苯并咪唑化合物及其用于治疗阿兹海默症或亨丁顿氏症的用途的制作方法

1.本发明是关于一种苯并咪唑化合物，特别是在用于治疗阿兹海默症或亨丁顿氏症的用途。


背景技术：

2.阿兹海默症(alzheimer’s disease,ad)和亨丁顿氏症(huntington’s disease,hd)皆为无法治愈的退化性脑疾病。
3.更具体来说，ad是最常见的痴呆形式，而另一方面，hd导致手臂、腿、头部、脸部及上半身的移动不受控制。hd还会导致思考和推理能力下降，包括记忆力、注意力、判断力、计划和组织能力。
4.ad和hd都是由蛋白质或胜肽异常聚集所引起的。实际上，ad是由聚集的突变β
‑
淀粉样胜肽(β
‑
amyloid peptide,aβ)所引发的认知功能障碍，而hd是由聚集的突变亨丁顿蛋白(huntingtin protein,htt)的毒性作用引起的。
5.人类麸酸胺环化酶(glutaminyl cyclase,qc)催化麸酰胺酸(glutamine)或麸胺酸(glutamate)的n
‑
末端残基环化，而在aβ和htt上形成焦麸胺酸(pyroglutamate,pglu)。由此形成的经pglu修饰的aβ和经pglu修饰的htt是聚集的、具有神经毒性的、并且抗蛋白水解的，可以启动病理级联反应(pathological cascades)，从而导致ad或hd发展。
6.已发现抑制人类qc可以在培养的巨噬细胞和果蝇和小鼠模型中减少aβ和htt的聚集。参见j.pharmacol.exp.ther.2017,362,119
‑
130；j.med.chem.2017,60,2573
‑
2590；nat.med.2008,14(10),1106
‑
1111以及nat.chem.bio.2015,11,347
‑
354。
7.因此，人类qc是用于治疗ad或hd的新兴药物标的。
8.目前，只有少数抑制qc的候选药物正处于治疗ad或hd的临床试验中。有需要开发新的qc抑制剂。
9.早期的研究显示，qc是一种锌依赖性酶。因此，能够在qc的活性位点螯合锌离子的化合物(例如苯并咪唑化合物)是具有潜力的qc抑制剂。


