一种3
‑
甲氧基苯乙基溴的制备方法
技术领域
1.本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种3
‑
甲氧基苯乙基溴的制备方法。
背景技术：
[0002]3‑
甲氧基苯乙基溴，也叫间甲氧基苯乙基溴、1
‑
(2
‑
溴乙基)
‑3‑
甲氧基苯、3
‑
甲氧基
‑1‑
(2
‑
溴乙基)苯，cas号:2146
‑
61
‑
4，分子式c9h
11
bro，分子量：215.09，分子结构如下所示：
[0003][0004]
它是一种重要的哌啶类衍生物药物中间体，主要应用于监测海洋苔藓动物类的化学研究，其作用是抑制细胞生长的活性。
[0005]
国内缺乏有关3
‑
甲氧基苯乙基溴制备方法的报道，现有技术(journal of organic chemistry ussr(english translation)；vol.25；nb.6.2；(1989)；p.1162
–
1167；zhurnal organi cheskoi khimii；vol.25；nb.6；(1989)；p.1292
‑
1298)中通常采用溴素反应取代醇羟基，溴素对环境影响大。因为产品是液体，里面有包裹的部分杂质也很难分离开，造成了收率普遍不高，现有文献披露的方法中收率一般不超过50％。
[0006]
因此有必要开发一种新的工艺来解决以上问题。
技术实现要素：
[0007]
本发明的主要目的在于提供一种3
‑
甲氧基苯乙基溴的制备方法，能够高纯度高收率地获得3
‑
甲氧基苯乙基溴。
[0008]
本发明通过如下技术方案实现上述目的：一种3
‑
甲氧基苯乙基溴的制备方法，步骤包括：
[0009]
①
反应：将3
‑
甲氧基苯乙醇和三溴化磷分别溶于有机溶剂，在冰水浴环境下，在3
‑
甲氧基苯乙醇溶液中慢慢滴加足量的三溴化磷溶液，滴完后回到室温，搅拌反应，得到淡黄色澄清液体；
[0010]
②
萃取：在冰水浴环境下，在所述淡黄色澄清液体中滴加氢氧化钠溶液，调节ph至7～9，萃取分液，水相用有机溶剂萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，得到有机相；
[0011]
③
浓缩：将有机相减压浓缩，得到浅黄色液态的粗品；
[0012]
④
精馏：在0.5mm汞柱的油泵压力下，精馏出温度在80～90℃之间的组分，得到3
‑
甲氧基苯乙基溴成品。
[0013]
具体的，所述步骤
①
和步骤
②
所述的有机溶剂为二氯甲烷。
[0014]
具体的，所述步骤
①
中3
‑
甲氧基苯乙醇与三溴化磷的用量摩尔比为2:1。
[0015]
具体的，所述步骤
①
中反应温度为
‑
10～10℃，滴加时间为5小时，搅拌反应10～12
小时，并以tlc分析表征反应终点。
[0016]
具体的，所述步骤
④
采用的精馏柱的长度为10～20cm。
[0017]
本发明技术方案的有益效果是：
[0018]
本方法制得的3
‑
甲氧基苯乙基溴具有97％以上的纯度和55％以上的收率，且副产物少，容易处理。
具体实施方式
[0019]
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
[0020]
实施例1：
[0021]
①
室温下向反应瓶中加入318g 3
‑
甲氧基苯乙醇(2.1mol，1.0eq)和1300ml的二氯甲烷，冷却至0℃左右，将283g三溴化磷(1.05mol，0.5eq)溶于200ml的二氯甲烷，然后分5h滴入3
‑
甲氧基苯乙醇的二氯甲烷溶液中，然后自然升至室温，反应过夜12小时，tlc显示反应已结束得到淡黄色澄清液体。本步骤的反应方程式为：
