述后处理方式为：将反应液由微反应器出口进入二氯甲烷/水溶液中淬灭，分出有机相，有机相再用碳酸氢钠/水溶液，饱和氯化钠溶液依次洗涤，浓缩有机相，再加入乙酸乙酯/正己烷精制，得化合物ii。
[0025]
作为一种具体的实施方式，步骤二中所述反应溶剂选自丙酮，甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，优选异丙醇。
[0026]
作为一种具体的实施方式，步骤二中所述化合物ii与三氮唑钠的投料比为1:1.1～1:1.5
[0027]
作为一种具体的实施方式，步骤二中所述反应温度为40-90℃，优选55-75℃。
[0028]
作为一种具体的实施方式，步骤二中所述反应后处理方式为：反应结束后，反应浓缩除去溶剂，加入纯化水搅拌析晶，过滤得化合物i粗品，粗品再用醇类溶剂精制得化合物i纯品。
[0029]
作为一种具体的实施方式，步骤二中所述重结晶所用醇类溶剂选自甲醇、乙醇中的一种。
[0030]
本发明的有益效果：通过改进溴代反应的工艺技术，不仅避免了多溴副产物的产生，而且生产操作安全可控，节约了生产成本；此外，通过改进溴代反应的工艺技术，精准的控制溴代试剂的用量，极大地提高了反应的收率，缩短反应时间，降低副产物含量，进一步用三氮唑钠代替三氮唑，减少异构体副产物iv的生成，从而减少重结晶次数，提高反应收率，使两步总能收率由44％提升至67％以上。
具体实施方式
[0031]
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。以下实施例用于理解本发明的方法和核心思想，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，进行任何可能的变化或替换，均属于本发明的保护范围。本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常为常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件；未注明来源的试剂，通常为通过商业途径可购得的常规试剂。
[0032]
实施例1
[0033]
步骤一：取化合物iii(21.8g，0.1mol)，过氧化苯甲酰(0.97g，4mmol)溶于120ml的二氯甲烷中。取nbs(17.8g，0.1mol)，溶于80ml的二氯甲烷中。预冷模块和混合模块提前降
温至10至15℃。两种溶液进入混合模块35℃混合反应，化合物iii的溶液流速设置为5ml/min，nbs的溶液流速4ml/min，在混合模块中反应停留200-220s。然后从出口进入淬灭罐中淬灭，浓缩、萃取，分出有机相，碳酸氢钠水溶液洗，饱和氯化钠洗，浓缩至干，然后加入乙酸乙酯/正己烷(65g/30g)精制，过滤，干燥得到化合物ii 26.63g，纯度98.5％，收率：90.0％
[0034]
步骤二：依次加入化合物ii(14.8g，0.05mol)，三氮唑钠(5.0g，0.055mol)及异丙醇207g搅拌升温至60℃反应2小时，反应结束后，浓缩除去大部分溶剂，浓缩液再加入纯化水104g搅拌析晶，过滤得化合物i粗品，粗品再加入甲醇74g进行一次重结晶操作，过滤，干燥得目标化合物i10.7g，纯度99.5％，收率75％。两步总收率67.5％
[0035]
实施例2
[0036]
步骤一：取化合物iii(21.8g，0.1mol)，偶氮二异丁腈(0.66g，4mmol)溶于120ml的二氯甲烷中。取nbs(17.8g，0.1mol)，溶于80ml的二氯甲烷中。预冷模块和混合模块提前降温至10至15℃。两种溶液进入混合模块50℃混合反应，化合物iii的溶液流速设置为5ml/min，nbs的溶液流速4ml/min，在混合模块中反应停留200-220s。然后从出口进入淬灭罐中淬灭，浓缩、萃取，分出有机相，碳酸氢钠水溶液洗，饱和氯化钠洗，浓缩至干，然后加入乙酸乙酯/正己烷(65g/30g)精制，过滤，干燥得到化合物ii 26.93g，纯度98.1％，收率：91.0％
[0037]
步骤二：依次加入化合物ii(14.8g，0.05mol)，三氮唑钠(5.0g，0.055mol)及异丙醇207g搅拌升温至40℃反应4小时，反应结束后，浓缩除去大部分溶剂，浓缩液再加入纯化水104g搅拌析晶，过滤得化合物i粗品，粗品再加入甲醇74g进行一次重结晶操作，过滤，干燥得目标化合物i10.5g，纯度99.4％，收率74％。两步总收率67.3％
[0038]
实施例3
[0039]
步骤一：取化合物iii(21.8g，0.1mol)，偶氮二异丁腈(0.66g，4mmol)溶于120ml的二氯甲烷中。取nbs(17.8g，0.1mol)，溶于80ml的二氯甲烷中。预冷模块和混合模块提前降温至10至15℃。两种溶液进入混合模块10℃混合反应，化合物iii的溶液流速设置为5ml/min，nbs的溶液流速4ml/min，在混合模块中反应停留300s。然后从出口进入淬灭罐中淬灭，浓缩、萃取，分出有机相，碳酸氢钠水溶液洗，饱和氯化钠洗，浓缩至干，然后加入乙酸乙酯/正己烷(65g/30g)精制，过滤，干燥得到化合物ii 26.93g，纯度98.1％，收率：91.0％
[0040]
步骤二：依次加入化合物ii(14.8g，0.05mol)，三氮唑钠(5.0g，0.055mol)及异丙醇207g搅拌升温至90℃反应1小时，反应结束后，浓缩除去大部分溶剂，浓缩液再加入纯化水104g搅拌析晶，过滤得化合物i粗品，粗品再加入甲醇74g进行一次重结晶操作，过滤，干燥得目标化合物i11.1g，纯度99.0％，收率78％。两步总收率71.0％
[0041]
实施例4对比实施例-重现cn102070542b所述的方法来制备化合物i(其报道的实施例1中两步总收率为50.4％)
[0042]
步骤一：将化合物iii(21.8g，0.1mol)溶解在130ml氯仿中，依次加入17.7g nbs和0.8g偶氮二异丁腈，混合物加热至回流温度并保持此温度下反应9-10h。反应液冷却至室温，60ml饱和食盐水洗涤氯仿层3次，无水硫酸钠干燥，蒸去氯仿，残余物加入45ml乙酸乙酯和24ml正己烷，室温下搅拌1h后过滤得化合物ii 23.7g，hplc纯度：96.4％，收率80％。
[0043]
步骤二：取化合物ii(14.8g，0.05mol)溶解在90ml异丙醇中，加入13.9g三氮唑，5.8g碳酸钾，1.6g四丁基溴化铵，反应混合物加热到回流并在此温度下反应8-9h后，浓缩，冷却到室温，过滤并水洗得粗品，甲醇重结晶两次得到较纯的化合物i(即来曲唑)7.84g，纯
度99.94％，收率55％。两步总收率为44％，与cn102070542b所记载的收率50.4％相差不大。