技术实现要素：

10.已发现某些新型的苯并咪唑化合物是qc抑制剂，出乎意料的是，该等化合物在抑制qc方面表现出高效力，因此可用于治疗ad或hd。
11.在一个态样中，本发明是关于以下式(i)的苯并咪唑化合物：
[0012][0013]
x和y独立为ch2或c＝o；r1为h或c1‑6烷基；r2为包含稠合至一5元杂芳环的一苯环(例如)的一基团，r2通过该苯环与n连接；r3、r4、r5、r6及r7独立为可选地被选自卤素(例如f、cl、br或i)、硝基、氰基、胺基、oh、cf3、
‑
cooh、
‑
cooc1‑6烷基、c1‑6烷氧基、c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c3‑
10
环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基的一个或更多个取代基取代的h、卤素(例如f、cl、br或i)、硝基、氰基、胺基、oh、cf3、c1‑6烷氧基、c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c3‑
10
环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中r3、r4、r5、r6及r7中至少一者为杂芳基，并且其中第二次或第三次出现的每一c1‑6烷氧基、c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c3‑
10
环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基皆可选地被卤素(例如f、cl、br或i)、硝基、氰基、胺基、oh、cf3、c1‑6烷氧基、c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c3‑
10
环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基取代。
[0014]
其中r7的杂芳基实例包括的杂芳基实例包括及其中r8为h、卤素(例如f、cl、br或i)、硝基、氰基、胺基、oh、cf3、
‑
cooh、
‑
cooc1‑6烷基、c1‑6烷氧基、c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c3‑
10
环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，每一c1‑6烷氧基、c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c3‑
10
环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基皆可选地被卤素(例如f、cl、br或i)、硝基、氰基、胺基、oh、cf3、c1‑6烷氧基、c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c3‑
10
环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基取代。
[0015]
其中r7包括
及
[0016]
其中r8包括h、f、cl、ch3、cf3、乙基、正丙基、、乙基、正丙基、、乙基、正丙基、及
[0017]
上述化合物可被分成两个子集。在一个子集中，y为ch2，而在另一个子集中，y为c＝o。在每一子集特征中，较佳化合物系r1为h；x为c＝o；r2为r3、r4、r5及r6独立为h或f；r7为
其中r8在前段列出。在特别优选的化合物中，r7亦在前段列出。
[0018]
本文中，用语“烷基”是指饱和、直链或支链的碳氢基团，例如
–
ch3或
–
ch(ch3)2。用语“烷氧基”是指
–
o(c1
‑
6烷基)自由基，例如
–
och3和
–
och(ch3)2。用语“烯基”是指含有至少一个双键的直链或支链碳氢基团，例如
–
ch
═
ch
–
ch3。用语“炔基”是指含有至少一个参键的直链或支链碳氢基团，例如
–
c≡c
–
ch3。用语“环烷基”是指饱和的单、双或参环碳氢基团，例如环己基。用语“杂环烷基”是指具有至少一个环杂原子(例如n、o及s)的饱和单、双或参环基团，例如4
‑
四氢吡喃。用语“芳基”是指具有一个或更多个芳香环的碳氢基团。芳基的实例包括苯基、伸苯基(phenylene)、萘基、伸萘基(naphthylene)、芘基(pyrenyl)、蒽基(anthryl)及菲基(phenanthryl)。用语“杂芳基”是指具有一个或更多个芳香环且该芳香环含有至少一个杂原子(例如n、o及s)的基团，杂芳基的实例包括呋喃基(furyl)、伸呋喃基(furylene)、芴基(fluorenyl)、吡咯基(pyrrolyl)、噻吩基(thienyl)、恶唑基(oxazolyl)、咪唑基(imidazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹啉基(quinolyl)、异喹啉基(isoquinolyl)及吲哚基(indolyl)。用语“胺基”是指
–
nh2的自由基、
–
nh(c1
‑
6烷基)或
–
n(c1
‑
6烷基)2，例如
–
nhch3和
–
nhch(ch3)2。
[0019]
除非另有说明，否则本文中提及的烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基包括经取代和未经取代的基团。烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基上的取代基包括、但不限于卤素、硝基、氰基、胺基、oh、cf3、
‑
cooh、
‑
cooc1
‑
6烷基、c1
‑
6烷氧基、c1
‑
6烷基、c2
‑
6烯基、c2
‑
6炔基、c3
‑
10环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。
[0020]
若可适用，则上述化合物包括该等化合物本身、以及该等化合物的盐、前驱药、立体异构物及互变异构物。例如，盐可以在阴离子与式(i)化合物上的带正电基团(例如胺基)之间形成。适当的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根、乙酸根、苹果酸根、甲苯磺酸根、酒石酸根、富马酸根、麸胺酸根、葡萄糖醛酸根、乳酸根、戊二酸根及马来酸根。同样地，也可以在阳离子与式(i)化合物上的带负电基团(例如羧酸根)之间形成盐。适当的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子及铵阳离子例如四甲基铵离子。该等化合物还包括含有四价氮原子的盐。前驱药的实例包括酯和其他在施予个体后能够提供活性化合物的医药上可接受衍生物。式(i)化合物的立体异构物可包括顺式和反式异构物、光学异构物例如(r)和(s)镜像异构物、非镜像异构物、几何异构物、旋转异构物(rotational isomers)、阻转异构物(atropisomers)、构象异构物(conformational isomers)及上述异构物的混合物。该等化合物的互变异构物包括展现超过一种异构性类型的异构物。
[0021]
在另一个态样中，本发明是关于含有一式(i)化合物及一医药上可接受载体的医药组合物。
[0022]
该医药组合物中的载体必须是“可接受的”，因为该载体可与该组合物的活性成分兼容(并且较佳能够稳定该活性成分)，而且对待治疗的个体无害。载体的实例包括胶体氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、十二基硫酸钠及d&c黄色10号。
[0023]
一种治疗ad或hd的方法也在本发明的范围内。该方法包括对需要治疗阿兹海默症或亨丁顿氏症的个体投予有效量的式(i)化合物。
[0024]
用语“治疗”系指将该化合物或该化合物的盐、前驱药、立体异构物或互变异构物施与或投予个体，目的是赋予治疗效果，即治愈、缓解、改变、影响、改善或预防ad或hd、ad或hd的症状或ad或hd的倾向。
[0025]“有效量”是该化合物或该化合物的盐、前驱药、立体异构物或互变异构物的量，为赋予该个体期望效果所需的量。如所属技术领域中具有通常知识者所认可的，有效量的改变取决于给药途径、赋形剂的使用、以及与其他有疗效的治疗(例如使用其他的活性剂)共同使用的可能性。
[0026]
具有式(i)化合物或该化合物的盐、前驱药、立体异构物或互变异构物的组合物可以肠胃外或口服给药。本文所用的用语“肠胃外”是指皮下、皮内、静脉内、腹膜内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内或颅内注射、以及任何适当的输注技术。
[0027]
用于口服给药的组合物可以是任何口服可接受的剂型，例如胶囊、片剂、乳液以及水性悬浮液、分散液及溶液。在片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉等。通常还会添加润滑剂，例如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服投予水性悬浮液或乳液时，可将活性成分悬浮或溶于油相中与乳化剂或悬浮剂结合。若有需要，可以添加甜味剂、调味剂或着色剂。
[0028]
在下面的实施方式中阐述了本发明的一个或更多个实施例的细节。由实施方式和申请专利范围看来，本发明的其他特征、目的及优点将显而易见。
[0029]
【实施方式】
[0030]
下文详细揭露的是以上所示的式(i)苯并咪唑化合物。
[0031]
本发明具有掌性中心的化合物可以作为立体异构物存在。式(i)化合物的立体异构物可以包括顺式和反式异构物、光学异构物例如(r)和(s)镜像异构物、非镜像异构物、几何异构物、旋转异构物、阻转异构物、构象异构物及该等化合物的互变异构物，包括展现超过一种异构性类型的化合物；以及上述异构物的混合物(例如外消旋物和非镜像异构物的混合物)。所有此等异构物形式皆被考量了。此外，本发明中的式(i)化合物可表现出互变异构现象。
[0032]
值得注意的是，式(i)化合物可具有90％或更多的(例如≥95％和≥99％)镜像异构物过量(enantiomeric excess)。
[0033]
下表1示出117种例示性的式(i)化合物：
[0034]
[0035]
[0036]
[0037]
[0038][0039]
表1
[0040]
在上面列出的117种化合物中，化合物9和化合物10是化合物8的两种镜像异构物；化合物33和化合物34是化合物13的两种镜像异构物；化合物35和化合物36是化合物16的两种镜像异构物；化合物53和化合物54是化合物25的两种镜像异构物；而且化合物55和化合物56是化合物28的两种镜像异构物。
[0041]
化合物9、化合物34、化合物36、化合物54及化合物56是较佳的。
[0042]
合成式(i)化合物的方法是本技术领域中众所周知的。需注意的是，下面的实施例1中阐述了多达67种化合物(即化合物1
‑
67)的制备程序。
[0043]
如此制备出的化合物首先可以使用体外试验筛选对于抑制麸酸胺环化酶(qc)活性的效力。在下面的实施例2中阐述了体外试验。此外，随后可以使用体内试验评估所制备的化合物。在下面的实施例3中阐述了体内试验。可以进一步测试选择的化合物来验证该等化合物在治疗ad或hd的功效。基于所得的结果可以研究和决定适当的剂量范围和给药途径。
[0044]
除非另有说明，否则所有试剂和溶剂均购自商业供应商并且无需进一步纯化。所有无水反应均在氮气氛围下使用干燥溶剂进行。使用merck silica gel 60f254玻璃背板以薄层层析监测所有反应。以merck硅胶60(0.040
‑
0.063mm，230
‑
400目)进行管柱层析。最终化合物的纯度在具有反相c18管柱(agilent zorbaxeclipsexdb
‑
c185μm，4.6mm
×
150mm)、操作于25℃的hitachi 2000系列hplc系统上测定。流动相a是乙腈。流动相b是含有0.1％甲酸的10mm nh4oac水溶液。梯度系统在0分钟时从a/b(10％/90％)开始，在45分钟时达到a/b(90％/10％)。流动相的流速为0.5ml/min，样品的注射体积为5μl。在254nm处检测到峰值。所有测试化合物的纯度>95％。在agilent msd
‑
1100esi
‑
ms/ms系统上量测lc/ms数据。除非另有说明，否则在uv254nm处检测所有测试的化合物。以varianmercury
‑
300和varianmercury
‑
400光谱仪量测1h nmr光谱，并且相对于溶剂峰的共振以百万分率(ppm)记述化学位移(δ)。使用以下缩写记述多重性：s(单重态)、d(双重态)、t(三重态)、q(四重态)、quin(五重态)、m(多重态)或br(宽峰)。
[0045]
无需进一步详细说明，相信所属技术领域中具有通常知识者基于以上描述可以最大程度地利用本发明。因此，仅将以下实施例1
‑
3中描述的具体实施例解读为说明性的，并且不以任何方式限制本揭露的其余部分。本文中引用的所有出版物均以引用方式并入。
[0046]
实施例1：化合物的制备和特征分析
[0047]
藉由以下方案1
‑
18分别示出的合成方法1
‑
18制备化合物1
‑
67。
[0048]
合成方法1
[0049]
根据以下方案1所示的合成程序制备各自具有1,3
‑
噻唑
‑2‑
基环的化合物1
‑
4。在铃木偶合(suzuki
‑
coupling)条件下将(4
‑
甲酰基苯基)硼酸118与2
‑
溴噻唑衍生物119a
‑
d偶合，得到4
‑
(1,3
‑
噻唑
‑2‑
基)苯甲醛衍生物120a
‑
d。以下面三个步骤建构咪唑啶酮环的核心结构。将tmscn加到苯甲醛120a
‑
d和1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
胺121在乙酸中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后进行处理得到胺基乙腈122a
‑
d，在5
‑
10℃下在乙酸中使用雷氏镍(raneynickel)催化剂将胺基乙腈122a
‑
d氢化，得到二胺123a
‑
d。在最后的步骤中，将1,1'
‑
羰基二咪唑(cdi)加到二胺123a
‑
d在thf中的溶液中，然后在75℃下搅拌18小时。藉由管柱层析纯化后得到化合物1
‑
4。
[0050]
方案1
[0051][0052]
合成方法2
[0053]
在下面的方案2所示的两种不同的铃木偶合条件下合成一种前驱物4
‑
(2
‑
环丙基
‑
1,3
‑
噻唑
‑4‑
基)苯甲醛127。使用pd(oac)2作为催化剂，将起始材料2,4
‑
二溴
‑
1,3
‑
噻唑124在2
‑
位与环丙基硼酸125选择性偶合。使用pd(dppf)cl2作为催化剂将所得产物126在4
‑
位与(4
‑
甲酰基苯基)硼酸118偶合，得到具有1,3
‑
噻唑
‑4‑
基环的前驱物127。然后将该前驱物应用于合成方法1所示的程序，以形成咪唑啶酮，得到最终化合物(化合物5)。
[0054]
方案2
[0055][0056]
合成方法3
[0057]
如下面的方案3所示，以八步骤制备各自具有3
‑
噻唑
‑5‑
基环的化合物6
‑
8。在使用hmta进行取代反应、然后在盐酸的乙醇溶液中回流之后，将市售的起始材料4
‑
(溴乙酰基)
‑
苄腈130转化为4
‑
(胺基乙酰基)苄腈盐酸盐131。然后用可变酸酐132a
‑
c将化合物131乙酰化，得到酰胺133a
‑
c，随后用劳森试剂(lawesson’s reagent)在thf或甲苯中回流处理，得到(1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)苄腈类似物134a
‑
c。藉由dibal
‑
h还原苄腈类似物134a
‑
c以形成苯甲醛前驱物135a
‑
c。然后将这些前驱物应用于合成方法1所示的程序，以形成咪唑啶酮，得到化
合物6
‑
8。
[0058]
方案3
[0059][0060]
合成方法4
[0061]
藉由下面方案4所示的合成程序制备各自具有噻吩
‑2‑
基环的化合物11和29
‑
32。在铃木偶合条件下，4
‑
溴苯甲醛138a
‑
d各自与2
‑
取代的噻吩139a或139b偶合，得到苯甲醛前驱物140a
‑
e。然后将这些前驱物应用于合成方法1所示的程序，以形成咪唑啶酮，得到化合物11和29
‑
32。
[0062]
方案4
[0063][0064]
合成方法5
[0065]
藉由方案5所示的合成程序制备具有噻吩
‑2‑
基环的化合物12。使用fecl3.6h2o和k2s2o8在二甲基乙酰胺(dma)中对4
‑
乙酰基苄腈143进行α
‑
亚甲基化。得到的α
‑
亚甲基产物144在stetter条件下与环丙烷甲醛反应形成1,4
‑
二羰基化合物146。然后用劳森试剂在甲苯中回流处理该二羰基化合物，得到4
‑
(5
‑
环丙基噻吩
‑2‑
基)苄腈147，以dabal
‑
h还原4
‑
(5
‑
环丙基噻吩
‑2‑
基)苄腈147形成苯甲醛前驱物148。然后将该前驱物应用于合成方法1所示的程序，以形成咪唑啶酮，得到化合物12。
[0066]
方案5
[0067][0068]
合成方法6
[0069]
藉由方案6所示的合成程序制备各自具有噻吩
‑2‑
基环的化合物13和22
‑
24。在两种不同的铃木偶合条件下将4
‑
溴苯甲醛138a
‑
d各自与噻吩偶合以形成4
‑
(噻吩
‑2‑
基)
‑
苯甲醛152a
‑
d。藉由n
‑
碘代琥珀酰亚胺(nis)碘化苯甲醛以产生碘化产物153a
‑
d，将碘化产物153a
‑
d使用二氟
‑
(氟
‑
磺酰基)乙酸甲酯154和碘化铜进行三氟甲基化，得到前驱物155a
‑
d。然后将这些前驱物应用于合成方法1所示的程序，以形成咪唑啶酮，得到化合物13和22
‑
24。
[0070]
方案6
[0071][0072]
合成方法7
[0073]
藉由方案7所示的合成程序制备各自具有噻吩
‑3‑
基环的化合物14
‑
16和25
‑
28。在铃木
‑
宫浦(suzuki
‑
miyaura)耦合条件下将各种(4
‑
甲酰基苯基)硼酸与3
‑
溴噻吩衍生物158a
‑
c耦合。然后将所得产物159a
‑
g应用于合成方法1所示的程序，以形成咪唑啶酮，得到化合物14
‑
16和25
‑
28。
[0074]
方案7
[0075][0076]
合成方法8
[0077]
藉由以下方案8所示的合成程序制备具有噻吩
‑3‑
基环的化合物17。将起始材料159a在乙酸中以溴或nbs选择性溴化，得到2
‑
溴化噻吩产物162，将2
‑
溴化噻吩产物162在铃木偶合条件下与环丙基
‑
硼酸偶合形成4
‑
(2
‑
环丙基
‑
噻吩
‑3‑
基)苯甲醛163。然后将该苯甲醛应用于合成方法1所示的程序，形成咪唑啶酮，得到化合物17。
[0078]
方案8
[0079][0080]
合成方法9
[0081]
藉由方案9所示的合成程序制备具有1,2,4
‑
恶二唑
‑3‑
基环的化合物18。藉由单乙二醇(meg)保护起始材料4
‑
甲酰基苄腈166以形成缩醛167，使缩醛167与盐酸羟胺反应得到酰胺肟168。用环丙烷羰基氯化物将该酰胺肟乙酰化，然后在甲苯中回流形成1,2,4
‑
恶二唑170，将1,2,4
‑
恶二唑170在酸性条件下去保护。所得产物171在室温下与tmscn和1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
胺121在乙酸中反应2小时，然后后处理得到胺基乙腈172。将该胺基乙腈在室温下在乙酸中用pd/c催化剂氢化过夜，得到二胺173。在最后的步骤中，将1,1'
‑
羰基二咪唑加到二胺173的thf溶液中，然后在75℃下搅拌18小时。藉由管柱层析纯化后，最终得到化合物18。
[0082]
方案9
[0083][0084]
合成方法10
[0085]
藉由方案10所示的合成程序制备具有1,2
‑
恶唑
‑3‑
基环的化合物19。使起始材料环丙烷甲醛174与羟胺盐酸盐反应得到肟175，将肟175先用n
‑
氯琥珀酰亚胺(ncs)处理，然后在室温下用dmf中的4
‑
乙炔基苯甲醛176处理形成1,2
‑
恶唑前驱物177。然后将该前驱物应用于合成方法9所示的程序，以形成咪唑啶酮，得到化合物19。
[0086]
方案10
[0087][0088]
合成方法11
[0089]
藉由方案11所示的合成程序制备各自具有2h
‑
四唑
‑5‑
基环的化合物20和21。使起始材料4
‑
甲酰基苄腈166在回流下与dmf中的叠氮化钠和氯化铵反应形成四唑化合物180，
四唑化合物180被可变烷基卤化物取代得到前驱物181a
‑
b。然后将该等前驱物应用于合成方法9所示的程序，以形成咪唑啶酮，得到化合物20和21。
[0090]
方案11
[0091][0092]
合成方法12
[0093]
藉由方案12所示的合成程序制备具有1,3
‑
噻唑
‑2‑
基环的化合物37。使(4
‑
乙酰基苯基)硼酸184在铃木偶合条件下与2
‑
溴
‑4‑
(三氟甲基)
‑
1,3
‑
噻唑119d偶合。将得到的产物185用二氧化硒氧化，得到乙二醛186。将乙二醛与苯并咪唑基脲187在hcl/acoh(1/40v/v)中混合，然后回流过夜。在减压下除去溶剂后，将残余物用过量的氨水溶液在甲醇中处理数小时。藉由管柱层析纯化粗产物，得到化合物37。
[0094]
方案12
[0095][0096]
合成方法13
[0097]
藉由方案13所示的合成程序制备具有1,3
‑
噻唑
‑4‑
基环的化合物38。在铃木偶合条件下使按照合成方法2制备的中间物4
‑
溴
‑2‑
环丙基
‑
1,3
‑
噻唑126与(4
‑
乙酰基苯基)硼酸184偶合。将所得偶合产物188用二氧化硒氧化成乙二醛189。化合物38由乙二醛189和苯并咪唑基脲187经由环加成反应形成。程序与合成方法12所示的程序相同。
[0098]
方案13
[0099][0100]
合成方法14
[0101]
藉由方案14所示的合成程序制备各自具有1,3
‑
噻唑
‑5‑
基环的化合物39和40。将按照合成方法3制备的中间物1,3
‑
噻唑
‑5‑
基苄腈134b
‑
c用甲基镁溴化物乙酰化。将所得乙酰基产物190b
‑
c用二氧化硒氧化成乙二醛191b
‑
c。化合物39和40由乙二醛191b
‑
c和苯并咪唑基脲187经由环加成反应形成。程序与合成方法12所示的程序相同。
[0102]
方案14
[0103][0104]
合成方法15
[0105]
藉由方案15所示的合成程序制备各自具有2h
‑
四唑
‑5‑
基环的化合物41
‑
52。使起始材料143在回流下在dmf中与叠氮化钠和氯化铵反应形成四唑192，四唑192被可变烷基卤化物取代得到前驱物193a
‑
1。然后将该等前驱物应用于合成方法12所示的程序，以形成乙内酰脲，得到化合物41
‑
52。
[0106]
方案15
[0107][0108]
合成方法16
[0109]
藉由方案16所示的合成程序制备具有1,3
‑
噻唑
‑5‑
基环的化合物57。将起始材料131用金刚烷
‑1‑
碳酰氯195乙酰化，得到酰胺196。随后，将酰胺196在回流下在thf中与劳森试剂混合，得到(1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)
‑
苄腈197，将(1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)
‑
苄腈197用dibal
‑
h还原形成苯甲醛198。然后将苯甲醛198应用于合成方法1所示的程序以形成咪唑啶酮，得到化合物57。
[0110]
方案16
[0111][0112]
合成方法17
[0113]
藉由方案17所示的合成程序制备各自具有噻吩
‑3‑
基环的化合物58
‑
65。使2,3
‑
二氟
‑4‑
甲酰基苯基硼酸118g与3
‑
溴噻吩衍生物158a
‑
b和158d
‑
i在铃木
‑
宫浦耦合条件下偶合。然后将所得产物201a
‑
h应用于合成方法1所示的程序以形成咪唑啶酮，得到化合物58
‑
65。
[0114]
方案17
[0115][0116]
合成方法18
[0117]
通过化合物64在氢氧化钾的甲醇溶液中的水解反应来制备化合物66，示于方案18。以干燥thf中的lah还原化合物64来制备化合物67，亦示于该方案中。
[0118]
方案18
[0119][0120]
以下是根据上述合成方法1
‑
18制备化合物1
‑
67的详细程序以及在该些程序中产生的中间物和最终产物的分析数据。
[0121]
1、4
‑
(1,3
‑
噻唑
‑2‑
基)苯甲醛(化合物120a)
[0122][0123]
在氮气下将(4
‑
甲酰基苯基)硼酸118(0.30g，2.0mmol)、2
‑
溴
‑
1,3
‑
噻唑119a(0.33g，2.0mmol)、pd(pph3)4(0.12g，0.1mmol)、碳酸钾水溶液(0.4m，5ml)、乙醇(5ml)及甲苯(2ml)加到50ml的烧瓶中。将反应混合物在115℃下搅拌24小时，然后冷却至室温。除去溶剂后，藉由硅胶管柱层析纯化粗残余物，使用ea/己烷(1/5)作为冲提液。得到产物120a为白色固体，产率95％。
[0124]
2、4
‑
(4
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基)苯甲醛(化合物120b)
[0125]
[0126]
由(4
‑
甲酰基苯基)硼酸118和2
‑
溴
‑4‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑119b的铃木偶合制备4
‑
(4
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基)苯甲醛120b。程序与化合物120a的合成相同。得到产物120b为白色固体，产率90％。
[0127]
3、4
‑
(4
‑
环丙基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基)苯甲醛(化合物120c)
[0128][0129]
由(4
‑
甲酰基苯基)硼酸118和2
‑
溴
‑4‑
环丙基
‑
1,3
‑
噻唑119c的铃木偶合制备4
‑
(4
‑
环丙基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基)苯甲醛120c。程序与化合物120a的合成相同。得到产物120c为白色固体，产率92％。
[0130]
4、4
‑
[4
‑
(三氟甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]苯甲醛(化合物120d)
[0131][0132]
由(4
‑
甲酰基苯基)硼酸118和2
‑
溴
‑4‑
(三氟甲基)
‑
1,3
‑
噻唑119d的铃木偶合制备4
‑
(4
‑
(三氟甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]苯甲醛120d。程序与化合物120a的合成相同。得到产物120d为白色固体，产率90％。
[0133]
5、(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基)[4
‑
(1,3
‑
噻唑
‑2‑
基)苯基]乙腈(化合物122a)
[0134][0135]
将化合物120a(1.06g，5.62mmol)加到1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
胺121(0.68g，5.11mmol)的乙酸溶液(20ml)中，并在室温下搅拌20分钟。将tmscn(1ml)滴加到反应混合物中并连续搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，得到黏性液体。将该黏性液体用乙酸乙酯(10ml)和水稀释。在冰浴下用氨将稀释溶液调整到ph 6
‑
7。将中和的溶液用乙酸乙酯(20ml
×
4)萃取、经硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩，得到黏稠的深黄色固体。将该固体溶于乙酸乙酯(15ml)和盐水(15ml)中。将混合物在室温下搅拌2分钟，形成淡黄色沉淀物。将淡黄色沉淀物过滤并用水洗涤。使滤液经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到淡黄色固体。将该些淡黄色固体合并成为所需产物122a，产率96％。
[0136]
6、(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基)[4
‑
(4
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基)苯基]乙腈(化合物122b)
[0137][0138]
通过加入1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基121、tmscn及化合物120b来制备(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基)[4
‑
(4
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基)苯基]乙腈122b。程序与化合物122a的合成相同。得
到产物122b，为淡黄色固体，产率97％。
[0139]
7、(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基)[4
‑
(4
‑
环丙基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基)苯基]乙腈(化合物122c)
[0140][0141]
通过加入1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
胺121、tmscn及化合物120c来制备(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基)[4
‑
(4
‑
环丙基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基)苯基]乙腈122c。程序与化合物122a的合成相同。得到产物122c，为淡黄色固体，产率95％。
[0142]
8、(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基){4
‑
[4
‑
(三氟甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]苯基}乙腈(化合物122d)
[0143][0144]
通过加入1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
胺121、tmscn及化合物120d来制备(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基){4
‑
[4
‑
(三氟甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]苯基}
‑
乙腈122d。程序与化合物122a的合成相同。得到产物122d，为淡黄色固体，产率96％。
[0145]
9、n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
[4
‑
(1,3
‑
噻唑
‑2‑
基)苯基]乙烷
‑
1,2
‑
二胺(化合物123a)
[0146][0147]
将化合物122a(5.0g，15.08mmol)溶于乙酸(200ml)中，然后在10℃下搅拌5分钟。将雷氏镍试剂加入搅拌的溶液中并再填充氢气三次。将反应混合物在10℃氢气下搅拌8小时。藉由硅藻土过滤移除催化剂。将滤液减压浓缩，得到粗产物。藉由硅胶管柱层析纯化粗产物，使用甲醇/二氯甲烷(1/19)作为冲提液。得到产物123a为黄色黏稠液体，产率60％。
[0148]
10、n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
[4
‑
(4
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基)苯基]乙烷
‑
1,2
‑
二胺(化合物123b)
[0149][0150]
使用雷氏镍试剂作为催化剂氢化化合物122b来制备n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
[4
‑
(4
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基)苯基]乙烷
‑
1,2
‑
二胺123b。程序与化合物123a的合成相同。得到产物123b为黄色黏稠液体，产率50％。
[0151]
11、n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
[4
‑
(4
‑
环丙基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基)苯基]乙烷
‑
1,2
‑
二胺(化合物123c)
[0152][0153]
使用雷氏镍试剂作为催化剂氢化化合物122c来制备n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
[4
‑
(4
‑
环丙基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基)苯基]乙烷
‑
1,2
‑
二胺123c。程序与化合物123a的合成相同。得到产物123c为黄色黏稠液体，产率54％。
[0154]
12、n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
{4
‑
[4
‑
(三氟甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]苯基}乙烷
‑
1,2
‑
二胺(化合物123d)
[0155][0156]
使用雷氏镍试剂作为催化剂氢化化合物122d来制备n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
{4
‑
[4
‑
(三氟甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]苯基}乙烷
‑
1,2
‑
二胺123d。程序与化合物123a的合成相同。得到产物123d为黄色黏稠液体，产率40％。
[0157]
13、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(1,3
‑
噻唑
‑2‑
基)苯基]咪唑啶
‑2‑
酮(化合物1)
[0158][0159]
在室温下藉由另外的漏斗将化合物123a(4.56g，13.6mmol)的无水thf(100ml)溶液逐滴加入1,1'
‑
羰基二咪唑(2.21g，20.5mmol)和三甲胺(7.5ml)的无水thf(100ml)溶液
中。将所得混合物加热至75℃并搅拌18小时。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩。藉由硅胶管柱层析纯化粗残余物，使用甲醇/二氯甲烷(1/19)作为冲提液。得到产物(化合物1)为白色固体，产率70％。1hnmr(400mhz,cd3od)δ3.39(dd,1h,j＝7.0,9.2hz),4.02(dd,1h,j＝9.2,9.2hz),5.55(dd,1h,j＝7.0,9.2hz),7.31(d,1h,j＝8.8hz),7.48(d,1h,j＝8.8hz),7.52(d,2h,j＝8.2hz),7.56(s,1h),7.57(s,1h),7.82(d,1h,j＝3.6hz),7.88(d,2h,j＝8.2hz),8.06(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:362.1[m h]