[0022][0023]
本步骤中三溴化磷过量，并用溴取代醇羟基，得到的副产物为无机酸磷酸，毒副作用低。
[0024]
②
冰水浴下滴加40g/1000ml的氢氧化钠水溶液，调ph至8，萃取分液，水相用500ml二氯甲烷萃取一次，合并有机相用400ml饱和食盐水洗涤两次，得到有机相。
[0025]
用碱水调节ph至弱碱性，可确保将前一步生成的磷酸转化为磷酸根离子，并使其留在水相，避免其残留在产物中，影响产物纯度。萃取所用有机溶剂与溴代反应中所用有机溶剂相同，处理简单。
[0026]
③
将有机相用机械油泵减压浓缩，油泵压力0.5毫米汞柱，馏出温度在80～90℃之间的组分，得到浅黄色液体的粗品330g。
[0027]
减压浓缩是让溶剂蒸出，此处指代的是有机溶剂二氯甲烷，让包含3
‑
甲氧基苯乙基溴的溶质留在液体中。
[0028]
④
使用10cm精馏柱精馏得到目标产品3
‑
甲氧基苯乙基溴。产品气相纯度99％，收率58％。
[0029]
精馏是利用3
‑
甲氧基苯乙基溴与粗品中其他成分的沸点差异进行分离提纯的步骤。过长的精馏柱需要更高的精馏温度还有更大的蒸气压，温度过高会使产品纯度降低，部分产品分解；精馏柱太短，产品与杂质不容易分离，精馏出来的产品纯度无法得到保证。按照经验，精馏柱长度选择在10～20cm长度为宜。
[0030]
实施例2：
[0031]
①
室温下向反应瓶中加入318g 3
‑
甲氧基苯乙醇(2.1mol，1.0eq)和1300ml的二氯甲烷，冷却至
‑
10℃左右，将283g三溴化磷(1.05mol，0.5eq)溶于200ml的二氯甲烷，然后分5h滴入3
‑
甲氧基苯乙醇的二氯甲烷溶液中，然后自然升至室温，反应过夜约11小时，tlc显示反应已结束得到淡黄色澄清液体。
[0032]
②
冰水浴下滴加40g/1000ml的氢氧化钠水溶液，调ph至7，萃取分液，水相用500ml
二氯甲烷萃取一次，合并有机相用400ml饱和食盐水洗涤两次，得到有机相。
[0033]
③
将有机相用机械油泵减压浓缩，油泵压力0.5毫米汞柱，馏出温度在80～90℃之间的组分，得到浅黄色液体的粗品300g。
[0034]
④
使用20cm精馏柱精馏得到目标产品3
‑
甲氧基苯乙基溴。产品气相纯度97.5％，收率56％。
[0035]
实施例3：
[0036]
①
室温下向反应瓶中加入318g 3
‑
甲氧基苯乙醇(2.1mol，1.0eq)和1300ml的二氯甲烷，冷却至10℃左右，将283g三溴化磷(1.05mol，0.5eq)溶于200ml的二氯甲烷，然后分5h滴入3
‑
甲氧基苯乙醇的二氯甲烷溶液中，然后自然升至室温，反应过夜约10小时，tlc显示反应已结束得到淡黄色澄清液体。
[0037]
②
冰水浴下滴加40g/1000ml的氢氧化钠水溶液，调ph至9，萃取分液，水相用500ml二氯甲烷萃取一次，合并有机相用400ml饱和食盐水洗涤两次，得到有机相。
[0038]
③
将有机相用机械油泵减压浓缩，油泵压力0.5毫米汞柱，馏出温度在80～90℃之间的组分，得到浅黄色液体的粗品300g。
[0039]
④
使用10cm精馏柱精馏得到目标产品3
‑
甲氧基苯乙基溴。产品气相纯度97％，收率57％。
[0040]
综上，本方法制得的3
‑
甲氧基苯乙基溴具有97％以上的纯度和55％以上的收率，且副产物少，容易处理。
[0041]
以上所述的仅是本发明的一些实施方式。对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
‑
甲氧基苯乙基溴的制备方法
技术领域
1.本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种3