。
[0160]
14、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(4
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基)苯基]咪唑啶
‑2‑
酮(化合物2)
[0161][0162]
由1,1'
‑
羰基二咪唑和化合物123b的环加成反应制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(4
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基)苯基]咪唑啶
‑2‑
酮(化合物2)。程序与化合物1的合成相同。得到产物(化合物2)为白色固体，产率66％。1hnmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ2.37(s,3h),3.13(dd,1h,j＝6.6,8.8hz),3.87(dd,1h,j＝8.8,9.2hz),5.58(dd,1h,j＝6.6,9.2hz),7.01(s,1h),,7.27(s,2h),7.40(s,1h),7.46(d,2h,j＝8.2hz),7.57(s,1h),7.83(d,2h,j＝8.2hz),8.07(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:376.2[m h]

。
[0163]
15、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(4
‑
环丙基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基)苯基]咪唑啶
‑2‑
酮(化合物3)
[0164][0165]
由1,1'
‑
羰基二咪唑和化合物123c的环加成反应制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(4
‑
环丙基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基)苯基]咪唑啶
‑2‑
酮(化合物3)。程序与化合物1的合成相同。得到产物(化合物3)为白色固体，产率71％。1hnmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ0.80
‑
0.84(m,2h),0.85
‑
0.90(m,2h),2.05
‑
2.09(m,1h),3.12(dd,1h,j＝6.4,8.8hz),3.87(dd,1h,j＝8.8,9.2hz),5.57(dd,1h,j＝6.4,9.2hz),7.02(s,1h),7.26(s,2h),7.39(d,1h,j＝8.4hz),7.45(d,2h,j＝7.8hz),7.55(s,1h),7.79(d,2h,j＝7.8hz),8.07(s,1h),12.27(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:402.2[m h]

。
[0166]
16、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{4
‑
[4
‑
(三氟甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]苯基}咪唑啶
‑
2
‑
酮(化合物4)
[0167][0168]
由羰基二咪唑和化合物123d的环加成反应制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{4
‑
[4
‑
(三氟甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]苯基}咪唑啶
‑2‑
酮(化合物4)。程序与化合物1的合成相同。得到产物(化合物4)为白色固体，产率67％。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ3.14(dd,1h,j＝6.3,8.7hz),3.89(dd,1h,j＝8.7,9.0hz),5.62(dd,1h,j＝6.3,9.0hz),7.02(d,1h,j＝8.7hz),7.28(s,1h),7.40(d,1h,j＝8.7hz),7.52(d,2h,j＝8.1hz),7.57(s,1h),7.92(d,2h,j＝8.1hz),8.08(s,1h),8.50(s,1h),12.21(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:430.2[m h]

。
[0169]
17、4
‑
溴
‑2‑
环丙基
‑
1,3
‑
噻唑(化合物126)
[0170][0171]
将乙酸钯(0.025g，0.11mmol)和4,5
‑
双二苯基膦
‑
9,9
‑
二甲基氧杂蒽(xantphos，0.066g，0.11mmol)加入thf(22ml)中，在氩气下脱气。然后，将反应混合物在室温下搅拌5分钟。将2,4
‑
二溴
‑
1,3
‑
噻唑124(1.09g，4.50mmol)、环丙基硼酸125(0.58g，6.70mmol)和磷酸钾(2.86g)加到反应混合物中并用氩气冲洗。将反应混合物在70℃下搅拌15小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤并用二氯甲烷洗涤。将滤液减压浓缩，并藉由硅胶管柱层析纯化，使用己烷作为冲提液。得到产物126为无色油状物，产率81％。
[0172]
18、4
‑
(2
‑
环丙基
‑
1,3
‑
噻唑
‑4‑
基)苯甲醛(化合物127)
[0173][0174]
在氮气下将(4
‑
甲酰基苯基)硼酸118(0.33g，2.2mmol)、4
‑
溴
‑2‑
环丙基
‑
1,3
‑
噻唑126(0.41g，2.0mmol)、pd(dppf)cl2(0.08g，0.1mmol)、碳酸钾(0.41g)及1,2
‑
二甲氧基乙烷(20ml)加到50ml圆底烧瓶中。将反应混合物在80℃下搅拌16小时，然后冷却至室温。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。收集有机层、用硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。残余物藉由硅胶管柱层析纯化，使用己烷/乙醚(10/1)作为冲提液。得到产物127为白色固体，产率55％。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.10
‑
1.16(m,4h),2.32
‑
2.39(m,1h),7.40(s,1h),7.89(d,2h,j＝8.4hz),8.03(d,2h,j＝8.4hz),10.01(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:230.1[m h]

。
[0175]
19、(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基)[4
‑
(2
‑
环丙基
‑
1,3
‑
噻唑
‑4‑
基)苯基]乙腈(化合物128)
[0176][0177]
通过加入1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
胺121、tmscn及化合物127来制备(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基)[4
‑
(2
‑
环丙基
‑
1,3
‑
噻唑
‑4‑
基)苯基]乙腈128。程序与化合物122a的合成相同。得到产物128，为淡黄色固体，产率93％。
[0178]
20、n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
[4
‑
(2
‑
环丙基
‑
1,3
‑
噻唑
‑4‑
基)苯基]乙烷
‑
1,2
‑
二胺(化合物129)
[0179][0180]
使用雷氏镍试剂作催化剂氢化化合物128来制备n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
[4
‑
(2
‑
环丙基
‑
1,3
‑
噻唑
‑4‑
基)苯基]乙烷
‑
1,2
‑
二胺129。程序与化合物123a的合成相同。得到产物129为黄色黏稠液体，产率52％。
[0181]
21、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(2
‑
环丙基
‑
1,3
‑
噻唑
‑4‑
基)苯基]咪唑啶
‑2‑
酮(化合物5)
[0182][0183]
由1,1'
‑
羰基二咪唑和产物(129)的环加成反应制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(2
‑
环丙基
‑
1,3
‑
噻唑
‑4‑
基)苯基]咪唑啶
‑2‑
酮(化合物5)。程序与化合物1的合成相同。得到产物(化合物5)为白色固体，产率73％。1hnmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ0.93
‑
0.98(m,2h),1.08
‑
1.16(m,2h),2.34
‑
2.42(m,1h),3.13(dd,1h,j＝6.6,9.0hz),3.85(dd,1h,j＝8.7,9.0hz),5.52(dd,1h,j＝6.6,8.7hz),6.98(s,1h),7.25(d,1h,j＝8.1hz),7.37
‑
7.40(m,3h),7.54(s,1h),7.72(s,1h),7.80(d,2h,j＝8.1hz),8.07(s,1h),12.24(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:402.2[m h]

。
[0184]
22、4
‑
甘胺酰苄腈盐酸盐(化合物131)
[0185][0186]
将4
‑
(溴乙酰基)苄腈130(22.4g，100mmol)和六亚甲基四胺(hmta，15.4g，110mmol)溶于氯仿(900ml)中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将沉淀物过滤并用乙醇和乙醚洗涤。将得到的固体悬浮于hcl/乙醇(48ml/240ml)的混合物中，然后在75℃下搅拌过夜。在溶液仍温热时过滤沉淀物。将滤液浓缩以除去溶剂。加入一些丙酮(100ml)并搅拌1小时。将沉淀物过滤并用丙酮和乙醚洗涤。得到产物131为灰白色固体，以量子产率计，无需进一步纯化。1hnmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ4.62(s,2h),8.06(d,2h,j＝8.4hz),8.16(d,2h,j＝8.4hz),8.59(s,2h)；lc/ms(esi)m/z:161.1[m h]

。
[0187]
23、n
‑
[2
‑
(4
‑
氰基苯基)
‑2‑
氧代乙基]乙酰胺(化合物133a)
[0188][0189]
将三乙胺(21ml)加到化合物131(10g，50.85mmol)在二氯甲烷(330ml)中的悬浮液中，并在室温下搅拌10分钟。将乙酸酐(7.79g，76.28mmol)稀释在二氯甲烷(20ml)中，然后在冰浴下通过另外的漏斗在30分钟内加到反应溶液中。将所得混合物在室温下连续搅拌1小时。将反应用水淬灭并用二氯甲烷萃取。收集有机层、用硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。粗残余物藉由硅胶管柱层析纯化，使用乙酸乙酯/己烷(1/2)作为冲提液。得到产物133a为黄色固体，产率70％。
[0190]
24、n
‑
[2
‑
(4
‑
氰基苯基)
‑2‑
氧代乙基]环丙烷甲酰胺(化合物133b)
[0191][0192]
由化合物131与环丙烷羧酸酐132b的乙酰化制备n
‑
[2
‑
(4
‑
氰基苯基)
‑2‑
氧代乙基]环丙烷甲酰胺133b。程序与化合物133a的合成相同。得到产物133b为黄色固体，产率73％。1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ0.65
‑
0.68(m,4h),1.70(m,1h),4.64(d,2h,j＝5.4hz),8.01(d,2h,j＝8.4hz),8.10(d,2h,j＝8.4hz),8.51(t,1h,d,j＝5.4hz)；lc/ms(esi)m/z:229.1[m h]

。
[0193]
25、n
‑
[2
‑
(4
‑
氰基苯基)
‑2‑
氧代乙基]
‑
2,2,2
‑
三氟乙酰胺(化合物133c)
[0194][0195]
由化合物131与三氟乙酸酐132c的乙酰化制备n
‑
[2
‑
(4
‑
氰基苯基)
‑2‑
氧代乙基]
‑
2,2,2
‑
三氟乙酰胺133c。程序与化合物133a的合成相同。得到产物133c为黄色固体，产率
73％。
[0196]
26、4
‑
(2
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)苄腈(化合物134a)
[0197][0198]
将化合物133a(0.3g，1.48mmol)和劳森试剂(0.9g，2.22mmol)溶于thf(20ml)中。将反应混合物回流并搅拌17小时。除去溶剂后，藉由硅胶管柱层析纯化粗残余物，使用乙酸乙酯/己烷(1/10)作为冲提液。得到产物134a为黄色固体，产率70％。
[0199]
27、4
‑
(2
‑
环丙基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)苄腈(化合物134b)
[0200][0201]
由化合物133b与劳森试剂在thf的环化反应制备4
‑
(2
‑
环丙基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)苄腈134b。程序与化合物134a的合成相同。得到产物134b为黄色固体，产率67％。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.10
‑
1.21(m,4h),2.31
‑
2.35(m,1h),7.59(d,2h,j＝8.4hz),7.66(d,2h,j＝8.4hz),7.84(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:227.1[m h]

。
[0202]
28、4
‑
[2
‑
(三氟甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基]苄腈(化合物134c)
[0203][0204]
由化合物133c与劳森试剂在甲苯中的环化反应制备4
‑
[2
‑
(三氟甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基]苄腈134c。程序与化合物134a的合成相同。得到产物134c为黄色固体，产率65％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.68(d,2h,j＝8.8hz),7.74(d,2h,j＝8.8hz),8.15(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:255.1[m h]

。
[0205]
29、4
‑
(2
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)苯甲醛(化合物135a)
[0206][0207]
使用另外的漏斗将dibal
‑
h在甲苯(1.2m，13.1ml)中的溶液滴加到化合物134a(1.57g，7.86mmol)在
‑
70℃冷却的无水甲苯(100ml)溶液中。将反应混合物在
‑
70℃和氩气下搅拌1小时，然后用1nhcl(aq)(20ml)淬灭。将反应混合物在室温下连续搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。收集有机层、用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。藉由硅胶管柱层析纯化粗残余物，使用乙酸乙酯/己烷(1/5)作为冲提液。得到产物135a为黄色固体，产率63％。
[0208]
30、4
‑
(2
‑
环丙基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)苯甲醛(化合物135b)
[0209][0210]
用dibal
‑
h试剂还原化合物134b来制备4
‑
(2
‑
环丙基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)苯甲醛135b。程序与化合物135a的合成相同。得到产物135b为黄色固体，产率66％。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.13
‑
1.20(m,4h),2.31
‑
2.35(m,1h),7.65(d,2h,j＝6.9hz),7.87
‑
7.89(m,3h),9.99(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:230.1[m h]

。
[0211]
31、4
‑
[2
‑
(三氟甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基]苯甲醛(化合物135c)
[0212][0213]
用dibal
‑
h试剂还原化合物134c来制备4
‑
[2
‑
(三氟甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基]苯甲醛135c。程序与化合物135a的合成相同。得到产物135c为黄色固体，产率65％。
[0214]
32、(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基)[4
‑
(2
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)苯基]乙腈(化合物136a)
[0215][0216]
通过加入1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
胺121、tmscn及化合物135a来制备(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基)[4
‑
(2
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)苯基]乙腈136a。程序与化合物122a的合成相同。得到产物136a，为淡黄色固体，产率90％。
[0217]
33、(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基)[4
‑
(2
‑
环丙基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)苯基]乙腈(化合物136b)
[0218][0219]
通过加入1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
胺121、tmscn及化合物135b来制备(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基)[4
‑
(2
‑
环丙基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)苯基]乙腈136b。程序与化合物122a的合成相同。得到产物136b，为淡黄色固体，产率92％。
[0220]
34、(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基){4
‑
[2
‑
(三氟甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基]苯基}乙腈(化
合物136c)
[0221][0222]
通过加入1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
胺121、tmscn及化合物135c来制备(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基){4
‑
[2
‑
(三氟甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基]苯基}
‑
乙腈136c。程序与化合物122a的合成相同。得到产物136c，为淡黄色固体，产率90％。
[0223]
35、n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
[4
‑
(2
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)苯基]乙烷
‑
1,2
‑
二胺(化合物137a)
[0224][0225]
使用雷氏镍试剂作为催化剂氢化化合物136a来制备n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
[4
‑
(2
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)苯基]乙烷
‑
1,2
‑
二胺137a。程序与化合物123a的合成相同。得到产物137a，为黄色黏稠液体，产率50％。
[0226]
36、n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
[4
‑
(2
‑
环丙基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)苯基]乙烷
‑
1,2
‑
二胺(化合物137b)
[0227][0228]
使用雷氏镍试剂作为催化剂氢化化合物136a来制备n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
[4
‑
(2
‑
环丙基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)苯基]乙烷
‑
1,2
‑
二胺137b。程序与化合物123a的合成相同。得到产物137b，为黄色黏稠液体，产率54％。
[0229]
37、n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
{4
‑
[2
‑
(三氟甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基]苯基}乙烷
‑
1,2
‑
二胺(化合物137c)
[0230][0231]
使用雷氏镍试剂作为催化剂氢化化合物136a来制备n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
{4
‑
[2
‑
(三氟甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基]苯基}乙烷
‑
1,2
‑
二胺137c。程序与化合物123a的合成相同。得到产物137c，为黄色黏稠液体，产率50％。
[0232]
38、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(2
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)苯基]咪唑啶
‑2‑
酮(化合物6)
[0233][0234]
由1,1'
‑
羰基二咪唑和化合物137a的环加成反应制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(2
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)苯基]咪唑啶
‑2‑
酮(化合物6)。程序与化合物1的合成相同。得到产物(化合物6)，为白色固体，产率71％。1hnmr(400mhz,cd3od)δ2.64(s,3h),3.30
‑
3.36(m,1h),3.97(dd,1h,j＝8.6,9.2hz),5.48(dd,1h,j＝7.6,8.6hz),7.29(d,1h,j＝8.8hz),7.39(d,2h,j＝8.0hz),7.45
‑
7.46(m,3h),7.55(s,1h),7.76(s,1h),8.06(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:376.3[m h]

。
[0235]
39、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(2
‑
环丙基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)苯基]咪唑啶
‑2‑
酮(化合物7)
[0236][0237]
由1,1'
‑
羰基二咪唑和化合物137b的环加成反应制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(2
‑
环丙基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)苯基]咪唑啶
‑2‑
酮(化合物7)。程序与化合物1的合成相同。得到产物(化合物7)，为白色固体，产率74％。1hnmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ0.92
‑
0.95(m,2h),
1.06
‑
1.11(m,2h),2.32
‑
2.39(m,1h),3.10(dd,1h,j＝6.4,9.2hz),3.84(dd,1h,j＝8.4,9.2hz),5.53(dd,1h,j＝6.4,8.4hz),6.99(s,1h),7.26(s,1h),7.37
‑
7.39(m,3h),7.50(d,2h,j＝8.0hz),7.54(s,1h),7.88(s,1h),8.07(s,1h),12.23(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:402.2[m h] 。
[0238]
40、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{4
‑
[2
‑
(三氟甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基]苯基}咪唑啶
‑2‑
酮(化合物8)
[0239][0240]
由1,1'
‑
羰基二咪唑和化合物137c的环加成反应制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{4
‑
[2
‑
(三氟甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基]苯基}
‑
咪唑啶
‑2‑
酮(化合物8)。程序与化合物1的合成相同。得到产物(化合物8)，为白色固体，产率70％。1hnmr(400mhz,cd3od)δ3.37(dd,1h,j＝7.2,8.8hz),4.01(dd,1h,j＝8.8,9.2hz),5.56(dd,1h,j＝7.2,9.2hz),7.31(d,1h,j＝8.0hz),7.47(d,1h,j＝8.0hz),7.50(d,2h,j＝8.4hz),7.58(s,1h),7.63(d,2h,j＝8.4hz),8.07(s,1h),8.18(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:430.2[m h]

。
[0241]
41、(5s)
‑1‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{4
‑
[2
‑
(三氟甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基]苯基}
‑
咪唑啶
‑2‑
酮(化合物9)
[0242][0243]
42、(5r)
‑1‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{4
‑
[2
‑
(三氟甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基]苯基}
‑
咪唑啶
‑2‑
酮(化合物10)
[0244][0245]
使用chiralpak ic藉由hplc从化合物8中分离镜像异构物(化合物9和10)。分别收集异构物部分，通过减压除去溶剂，得到光学纯异构物(化合物9和10)。1hnmr(400mhz,cd3od)δ3.37(dd,1h,j＝7.2,8.8hz),4.01(dd,1h,j＝8.8,9.2hz),5.56(dd,1h,j＝7.2,9.2hz),7.31(d,1h,j＝8.0hz),7.47(d,1h,j＝8.0hz),7.50(d,2h,j＝8.4hz),7.58(s,1h),7.63(d,2h,j＝8.4hz),8.07(s,1h),8.18(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:430.2[m h]

。
[0246]
43、4
‑
(5
‑
甲基噻吩
‑2‑
基)苯甲醛(化合物140a)
[0247][0248]
将4
‑
溴苯甲醛138a(1.85g，10.0mmol)、2
‑
甲基噻吩139a(1.96g，20.0mmol)、乙酸钾(1.96g，20.0mmol)及乙酸钯(0.002g，0.01mmol)溶于二甲基乙酰胺(dma)。将反应混合物用氩气净化并在150℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温并用二氯甲烷萃取。收集有机层、用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。藉由硅胶管柱层析纯化粗残余物，使用戊烷/乙醚(1/4)作为冲提液。得到产物140a，为白色固体，产率92％。
[0249]
44、(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基)[4
‑
(5
‑
甲基噻吩
‑2‑
基)苯基]乙腈(化合物141a)
[0250][0251]
通过加入1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
胺121、tmscn及化合物140a来制备(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基)[4
‑
(5
‑
甲基噻吩
‑2‑
基)苯基]乙腈141a。程序与化合物122a的合成相同。得到产物141a，为淡黄色固体，产率90％。
[0252]
45、n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
[4
‑
(5
‑
甲基噻吩
‑2‑
基)苯基]乙烷
‑
1,2
‑
二胺(化合物142a)
[0253][0254]
使用雷氏镍试剂作为催化剂氢化化合物141a来制备n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
[4
‑
(5
‑
甲基噻吩
‑2‑
基)苯基]乙烷
‑
1,2
‑
二胺142a。程序与化合物123a的合成相同。得到产物142a，为黄色黏稠液体，产率55％。
[0255]
46、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(5
‑
甲基噻吩
‑2‑
基)苯基]咪唑啶
‑2‑
酮(化合物11)
[0256][0257]
由1,1'
‑
羰基二咪唑和化合物142a的环加成反应制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(5
‑
甲基噻吩
‑2‑
基)苯基]咪唑啶
‑2‑
酮(化合物11)。程序与化合物1的合成相同。得到产物(化合物11)，为白色固体，产率63％。1hnmr(400mhz,cd3od)δ2.44(s,3h),3.39(dd,1h,j＝7.6,8.8hz),3.97(dd,1h,j＝8.8,9.2hz),5.40(dd,1h,j＝7.6,9.2hz),6.67(d,1h,j＝3.0hz),7.05(d,1h,j＝3.0hz),7.26(d,1h,j＝8.8hz),7.33(d,2h,j＝8.0hz),7.45
‑
7.47(m,3h),7.52(s,1h),7.99(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:375.3[m h]