‑
甲氧基苯乙基溴的制备方法。
背景技术：
[0002]3‑
甲氧基苯乙基溴，也叫间甲氧基苯乙基溴、1
‑
(2
‑
溴乙基)
‑3‑
甲氧基苯、3
‑
甲氧基
‑1‑
(2
‑
溴乙基)苯，cas号:2146
‑
61
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4，分子式c9h
11
bro，分子量：215.09，分子结构如下所示：
[0003][0004]
它是一种重要的哌啶类衍生物药物中间体，主要应用于监测海洋苔藓动物类的化学研究，其作用是抑制细胞生长的活性。
[0005]
国内缺乏有关3
‑
甲氧基苯乙基溴制备方法的报道，现有技术(journal of organic chemistry ussr(english translation)；vol.25；nb.6.2；(1989)；p.1162
–
1167；zhurnal organi cheskoi khimii；vol.25；nb.6；(1989)；p.1292
‑
1298)中通常采用溴素反应取代醇羟基，溴素对环境影响大。因为产品是液体，里面有包裹的部分杂质也很难分离开，造成了收率普遍不高，现有文献披露的方法中收率一般不超过50％。
[0006]
因此有必要开发一种新的工艺来解决以上问题。
技术实现要素：
[0007]
本发明的主要目的在于提供一种3
‑
甲氧基苯乙基溴的制备方法，能够高纯度高收率地获得3
‑
甲氧基苯乙基溴。
[0008]
本发明通过如下技术方案实现上述目的：一种3
‑
甲氧基苯乙基溴的制备方法，步骤包括：
[0009]
①
反应：将3
‑
甲氧基苯乙醇和三溴化磷分别溶于有机溶剂，在冰水浴环境下，在3
‑
甲氧基苯乙醇溶液中慢慢滴加足量的三溴化磷溶液，滴完后回到室温，搅拌反应，得到淡黄色澄清液体；
[0010]
②
萃取：在冰水浴环境下，在所述淡黄色澄清液体中滴加氢氧化钠溶液，调节ph至7～9，萃取分液，水相用有机溶剂萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，得到有机相；
[0011]
③
浓缩：将有机相减压浓缩，得到浅黄色液态的粗品；
[0012]
④
精馏：在0.5mm汞柱的油泵压力下，精馏出温度在80～90℃之间的组分，得到3
‑
甲氧基苯乙基溴成品。
[0013]
具体的，所述步骤
①
和步骤
②
所述的有机溶剂为二氯甲烷。
[0014]
具体的，所述步骤
①
中3
‑
甲氧基苯乙醇与三溴化磷的用量摩尔比为2:1。
[0015]
具体的，所述步骤
①
中反应温度为
‑
10～10℃，滴加时间为5小时，搅拌反应10～12
小时，并以tlc分析表征反应终点。
[0016]
具体的，所述步骤
④
采用的精馏柱的长度为10～20cm。
[0017]
本发明技术方案的有益效果是：
[0018]
本方法制得的3
‑
甲氧基苯乙基溴具有97％以上的纯度和55％以上的收率，且副产物少，容易处理。
具体实施方式
[0019]
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
[0020]
实施例1：
[0021]
①
室温下向反应瓶中加入318g 3
‑
甲氧基苯乙醇(2.1mol，1.0eq)和1300ml的二氯甲烷，冷却至0℃左右，将283g三溴化磷(1.05mol，0.5eq)溶于200ml的二氯甲烷，然后分5h滴入3
‑
甲氧基苯乙醇的二氯甲烷溶液中，然后自然升至室温，反应过夜12小时，tlc显示反应已结束得到淡黄色澄清液体。本步骤的反应方程式为：