。
[0258]
47、4
‑
丙烯酰基芐腈(化合物144)
[0259][0260]
将4
‑
乙酰基芐腈143(0.73g，5.0mmol)、fecl3.6h2o(0.14g，0.5mmol)、k2s2o8(2.7g，10.0mmol)及dma(20ml)依序加到圆瓶烧瓶中。将反应混合物在110℃下搅拌4小时。在反应完成后(通过tlc监测)，将所得混合物用乙醚稀释并用盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。藉由硅胶管柱层析纯化粗残余物，使用乙酸乙酯/乙醚(1/4)作为冲提液。得到产物144，为灰白色固体，产率40％。
[0261]
48、4
‑
(4
‑
氧代戊酰基)苄腈(化合物146)
[0262][0263]
将产物144(2.0g，12.7mmol)、环丙烷甲醛(1.2ml，15.3mmol)、三乙胺(1.2ml，8.6mmol)及2
‑
(2
‑
羟乙基)
‑3‑
甲基
‑4‑
芐基噻唑氯化物145(0.65g，15.2mmol)依序加到圆瓶烧瓶中。将反应混合物在70℃下搅拌过夜。在反应完成后(通过tlc监测)，将所得混合物在乙醚和水之间分配。用水、2m hcl和盐水洗涤有机层。用硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩后，藉由硅胶管柱层析纯化粗残余物，用乙酸乙酯/己烷(1/3)作为冲提液。得到产物146，为黄色液体，产率50％。
[0264]
49、4
‑
(5
‑
环丙基噻吩
‑2‑
基)苄腈(化合物147)
[0265][0266]
由产物146与劳森试剂在thf的环化反应制备4
‑
(5
‑
环丙基噻吩
‑2‑
基)苄腈147。程序与化合物134a的合成相同。得到产物147，为黄色固体，产率75％。
[0267]
50、4
‑
(5
‑
环丙基噻吩
‑2‑
基)苯甲醛(化合物148)
[0268][0269]
用dibal
‑
h试剂还原化合物147来制备4
‑
(5
‑
环丙基噻吩
‑2‑
基)苯甲醛148。程序与化合物135a的合成相同。得到产物148，为黄色固体，产率64％。
[0270]
51、(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基)[4
‑
(5
‑
环丙基噻吩
‑2‑
基)苯基]乙腈(化合物149)
[0271][0272]
通过加入1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
胺121、tmscn和化合物148来制备(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基)[4
‑
(5
‑
环丙基噻吩
‑2‑
基)苯基]乙腈149。程序与化合物122a的合成相同。得到产物149，为淡黄色固体，产率91％。
[0273]
52、n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
[4
‑
(5
‑
环丙基噻吩
‑2‑
基)苯基]乙烷
‑
1,2
‑
二胺(化合物150)
[0274][0275]
使用雷氏镍试剂作为催化剂氢化化合物149来制备n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
[4
‑
(5
‑
环丙基噻吩
‑2‑
基)苯基]乙烷
‑
1,2
‑
二胺150。程序与化合物123a的合成相同。得到产物150，为黄色黏稠液体，产率53％。
[0276]
53、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(5
‑
环丙基噻吩
‑2‑
基)苯基]咪唑啶
‑2‑
酮(化合物12)
[0277][0278]
由1,1'
‑
羰基二咪唑和化合物150的环加成反应制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(5
‑
环丙基噻吩
‑2‑
基)苯基]咪唑啶
‑2‑
酮(化合物12)。程序与化合物1的合成相同。得到产物(化合物12)，为白色固体，产率69％。1hnmr(400mhz,cd3od)δ0.67
‑
0.71(m,2h),0.96
‑
1.01(m,2h),2.03
‑
2.09(m,1h),3.36(dd,1h,j＝6.8,8.8hz),3.97(dd,1h,j＝8.8,9.2hz),5.45(dd,1h,j＝6.8,9.2hz),6.69(d,1h,j＝3.6hz),7.08(d,1h,j＝3.6hz),7.29(d,1h,j＝8.8hz),7.36(d,2h,j＝8.4hz),7.46
‑
7.49(m,3h),7.54(s,1h),8.06(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:401.3[m h]

。
[0279]
54、4
‑
(噻吩
‑2‑
基)苯甲醛(化合物152a)
[0280][0281]
将4
‑
溴苯甲醛138a(1.85g，10.0mmol)、噻吩(6.72g，80.0mmol)、乙酸钾(1.96g，20.0mmol)及乙酸钯(0.002g，0.01mmol)溶于dma(50ml)中。将反应混合物用氩气净化并在130℃下搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温并真空除去溶剂。藉由硅胶管柱层析纯化粗残余物，使用戊烷/乙醚(1/4)作为冲提液。得到产物152a，为淡黄色固体，产率60％。
[0282]
55、4
‑
(5
‑
碘代噻吩
‑2‑
基)苯甲醛(化合物153a)
[0283][0284]
将化合物152a(0.94g，5.0mmol)和n
‑
碘代琥珀酰亚胺(2.81g，12.5mmol)加到500ml烧瓶中。将烧瓶用氮气冲洗，然后加入氯仿(200ml)和乙酸(16ml)。将反应混合物在室温下搅拌8小时。将反应混合物用饱和硫代硫酸钠溶液(75ml)、饱和碳酸氢钠溶液(75ml)和水(75ml)洗涤。收集有机层、用硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。藉由硅胶管柱层析纯化粗残余物，使用二氯甲烷/己烷(1/1)作为冲提液。得到产物153a，为黄色固体，产率75％。
[0285]
56、4
‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑2‑
基]苯甲醛(化合物155a)
[0286][0287]
将化合物153a(0.31g，1.0mmol)、二氟(氟磺酰基)乙酸甲酯154(0.96g，5.0mmol)、碘化铜(0.23g，1.2mmol)、n
‑
甲基吡咯啶(nmp，1.2ml)和dmf(10ml)的混合物在70℃下搅拌13小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(15ml)淬灭、用水(10ml)稀释、通过硅藻土过滤、并用乙酸乙酯萃取。收集有机层、用硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。藉由硅胶管柱层析纯化粗残余物，使用乙酸乙酯/己烷(1/6)作为冲提液。得到产物155a，为黄色固体，产率70％。
[0288]
57、(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基){4
‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑2‑
基]苯基}乙腈(化合物156a)
[0289][0290]
通过加入1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
胺121、tmscn和化合物155a来制备(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基){4
‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑2‑
基]苯基}
‑
乙腈156a。程序与化合物122a的合成相同。得到产物156a，为淡黄色固体，产率88％。
[0291]
58、n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
{4
‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑2‑
基]苯基}乙烷
‑
1,2
‑
二胺(化合物157a)
[0292]
[0293]
使用雷氏镍试剂作为催化剂氢化化合物156a来制备n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
{4
‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑2‑
基]苯基}乙烷
‑
1,2
‑
二胺157a。程序与化合物123a的合成相同。得到产物157a，为黄色黏稠液体，产率49％。
[0294]
59、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{4
‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑2‑
基]苯基}咪唑啶
‑2‑
酮(化合物13)
[0295][0296]
由1,1'
‑
羰基二咪唑和化合物157a的环加成反应制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{4
‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑2‑
基]苯基}
‑
咪唑啶
‑2‑
酮(化合物13)。程序与化合物1的合成相同。得到产物(化合物13)，为白色固体，产率67％。1h nmr(300mhz,cd3od)δ3.36(dd,1h,j＝6.9,9.3hz),3.99(dd,1h,j＝9.3,9.3hz),5.51(dd,1h,j＝6.9,9.3hz),7.29
‑
7.32(m,2h),7.43
‑
7.48(m,4h),7.55
‑
7.60(m,3h),8.06(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:429.2[m h]

。
[0297]
60、4
‑
(噻吩
‑3‑
基)苯甲醛(化合物159a)
[0298][0299]
将3
‑
溴噻吩158a(1.96g，12.0mmol)、(4
‑
甲酰基苯基)硼酸118(2.70g，18.0mmol)、乙二醇二甲醚(17ml)、水(10ml)和碳酸氢钠(3.02g，36.0mmol)置于50ml圆底烧瓶中。在室温下加入pd(pph3)4(0.69g，0.6mmol)后，将反应混合物回流5小时。用乙酸乙酯和水萃取所得混合物。收集有机层、用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。藉由硅胶管柱层析纯化粗残余物，使用甲苯/己烷(2/1)作为冲提液。得到产物159a，为淡黄色油状物，产率95％。
[0300]
61、4
‑
(5
‑
甲基噻吩
‑3‑
基)苯甲醛(化合物159b)
[0301][0302]
由(4
‑
甲酰基苯基)硼酸118和3
‑
溴
‑5‑
甲基噻吩158b的铃木
‑
宫浦偶合制备4
‑
(5
‑
甲基噻吩
‑3‑
基)苯甲醛159b。程序与化合物159a的合成相同。得到产物159b，为淡黄色油状物，产率92％。
[0303]
62、4
‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑3‑
基]苯甲醛(化合物159c)
[0304][0305]
由(4
‑
甲酰基苯基)硼酸118和3
‑
溴
‑
(5
‑
三氟甲基)
‑
噻吩158c的铃木
‑
宫浦偶合制备4
‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑3‑
基]苯甲醛159c。程序与化合物159a的合成相同。得到产物
159c，为淡黄色油状物，产率85％。
[0306]
63、(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基)[4
‑
(噻吩
‑3‑
基)苯基]乙腈(化合物160a)
[0307][0308]
通过加入1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
胺121、tmscn和化合物159a来制备(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基)[4
‑
(噻吩
‑3‑
基)苯基]乙腈160a。程序与化合物122a的合成相同。得到产物160a，为淡黄色固体，产率92％。
[0309]
64、(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基)[4
‑
(5
‑
甲基噻吩
‑3‑
基)苯基]乙腈(化合物160b)
[0310][0311]
通过加入1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
胺121、tmscn和化合物159b来制备(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基)[4
‑
(5
‑
甲基噻吩
‑3‑
基)苯基]乙腈160b。程序与化合物122a的合成相同。得到产物160b，为淡黄色固体，产率90％。
[0312]
65、(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基){4
‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑3‑
基]苯基}乙腈(化合物160c)
[0313][0314]
通过加入1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
胺121、tmscn和化合物159c来制备(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基){4
‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑3‑
基]苯基}
‑
乙腈160c。程序与化合物122a的合成相同。得到产物160c，为淡黄色固体，产率85％。
[0315]
66、n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
[4
‑
(噻吩
‑3‑
基)苯基]乙烷
‑
1,2
‑
二胺(化合物161a)
[0316][0317]
使用雷氏镍试剂作为催化剂氢化化合物160a来制备n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
[4
‑
(噻吩
‑3‑
基)苯基]乙烷
‑
1,2
‑
二胺161a。程序与化合物123a的合成相同。得到产物，为黄色黏稠液体，产率53％。
[0318]
67、n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
[4
‑
(5
‑
甲基噻吩
‑3‑
基)苯基]乙烷
‑
1,2
‑
二胺(化合物161b)
[0319][0320]
使用雷氏镍试剂作为催化剂氢化化合物160b来制备n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
[4
‑
(5
‑
甲基噻吩
‑3‑
基)苯基]乙烷
‑
1,2
‑
二胺161b。程序与化合物123a的合成相同。得到产物161b，为黄色黏稠液体，产率50％。
[0321]
68、n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
{4
‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑3‑
基]苯基}乙烷
‑
1,2
‑
二胺(化合物161c)
[0322][0323]
使用雷氏镍试剂作为催化剂氢化化合物160c来制备n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
{4
‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑3‑
基]苯基}乙烷
‑
1,2
‑
二胺161c。程序与化合物123a的合成相同。得到产物161c，为黄色黏稠液体，产率51％。
[0324]
69、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(噻吩
‑3‑
基)苯基]咪唑啶
‑2‑
酮(化合物14)
[0325][0326]
由1,1'
‑
羰基二咪唑和化合物161a的环加成反应制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(噻吩
‑3‑
基)苯基]咪唑啶
‑2‑
酮(化合物14)。程序与化合物1的合成相同。得到产物(化合物14)，为白色固体，产率73％。1hnmr(300mhz,cd3od)δ3.38(dd,1h,j＝6.9,9.0hz),3.99(dd,1h,j＝9.0,9.3hz),5.48(dd,1h,j＝6.9,9.3hz),7.05(s,1h),7.30(d,1h,j＝8.4hz),7.37
‑
7.48(m,4h),7.54
‑
7.60(m,3h),7.68(s,1h),8.06(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:361.3[m h]

。
[0327]
70、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(5
‑
甲基噻吩
‑3‑
基)苯基]咪唑啶
‑2‑
酮(化合物15)
[0328][0329]
由1,1'
‑
羰基二咪唑和化合物161b的环加成反应制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(5
‑
甲基噻吩
‑3‑
基)苯基]咪唑啶
‑2‑
酮(化合物15)。程序与化合物1的合成相同。得到产物(化合物15)，为白色固体，产率75％。1hnmr(300mhz,cd3od)δ2.40(s,3h),3.30(dd,1h,j＝7.5,9.0hz),3.90(dd,1h,j＝9.0,9.0hz),5.38(dd,1h,j＝7.5,9.0hz),6.95(s,1h),7.17(s,1h),7.26
‑
7.31(m,3h),7.42
‑
7.45(m,3h),7.55(s,1h),8.03(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:375.1[m h]

。
[0330]
71、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{4
‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑3‑
基]苯基}咪唑啶
‑2‑
酮(化合物16)
[0331][0332]
由1,1'
‑
羰基二咪唑和化合物161c的环加成反应制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{4
‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑3‑
基]苯基}
‑
咪唑啶
‑2‑
酮(化合物16)。程序与化合物1的合成相同。得到产物(化合物16)，为白色固体，产率67％。1h nmr(300mhz,cd3od)δ3.36(dd,1h,j＝6.9,9.0hz),3.99(dd,1h,j＝9.0,9.3hz),5.50(dd,1h,j＝6.9,9.3hz),7.30(d,1h,j＝8.1hz),7.41
‑
7.47(m,3h),7.56
‑
7.58(m,3h),7.81(s,2h),8.05(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:429.1[m h]

。
[0333]
72、4
‑
(5
‑
溴噻吩
‑3‑
基)苯甲醛(化合物162)
[0334][0335]
将溴(5.0g，32.0mmol)的50ml冰醋酸溶液滴加到化合物159a(6.0g，32.0mmol)的65ml冰醋酸溶液中。将得到的黄色溶液在室温下搅拌2天。将反应混合物用300ml水稀释，用乙酸乙酯萃取(100ml
×
2)。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。藉由硅胶管柱层析纯化粗残余物，使用乙酸乙酯/己烷(1/9)作为冲提液。得到产物162，为黄色固体，产率73％。
[0336]
73、4
‑
(5
‑
环丙基噻吩
‑3‑
基)苯甲醛(化合物163)
[0337][0338]
将乙酸钯(0.025g，0.11mmol)和xantphos(0.066g，0.11mmol)加入thf(22ml)中，在氩气下脱气。然后，将反应混合物在室温下搅拌5分钟。将4
‑
(5
‑
溴噻吩
‑3‑
基)苯甲醛162(0.73g，3.0mmol)、环丙基硼酸125(0.58g，6.70mmol)和磷酸钾(2.86g)加到反应混合物中并用氩气冲洗。将反应混合物在70℃下搅拌15小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤并用二氯甲烷洗涤。将滤液减压浓缩，并藉由硅胶管柱层析纯化，使用己烷作为冲提液。得到产物163，为黄色固体，产率84％。
[0339]
74、(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基)[4
‑
(5
‑
环丙基噻吩
‑3‑
基)苯基]乙腈(化合物164)
[0340][0341]
通过加入1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
胺121、tmscn和化合物163来制备(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基)[4
‑
(5
‑
环丙基噻吩
‑3‑
基)苯基]乙腈164。程序与化合物122a的合成相同。得到产物164，为淡黄色固体，产率81％。
[0342]
75、n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
[4
‑
(5
‑
环丙基噻吩
‑3‑
基)苯基]乙烷
‑
1,2
‑
二胺(化合物165)
[0343][0344]
使用雷氏镍试剂作为催化剂氢化化合物164来制备n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
[4
‑
(5
‑
环丙基噻吩
‑3‑
基)苯基]乙烷
‑
1,2
‑
二胺165。程序与化合物123a的合成相同。得到产物165，为黄色黏稠液体，产率49％。
[0345]
76、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(5
‑
环丙基噻吩
‑3‑
基)苯基]咪唑啶
‑2‑
酮(化合物17)
[0346][0347]
由1,1'
‑
羰基二咪唑和化合物165的环加成反应制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(5
‑
环丙基噻吩
‑3‑
基)苯基]咪唑啶
‑2‑
酮(化合物17)。程序与化合物1的合成相同。得到产物(化合物17)，为白色固体，产率65％。1hnmr(300mhz,cd3od)δ0.59
‑
0.63(m,2h),0.91
‑
0.96(m,2h),2.00
‑
2.09(m,1h),3.39(dd,1h,j＝6.9,9.0hz),4.00(dd,1h,j＝9.0,9.3hz),5.50(dd,1h,j＝6.9,9.3hz),6.69(d,1h,j＝5.4hz),7.05(d,1h,j＝5.4hz),7.32(dd,1h,j＝1.8,8.7hz),7.41
‑
7.45(m,3h),7.46(d,2h,j＝8.1hz),7.58(d,1h,j＝1.8hz),8.06(s,
1h)；lc/ms(esi)m/z:401.2[m h]

。
[0348]
77、4
‑
(1,3
‑
二氧戊环
‑2‑
基)苄腈(化合物167)
[0349][0350]
将4
‑
甲酰基苄腈166(7.68g，58.6mmol)、催化量的p
‑
tsoh(ptsa)和甲苯(150ml)依序加入配备有dean
‑
stark分水器的圆底烧瓶中。在室温下搅拌5分钟后，滴加单乙二醇(meg)(13ml，234.3mmol)。将反应混合物回流3小时并冷却至室温。在减压下除去甲苯后，加入饱和na2co3(aq)以淬灭反应并在dcm和水之间分配。收集有机相、用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。在冰浴中用己烷处理黏性残余物，以量子产率形成产物167，为黄色固体。
[0351]
78、4
‑
(1,3
‑
二氧戊环
‑2‑
基)
‑
n'
‑
羟基苯甲酰亚胺酰胺(化合物168)
[0352][0353]
在室温下，将盐酸羟胺(10.6g，151.8mmol)和碳酸钠(9.2g，86.8mmol)加入化合物167(7.6g，43.4mmol)的乙醇/水(2/1，75ml)溶液中。将反应混合物在100℃下搅拌2小时。减压浓缩后，将残余物倒入水(50ml)中并搅拌30分钟。将沉淀物过滤并用冷水洗涤，得到产物168，为白色固体，产率83％。
[0354]
79、n'
‑
[(环丙基羰基)氧基]
‑4‑
(1,3
‑
二氧戊环
‑2‑
基)苯甲酰亚胺酰胺(化合物169)
[0355][0356]
在室温下，在氮气下，将吡啶(1.4ml，17.30mmol)和环丙烷甲酰氯(0.02ml，11.20mmol)滴加到化合物168(1.8g，8.65mmol)的dcm(100ml)悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后在dcm和水之间分配。收集有机相、用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。藉由硅胶管柱层析纯化粗残余物，使用dcm/甲醇(9/1)作为冲提液，得到产物169，为白色固体，产率60％。
[0357]
80、5
‑
环丙基
‑3‑
[4
‑
(1,3
‑
二氧戊环
‑2‑
基)苯基]
‑
1,2,4
‑
恶二唑(化合物170)
[0358][0359]
将原料169(1.1g，3.98mmol)溶于甲苯(40ml)中。将反应混合物回流15小时，然后冷却至室温。在减压下除去溶剂后，藉由硅胶管柱层析纯化粗残余物，使用ea/己烷(1/4)作为冲提液，得到产物170，为白色固体，产率70％。
[0360]
81、4
‑
(5
‑
环丙基
‑
1,2,4
‑
恶二唑
‑3‑
基)苯甲醛(化合物171)
[0361][0362]
将浓hcl滴加到化合物170(1.2g，4.64mmol)的thf/h2o(4/1，30ml)溶液中。将反应混合物在65℃下搅拌6小时，然后冷却至室温。将反应混合物在dcm和水之间分配。收集有机相、用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。通过硅胶管柱层析纯化粗残余物，使用ea/己烷(1/9)作为冲提液，得到产物171，为白色固体，产率97％。
[0363]
82、(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基)[4
‑
(5
‑
环丙基
‑
1,2,4
‑
恶二唑
‑3‑
基)苯基]乙腈(化合物172)
[0364][0365]
通过加入1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
胺121、tmscn和化合物171来制备(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基)[4
‑
(5
‑
环丙基
‑
1,2,4
‑
恶二唑
‑3‑
基)苯基]
‑
乙腈172。程序与化合物122a的合成相同。得到产物172，为淡黄色固体，产率86％。
[0366]
83、n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
[4
‑
(5
‑
环丙基
‑
1,2,4
‑
恶二唑
‑3‑
基)苯基]乙烷
‑
1,2
‑
二胺(化合物173)
[0367][0368]
使用pd/c作为催化剂氢化化合物172来制备n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
[4
‑
(5
‑
环丙基
‑
1,2,4
‑
恶二唑
‑3‑
基)苯基]乙烷
‑
1,2
‑
二胺173。程序与化合物123a的合成相同。得到产物173，为黄色黏稠液体，产率55％。
[0369]
84、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(5
‑
环丙基
‑
1,2,4
‑
恶二唑
‑3‑
基)苯基]咪唑啶
‑2‑
酮(化合物18)
[0370][0371]
由1,1'
‑
羰基二咪唑和化合物173的环加成反应制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(5
‑
环丙基
‑
1,2,4
‑
恶二唑
‑3‑
基)苯基]
‑
咪唑啶
‑2‑
酮(化合物18)。程序与化合物1的合成相同。得到产物(化合物18)，为白色固体，产率68％。1hnmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ1.12
‑
1.19(m,2h),1.21
‑
1.28(m,2h),2.31
‑
2.38(m,1h),3.13(dd,1h,j＝6.3,8.7hz),3.89(dd,1h,j＝8.7,9.0hz),5.60(dd,1h,j＝6.3,9.0hz),6.98
‑
7.03(m,1h),7.19(br.s,1h),7.35
‑
7.59(m,4h),7.88(d,2h,j＝7.8hz),8.07(s,1h),12.23(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:387.1[m h]

。
[0372]
85、4
‑
(3
‑
环丙基
‑
1,2
‑
恶唑
‑5‑
基)苯甲醛(化合物177)
[0373][0374]
将环丙烷甲醛174(1.0g，14.26mmol)、盐酸羟胺(0.99g，14.26mmol)和碳酸钾(2.17g，15.68mmol)溶解在h2o(25ml)中。将反应混合物在85℃下搅拌3小时，然后冷却至室温。将反应混合物在乙醚和水之间分配。收集有机相、用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。粗产物175无需任何进一步纯化即可用于下一步骤。在氩气下将催化量的吡啶加到化合物175和ncs(1.9g，14.26mmol)的dmf(30ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。冷却至0℃后，加入4
‑
乙炔基苯甲醛176(1.9g，14.26mmol)和三乙胺(3ml)。将反应混合物在室温下连续搅拌3小时。将反应混合物在ea和水之间分配。收集有机相、用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。藉由硅胶管柱层析纯化粗残余物，使用ea/己烷(1/8)作为冲提液，得到产物177，为黄色固体，总产率为54％。
[0375]
86、(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基)[4
‑
(5
‑
环丙基
‑
1,2
‑
恶唑
‑3‑
基)苯基]乙腈(化合物178)
[0376][0377]
通过加入1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
胺121、tmscn和化合物177来制备(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺
基)[4
‑
(5
‑
环丙基
‑
1,2
‑
恶唑
‑3‑
基)苯基]乙腈178。程序与化合物122a的合成相同。得到产物178，为淡黄色固体，产率83％。
[0378]
87、n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
[4
‑
(5
‑
环丙基
‑
1,2
‑
恶唑
‑3‑
基)苯基]乙烷
‑
1,2
‑
二胺(化合物179)
[0379][0380]
使用pd/c作为催化剂氢化化合物178来制备n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
[4
‑
(5
‑
环丙基
‑
1,2
‑
恶唑
‑3‑
基)苯基]乙烷
‑
1,2
‑
二胺179。程序与化合物123a的合成相同。得到产物179，为黄色黏稠液体，产率49％。
[0381]
88、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(5
‑
环丙基
‑
1,2
‑
恶唑
‑3‑
基)苯基]咪唑啶
‑2‑
酮(化合物19)
[0382][0383]
由1,1'
‑
羰基二咪唑和化合物179的环加成反应制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(5
‑
环丙基
‑
1,2
‑
恶唑
‑3‑
基)苯基]咪唑啶
‑2‑
酮(化合物19)。程序与化合物1的合成相同。得到产物(化合物19)，为白色固体，产率58％。1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ0.75
‑
0.79(m,2h),0.99
‑
1.04(m,2h),1.98
‑
2.02(m,1h),3.13(dd,1h,j＝6.3,9.0hz),3.88(dd,1h,j＝8.7,9.0hz),5.59(dd,1h,j＝6.3,8.7hz),6.68(s,1h),7.01(s,1h),7.26(d,1h,j＝8.4hz),7.40(d,1h,j＝8.4hz),7.49(d,2h,j＝7.8hz),7.56(s,1h),7.72(d,2h,j＝7.8hz),7.79(s,1h),8.08(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:386.2[m h]