[0022][0023]
本步骤中三溴化磷过量，并用溴取代醇羟基，得到的副产物为无机酸磷酸，毒副作用低。
[0024]
②
冰水浴下滴加40g/1000ml的氢氧化钠水溶液，调ph至8，萃取分液，水相用500ml二氯甲烷萃取一次，合并有机相用400ml饱和食盐水洗涤两次，得到有机相。
[0025]
用碱水调节ph至弱碱性，可确保将前一步生成的磷酸转化为磷酸根离子，并使其留在水相，避免其残留在产物中，影响产物纯度。萃取所用有机溶剂与溴代反应中所用有机溶剂相同，处理简单。
[0026]
③
将有机相用机械油泵减压浓缩，油泵压力0.5毫米汞柱，馏出温度在80～90℃之间的组分，得到浅黄色液体的粗品330g。
[0027]
减压浓缩是让溶剂蒸出，此处指代的是有机溶剂二氯甲烷，让包含3
‑
甲氧基苯乙基溴的溶质留在液体中。
[0028]
④
使用10cm精馏柱精馏得到目标产品3
‑
甲氧基苯乙基溴。产品气相纯度99％，收率58％。
[0029]
精馏是利用3
‑
甲氧基苯乙基溴与粗品中其他成分的沸点差异进行分离提纯的步骤。过长的精馏柱需要更高的精馏温度还有更大的蒸气压，温度过高会使产品纯度降低，部分产品分解；精馏柱太短，产品与杂质不容易分离，精馏出来的产品纯度无法得到保证。按照经验，精馏柱长度选择在10～20cm长度为宜。
[0030]
实施例2：
[0031]
①
室温下向反应瓶中加入318g 3
‑
甲氧基苯乙醇(2.1mol，1.0eq)和1300ml的二氯甲烷，冷却至
‑
10℃左右，将283g三溴化磷(1.05mol，0.5eq)溶于200ml的二氯甲烷，然后分5h滴入3
‑
甲氧基苯乙醇的二氯甲烷溶液中，然后自然升至室温，反应过夜约11小时，tlc显示反应已结束得到淡黄色澄清液体。
[0032]
②
冰水浴下滴加40g/1000ml的氢氧化钠水溶液，调ph至7，萃取分液，水相用500ml
二氯甲烷萃取一次，合并有机相用400ml饱和食盐水洗涤两次，得到有机相。
[0033]
③
将有机相用机械油泵减压浓缩，油泵压力0.5毫米汞柱，馏出温度在80～90℃之间的组分，得到浅黄色液体的粗品300g。
[0034]
④
使用20cm精馏柱精馏得到目标产品3
‑
甲氧基苯乙基溴。产品气相纯度97.5％，收率56％。
[0035]
实施例3：
[0036]
①
室温下向反应瓶中加入318g 3
‑
甲氧基苯乙醇(2.1mol，1.0eq)和1300ml的二氯甲烷，冷却至10℃左右，将283g三溴化磷(1.05mol，0.5eq)溶于200ml的二氯甲烷，然后分5h滴入3
‑
甲氧基苯乙醇的二氯甲烷溶液中，然后自然升至室温，反应过夜约10小时，tlc显示反应已结束得到淡黄色澄清液体。
[0037]
②
冰水浴下滴加40g/1000ml的氢氧化钠水溶液，调ph至9，萃取分液，水相用500ml二氯甲烷萃取一次，合并有机相用400ml饱和食盐水洗涤两次，得到有机相。
[0038]
③
将有机相用机械油泵减压浓缩，油泵压力0.5毫米汞柱，馏出温度在80～90℃之间的组分，得到浅黄色液体的粗品300g。
[0039]
④
使用10cm精馏柱精馏得到目标产品3
‑
甲氧基苯乙基溴。产品气相纯度97％，收率57％。
[0040]
综上，本方法制得的3
‑
甲氧基苯乙基溴具有97％以上的纯度和55％以上的收率，且副产物少，容易处理。
[0041]
以上所述的仅是本发明的一些实施方式。对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
再多了解一些
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