。
[0384]
89、4
‑
(2h
‑
四唑
‑5‑
基)苯甲醛盐酸盐(化合物180)
[0385][0386]
在氮气下，将叠氮化钠(0.72g，11mmol)和氯化铵(0.14g，2.5mmol)加到4
‑
甲酰基苄腈166(1.31g，10.0mmol)的dmf(10ml)溶液中。将反应混合物回流过夜，然后冷却至室温。将反应混合物用水稀释并用dcm萃取。将水相在冰中冷却并加入1nhcl(aq)进行酸化。过滤
后，用水和乙醚洗涤沉淀物，得到产物180，为黄色固体，产率94％。
[0387]
90、4
‑
(2
‑
丙基
‑
2h
‑
四唑
‑5‑
基)苯甲醛(化合物181a)
[0388][0389]
在氮气下，将碳酸钾(2.76g，20mmol)和1
‑
溴丙烷(2.46g，20mmol)加到化合物180(2.1g，10.0mmol)的乙腈(20ml)悬浮液中。将反应混合物在50℃搅拌过夜，然后冷却至室温。将反应混合物在ea和水之间分配。收集有机相、用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。藉由硅胶管柱层析纯化粗残余物，使用ea/己烷(1/4)作为冲提液，得到产物181a，为黄色固体，产率76％。
[0390]
91、4
‑
[2
‑
(丙
‑2‑
基)
‑
2h
‑
四唑
‑5‑
基]苯甲醛(化合物181b)
[0391][0392]
在氮气下，将异丙醇(1.2g，20.0mmol)加到化合物180(2.1g，10.0mmol)的三氟甲磺酸(20ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入水中并用饱和nahco3(aq)处理，直至ph＝8～9。将混合物在dcm和水之间分配。收集有机相、用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。藉由硅胶管柱层析纯化粗残余物，使用ea/己烷(1/4)作为冲提液，得到产物181b，为黄色固体，产率54％。
[0393]
92、(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基)[4
‑
(2
‑
丙基
‑
2h
‑
四唑
‑5‑
基)苯基]乙腈(化合物182a)
[0394][0395]
通过加入1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
胺121、tmscn和化合物181a来制备(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基)[4
‑
(2
‑
丙基
‑
2h
‑
四唑
‑5‑
基)苯基]乙腈182a。程序与化合物122a的合成相同。得到产物182a，为淡黄色固体，产率86％。
[0396]
93、(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基){4
‑
[2
‑
(丙
‑2‑
基)
‑
2h
‑
四唑
‑5‑
基]苯基}乙腈(化合物182b)
[0397][0398]
通过加入1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
胺121、tmscn和化合物181b来制备(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基){4
‑
[2
‑
(丙
‑2‑
基)
‑
2h
‑
四唑
‑5‑
基]苯基}
‑
乙腈182b。程序与化合物122a的合成相同。得到产物182b，为淡黄色固体，产率81％。
[0399]
94、n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
[4
‑
(2
‑
丙基
‑
2h
‑
四唑
‑5‑
基)苯基]乙烷
‑
1,2
‑
二胺(化合物183a)
[0400][0401]
使用pd/c作为催化剂氢化化合物182a来制备n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
[4
‑
(2
‑
丙基
‑
2h
‑
四唑
‑5‑
基)苯基]乙烷
‑
1,2
‑
二胺183a。程序与化合物123a的合成相同。得到产物183a，为黄色黏稠液体，产率50％。
[0402]
95、n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
{4
‑
[2
‑
(丙
‑2‑
基)
‑
2h
‑
四唑
‑5‑
基]苯基}乙烷
‑
1,2
‑
二胺(化合物183b)
[0403][0404]
使用pd/c作为催化剂氢化化合物182b来制备n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
{4
‑
[2
‑
(丙
‑2‑
基)
‑
2h
‑
四唑
‑5‑
基]苯基}乙烷
‑
1,2
‑
二胺183b。程序与化合物123a的合成相同。得到产物183b，为黄色黏稠液体，产率45％。
[0405]
96、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(2
‑
丙基
‑
2h
‑
四唑
‑5‑
基)苯基]咪唑啶
‑2‑
酮(化合物20)
[0406][0407]
由1,1'
‑
羰基二咪唑和化合物183a的环加成反应制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(2
‑
丙基
‑
2h
‑
四唑
‑5‑
基)苯基]咪唑啶
‑2‑
酮(化合物20)。程序与化合物1的合成相同。得到产物(化合物20)，为白色固体，产率60％。1hnmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ0.83(t,3h,j＝7.2hz),1.87
‑
1.99(m,2h),3.14(dd,1h,j＝6.3,8.7hz),3.89(dd,1h,j＝8.7,9.0hz),4.64(t,2h,j＝7.2hz),5.60(dd,1h,j＝6.3,9.0hz),7.01(s,1h),7.26(d,1h,j＝8.9hz),7.39(d,1h,j＝8.9hz),7.52
‑
7.57(m,3h),7.98(d,2h,j＝8.4hz),8.07(s,1h),12.21(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:389.2[m h]

。
[0408]
97、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{4
‑
[2
‑
(丙
‑2‑
基)
‑
2h
‑
四唑
‑5‑
基]苯基}咪唑啶
‑2‑
酮(化合物21)
[0409][0410]
由1,1'
‑
羰基二咪唑和化合物183b的环加成反应制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{4
‑
[2
‑
(丙
‑2‑
基)
‑
2h
‑
四唑
‑5‑
基]苯基}咪唑啶
‑2‑
酮(化合物21)。程序与化合物1的合成相同，得到产物(化合物21)，为白色固体，产率62％。1hnmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ1.56(d,6h,j＝6.4hz),3.14(dd,1h,j＝6.4,8.8hz),3.89(dd,1h,j＝8.8,9.2hz),5.09
‑
5.15(m,1h),5.60(dd,1h,j＝6.4,9.2hz),7.04(s,1h),7.26(d,1h,j＝7.6hz),7.39(d,1h,j＝8.8hz),7.52
‑
7.57(m,3h),7.97(d,2h,j＝8.4hz),8.07(s,1h),12.25(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:389.2[m h]

。
[0411]
98、3
‑
氟
‑4‑
(噻吩
‑2‑
基)苯甲醛(化合物152b)
[0412]
[0413]
将三丁基(噻吩
‑2‑
基)锡烷151(6.62g，17.7mmol)、4
‑
溴
‑3‑
氟苯甲醛138b(3.0g，14.8mmol)和pd(pph3)4(0.51g，0.43mmol)在甲苯(160ml)中的混合物回流16小时。冷却至室温后，减压除去溶剂。将残余物用二氯甲烷稀释，并通过硅藻土过滤。将有机相用水洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并浓缩。藉由硅胶管柱层析纯化粗产物，使用二氯甲烷/己烷(1/9)作为冲提液。得到产物152b，为淡黄色固体，产率70％。
[0414]
99、2
‑
氟
‑4‑
(噻吩
‑2‑
基)苯甲醛(化合物152c)
[0415][0416]
使用pd(pph3)4作为催化剂，由4
‑
溴
‑2‑
氟苯甲醛138c和三丁基(噻吩
‑2‑
基)锡烷151的铃木偶合反应制备2
‑
氟
‑4‑
(噻吩
‑2‑
基)苯甲醛152c。程序与化合物152b的合成相同。得到产物152c，为淡黄色固体，产率68％。
[0417]
100、2,6
‑
二氟
‑4‑
(噻吩
‑2‑
基)苯甲醛(化合物152d)
[0418][0419]
使用pd(pph3)4作为催化剂，由4
‑
溴
‑
2,6
‑
二氟苯甲醛138d和三丁基(噻吩
‑2‑
基)锡烷151的铃木偶合反应制备2,6
‑
二氟
‑4‑
(噻吩
‑2‑
基)苯甲醛(化合物152d)。程序与化合物152b的合成相同。得到产物152d，为淡黄色固体，产率56％。
[0420]
101、3
‑
氟
‑4‑
(5
‑
碘噻吩
‑2‑
基)苯甲醛(化合物153b)
[0421][0422]
使用n
‑
碘代琥珀酰亚胺由化合物152b的选择性碘化反应制备3
‑
氟
‑4‑
(5
‑
碘代噻吩
‑2‑
基)苯甲醛153b。程序与化合物153a的合成相同。得到产物153b，为黄绿色固体，产率77％。
[0423]
102、2
‑
氟
‑4‑
(5
‑
碘噻吩
‑2‑
基)苯甲醛(化合物153c)
[0424][0425]
使用n
‑
碘代琥珀酰亚胺由化合物152c的选择性碘化反应制备2
‑
氟
‑4‑
(5
‑
碘噻吩
‑2‑
基)苯甲醛(化合物153c)。程序与化合物153a的合成相同。得到产物153c，为黄绿色固体，产率75％。
[0426]
103、2,6
‑
二氟
‑4‑
(5
‑
碘噻吩
‑2‑
基)苯甲醛(化合物153d)
[0427][0428]
使用n
‑
碘代琥珀酰亚胺由化合物152d的选择性碘化反应制备2,6
‑
二氟
‑4‑
(5
‑
碘噻吩
‑2‑
基)苯甲醛153d。程序与化合物153a的合成相同。得到产物153d，为黄绿色固体，产率71％。
[0429]
104、3
‑
氟
‑4‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑2‑
基]苯甲醛(化合物155b)
[0430][0431]
由使用二氟(氟磺酰基)乙酸甲酯154和碘化铜处理化合物153b的三氟甲基化反应制备3
‑
氟
‑4‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑2‑
基]苯甲醛155b。程序与化合物155a的合成相同。得到产物155b，为黄色固体，产率70％。
[0432]
105、2
‑
氟
‑4‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑2‑
基]苯甲醛(化合物155c)
[0433][0434]
由使用二氟(氟磺酰基)乙酸甲酯154和碘化铜处理化合物153c的三氟甲基化反应制备2
‑
氟
‑4‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑2‑
基]苯甲醛155c。程序与化合物155a的合成相同。得到产物155c，为黄色固体，产率72％。
[0435]
106、2,6
‑
二氟
‑4‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑2‑
基]苯甲醛(化合物155d)
[0436][0437]
由使用二氟(氟磺酰基)乙酸甲酯154和碘化铜处理化合物153d的三氟甲基化反应制备2,6
‑
二氟
‑4‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑2‑
基]苯甲醛155d。程序与化合物155a的合成相同。得到产物155d，为黄色固体，产率67％。
[0438]
107、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{3
‑
氟
‑4‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑2‑
基]苯基}
‑
咪唑啶
‑2‑
酮(化合物22)
[0439][0440]
由化合物155b在三步骤合成的咪唑啶酮形成中制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{3
‑
氟
‑4‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑2‑
基]苯基}
‑
咪唑啶
‑2‑
酮(化合物22)。程序与化合物1的合成相同。得到产物(化合物22)，为白色固体，总产率为27％。1h nmr(300mhz,cd3od)δ3.36(dd,1h,j＝6.9,9.0hz),4.01(dd,1h,j＝9.0,9.6hz),5.54(dd,1h,j＝6.9,9.6hz),7.27
‑
7.34(m,3h),7.41(d,1h,j＝3.9hz),7.48
‑
7.51(m,2h),7.59
‑
7.67(m,2h),8.07(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:447.0[m h]

。
[0441]
108、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{2
‑
氟
‑4‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑2‑
基]苯基}
‑
咪唑啶
‑2‑
酮(化合物23)
[0442][0443]
由化合物155c在三步骤合成的咪唑啶酮形成中制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{2
‑
氟
‑4‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑2‑
基]苯基}
‑
咪唑啶
‑2‑
酮(化合物23)。程序与化合物1的合成相同。得到产物(化合物23)，为白色固体，总产率为25％。1h nmr(300mhz,cd3od)δ3.44(dd,1h,j＝6.0,9.0hz),4.05(dd,1h,j＝9.0,9.3hz),5.83(dd,1h,j＝6.0,9.3hz),7.31
‑
7.51(m,7h),7.60(d,1h,j＝2.1hz),8.08(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:447.1[m h]

。
[0444]
109、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{2,6
‑
二氟
‑4‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑2‑
基]苯基}
‑
咪唑啶
‑2‑
酮(化合物24)
[0445][0446]
由化合物155d在三步骤合成的咪唑啶酮形成中制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{2,6
‑
二氟
‑4‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑2‑
基]苯基}
‑
咪唑啶
‑2‑
酮(化合物24)。程序与化合物1的合成相同。得到产物(化合物24)，为白色固体，总产率为21％。1h nmr(300mhz,cd3od)δ3.65(dd,1h,j＝7.2,9.3hz),4.05(dd,1h,j＝9.3,10.5hz),6.01(dd,1h,j＝7.2,10.5hz),7.23
‑
7.28(m,3h),7.39
‑
7.41(m,1h),7.46
‑
7.50(m,2h),7.57(d,1h,j＝1.8hz),8.08(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:465.1[m h]

。
[0447]
110、3
‑
氟
‑4‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑3‑
基]苯甲醛(化合物159d)
[0448][0449]
由(2
‑
氟
‑4‑
甲酰基苯基)硼酸118d和3
‑
溴
‑
(5
‑
三氟甲基)噻吩158c的铃木
‑
宫浦偶合制备3
‑
氟
‑4‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑3‑
基]苯甲醛159d。程序与化合物159a的合成相同。得到产物159d，为淡黄色固体，产率60％。
[0450]
111、2
‑
氟
‑4‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑3‑
基]苯甲醛(化合物159e)
[0451][0452]
由(3
‑
氟
‑4‑
甲酰基苯基)硼酸118e和3
‑
溴
‑
(5
‑
三氟甲基)噻吩158c的铃木
‑
宫浦偶合制备2
‑
氟
‑4‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑3‑
基]苯甲醛159e。程序与化合物159a的合成相同。得到产物159e，为淡黄色固体，产率53％。
[0453]
112、2,6
‑
二氟
‑4‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑3‑
基]苯甲醛(化合物159f)
[0454][0455]
由(3,5
‑
二氟
‑4‑
甲酰基苯基)硼酸118f和3
‑
溴
‑
(5
‑
三氟甲基)噻吩158c的铃木
‑
宫浦偶合制备2,6
‑
二氟
‑4‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑3‑
基]苯甲醛159f。程序与化合物159a的合成相同。得到产物159f，为淡黄色固体，产率33％。
[0456]
113、2,3
‑
二氟
‑4‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑3‑
基]苯甲醛(化合物159g)
[0457][0458]
由(2,3
‑
二氟
‑4‑
甲酰基苯基)硼酸118g和3
‑
溴
‑
(5
‑
三氟甲基)噻吩158c的铃木
‑
宫浦偶合制备2,3
‑
二氟
‑4‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑3‑
基]苯甲醛159g。程序与化合物159a的合成相同。得到产物159g，为淡黄色固体，产率29％。
[0459]
114、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{3
‑
氟
‑4‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑3‑
基]苯基}
‑
咪唑啶
‑2‑
酮(化合物25)
[0460][0461]
由化合物159d在三步骤合成的咪唑啶酮形成中制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{3
‑
氟
‑4‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑3‑
基]苯基}
‑
咪唑啶
‑2‑
酮(化合物25)。程序与化合物1的合成相同。得到产物(化合物25)，为白色固体，总产率为25％。1h nmr(300mhz,cd3od)δ3.37(dd,1h,j＝6.9,9.0hz),4.01(dd,1h,j＝9.0,9.3hz),5.54(dd,1h,j＝6.9,9.3hz),7.24
‑
7.34(m,3h),7.49(d,1h,j＝8.7hz),7.56
‑
7.61(m,2h),7.80(d,1h,j＝0.9hz),7.90(s,1h),8.08(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:447.0[m h]

。
[0462]
115、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{2
‑
氟
‑4‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑3‑
基]苯基}
‑
咪唑啶
‑2‑
酮(化合物26)
[0463][0464]
由化合物159e在三步骤合成的咪唑啶酮形成中制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{2
‑
氟
‑4‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑3‑
基]苯基}
‑
咪唑啶
‑2‑
酮(化合物26)。程序与化合物1的合成相同。得到产物(化合物26)，为白色固体，总产率为27％。1h nmr(300mhz,cd3od)δ3.44(dd,1h,j＝6.3,9.0hz),4.05(dd,1h,j＝9.0,9.6hz),5.82(dd,1h,j＝6.3,9.6hz),7.33(dd,1h,j＝1.2,8.7hz),7.42
‑
7.50(m,4h),7.60(d,1h,j＝2.0hz),7.86(d,1h,j＝1.2hz),
7.93(d,1h,j＝2.0hz),8.07(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:447.0[m h]

。
[0465]
116、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{2,6
‑
二氟
‑4‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑3‑
基]苯基}
‑
咪唑啶
‑2‑
酮(化合物27)
[0466][0467]
由化合物159f在三步骤合成的咪唑啶酮形成中制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{2,6
‑
二氟
‑4‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑3‑
基]苯基}
‑
咪唑啶
‑2‑
酮(化合物27)。程序与化合物1的合成相同。得到产物(化合物27)，为白色固体，总产率为21％。1h nmr(300mhz,cd3od)δ3.65(dd,1h,j＝7.2,9.3hz),4.04(dd,1h,j＝9.3,10.2hz),6.00(dd,1h,j＝7.2,10.2hz),7.24
‑
7.28(m,3h),7.48(d,1h,j＝8.7hz),7.56(d,1h,j＝1.8hz),7.84(s,1h),7.95(d,1h,j＝1.8hz),8.07(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:465.1[m h]

。
[0468]
117、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{2,3
‑
二氟
‑4‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑3‑
基]苯基}
‑
咪唑啶
‑2‑
酮(化合物28)
[0469][0470]
由化合物159g在三步骤合成的咪唑啶酮形成中制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{2,3
‑
二氟
‑4‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑3‑
基]苯基}
‑
咪唑啶
‑2‑
酮(化合物28)。程序与化合物1的合成相同。得到产物(化合物28)，为白色固体，总产率为20％。1h nmr(300mhz,cd3od)δ3.46(dd,1h,j＝6.3,9.0hz),4.07(dd,1h,j＝9.0,9.6hz),5.87(dd,1h,j＝6.3,9.6hz),7.23
‑
7.40(m,3h),7.50(d,1h,j＝8.4hz),7.61(d,1h,j＝1.8hz),7.82(s,1h),7.97(s,1h),8.09(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:465.1[m h]

。
[0471]
118、4
‑
(5
‑
氯噻吩
‑2‑
基)苯甲醛(化合物140b)
[0472][0473]
由4
‑
溴苯甲醛138a和2
‑
氯噻吩139b的铃木偶合制备4
‑
(5
‑
氯噻吩
‑2‑
基)苯甲醛
140b。程序与化合物140a的合成相同。得到产物140b，为黄色固体，产率74％。
[0474]
119、4
‑
(5
‑
氯噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氟苯甲醛(化合物140c)
[0475][0476]
由4
‑
溴
‑3‑
氟苯甲醛138b和2
‑
氯噻吩139b的铃木偶合制备4
‑
(5
‑
氯噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氟苯甲醛140c。程序与化合物140a的合成相同。得到产物140c，为黄色固体，产率69％。
[0477]
120、4
‑
(5
‑
氯噻吩
‑2‑
基)
‑2‑
氟苯甲醛(化合物140d)
[0478][0479]
由4
‑
溴
‑2‑
氟苯甲醛138c和2
‑
氯噻吩139b的铃木偶合制备4
‑
(5
‑
氯噻吩
‑2‑
基)
‑2‑
氟苯甲醛140d。程序与化合物140a的合成相同。得到产物140d，为黄色固体，产率67％。
[0480]
121、4
‑
(5
‑
氯噻吩
‑2‑
基)
‑
2,6
‑
二氟苯甲醛(化合物140e)
[0481][0482]
由4
‑
溴
‑
2,6
‑
氟苯甲醛138d和2
‑
氯噻吩139b的铃木偶合制备4
‑
(5
‑
氯噻吩
‑2‑
基)
‑
2,6
‑
二氟苯甲醛140e。程序与化合物140a的合成相同。得到产物140e，为黄色固体，产率60％。
[0483]
122、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(5
‑
氯噻吩
‑2‑
基)苯基]咪唑啶
‑2‑
酮(化合物29)
[0484][0485]
由化合物140b在三步骤合成的咪唑啶酮形成中制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(5
‑
氯噻吩
‑2‑
基)苯基]咪唑啶
‑2‑
酮(化合物29)。程序与化合物1的合成相同。得到产物(化合物29)，为白色固体，总产率为28％。1hnmr(300mhz,cd3od)δ3.36(dd,1h,j＝6.9,9.0hz),3.99(dd,1h,j＝9.0,9.3hz),5.48(dd,1h,j＝6.9,9.3hz),6.90(d,1h,j＝3.9hz),7.12(d,1h,j＝3.9hz),7.30(d,1h,j＝9.0hz),7.40(d,2h,j＝8.4hz),7.45
‑
7.49(m,3h),7.54(d,1h,j＝2.1hz),8.06(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:395.0[m h]

。
[0486]
123、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(5
‑
氯噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氟苯基]咪唑啶
‑2‑
酮(化合物30)
[0487][0488]
由化合物140c在三步骤合成的咪唑啶酮形成中制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(5
‑
氯噻吩
‑2‑
基)
‑3‑
氟苯基]咪唑啶
‑2‑
酮(化合物30)。程序与化合物1的合成相同。得到产物(化合物30)，为白色固体，总产率为24％。1h nmr(400mhz,cd3od)δ3.36(dd,1h,j＝6.8,9.2hz),4.00(dd,1h,j＝9.2,9.2hz),5.52(dd,1h,j＝6.8,9.2hz),6.95(d,1h,j＝4.0hz),7.23
‑
7.26(m,3h),7.31(d,1h,j＝8.0hz),7.49(d,1h,j＝8.4hz),7.56
‑
7.59(m,2h),8.08(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:413.0[m h]

。
[0489]
124、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(5
‑
氯噻吩
‑2‑
基)
‑2‑
氟苯基]咪唑啶
‑2‑
酮(化合物31)
[0490][0491]
由化合物140d在三步骤合成的咪唑啶酮形成中制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(5
‑
氯噻吩
‑2‑
基)
‑2‑
氟苯基]
‑
咪唑啶
‑2‑
酮(化合物31)。程序与化合物1的合成相同。得到产物(化合物31)，为白色固体，总产率为25％。1h nmr(300mhz,cd3od)δ3.42(dd,1h,j＝6.6,9.0hz),4.03(dd,1h,j＝9.0,9.6hz),5.78(dd,1h,j＝6.6,9.6hz),6.91(d,1h,j＝4.2hz),7.17(d,1h,j＝4.2hz),7.24
‑
7.42(m,4h),7.48(d,1h,j＝8.4hz),7.58(d,1h,j＝1.8hz),8.07(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:413.0[m h]

。
[0492]
125、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(5
‑
氯噻吩
‑2‑
基)
‑
2,6
‑
二氟苯基]咪唑啶
‑2‑
酮(化合物32)
[0493][0494]
由化合物140e在三步骤合成的咪唑啶酮形成中制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(5
‑
氯噻吩
‑2‑
基)
‑
2,6
‑
二氟苯基]
‑
咪唑啶
‑2‑
酮(化合物32)。程序与化合物1的合成相同。得到产物(化合物32)，为白色固体，总产率为20％。
[0495]
126、(5r)
‑1‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{4
‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑2‑
基]苯基}咪唑啶
‑2‑
酮(化合物33)
[0496][0497]
127、(5s)
‑1‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{4
‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑2‑
基]苯基}咪唑啶
‑2‑
酮(化合物34)
[0498][0499]
使用chiralpakad
‑
h藉由hplc从化合物13中分离镜像异构物(化合物33和34)。分别收集异构物部分，通过减压除去溶剂，得到光学纯异构物(化合物33和34)。1hnmr(300mhz,cd3od)δ3.36(dd,1h,j＝6.9,9.3hz),3.99(dd,1h,j＝9.3,9.3hz),5.51(dd,1h,j＝6.9,9.3hz),7.29
‑
7.32(m,2h),7.43
‑
7.48(m,4h),7.55
‑
7.60(m,3h),8.06(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:429.2[m h]

。
[0500]
128、(5r)
‑1‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{4
‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑3‑
基]苯基}咪唑啶
‑2‑
酮(化合物35)
[0501][0502]
129、(5s)
‑1‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{4
‑
[5
‑
(三氟甲基)噻吩
‑3‑
基]苯基}咪唑啶
‑2‑
酮(化合物36)
[0503][0504]
使用chiralpakad
‑
h藉由hplc从化合物16中分离镜像异构物(化合物35和36)。分别收集异构物部分，通过减压除去溶剂，得到光学纯异构物(化合物35和36)。1hnmr(300mhz,cd3od)δ3.36(dd,1h,j＝6.9,9.0hz),3.99(dd,1h,j＝9.0,9.3hz),5.50(dd,1h,j＝6.9,9.3hz),7.30(d,1h,j＝8.1hz),7.41
‑
7.47(m,3h),7.56
‑
7.58(m,3h),7.81(s,2h),8.05(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:429.1[m h]

。
[0505]
130、1
‑
{4
‑
[4
‑
(三氟甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]苯基}乙酮(化合物185)
[0506][0507]
由(4
‑
乙酰基苯基)硼酸184和化合物119d的铃木偶合制备1
‑
{4
‑
[4
‑
(三氟甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]苯基}乙酮185。程序与化合物120a的合成相同。得到产物185，为白色固体，产率83％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ2.65(s,3h),7.82(s,1h),8.05(d,2h,j＝8.6hz),8.09(d,2h,j＝8.6hz)；lc/ms(esi)m/z:271.7[m h]

。
[0508]
131、氧代{4
‑
[4
‑
(三氟甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]苯基}乙醛(化合物186)
[0509]
[0510]
将化合物185(10.0g，36.86mmol)和二氧化硒(6.95g，62.67mmol)溶于h2o/1,4
‑
二恶烷(8ml/160ml)中。将反应混合物在100℃下搅拌过夜。将黑色固体通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液减压浓缩。藉由硅胶管柱层析纯化残余物，使用乙酸乙酯/己烷(1/1)作为冲提液。得到产物186，为黄色固体，产率100％。
[0511]
132、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{4
‑
[4
‑
(三氟甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基]苯基}咪唑啶
‑
2,4
‑
二酮(化合物37)
[0512][0513]
将化合物186(9.0g，31.55mmol)和1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑6‑
基)脲187(5.56g，31.55mmol)溶于hcl/acoh(3ml/120ml)中。将反应混合物在120℃下搅拌过夜。除去溶剂后，将残余物用过量的氨甲醇溶液在冰浴中处理，并在室温下搅拌1小时。将沉淀物过滤，用乙酸乙酯和水洗涤，得到纯产物。将滤液浓缩并在乙酸乙酯中再结晶。收集白色固体产物(化合物37)，产率45％。1hnmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ6.13(s,1h),7.27(s,1h),7.43(s,1h),7.55(d,2h,j＝8.4hz),7.71(s,1h),7.94(d,2h,j＝8.4hz),8.16(s,1h),8.52(s,1h),11.43(s,1h),12.41(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:444.2[m h]

。
[0514]
133、1
‑
[4
‑
(2
‑
环丙基
‑
1,3
‑
噻唑
‑4‑
基)苯基]乙酮(化合物188)
[0515][0516]
使用pd(dppf)cl2作为催化剂由(4
‑
乙酰基苯基)硼酸184和化合物126的铃木偶合制备1
‑
[4
‑
(2
‑
环丙基
‑
1,3
‑
噻唑
‑4‑
基)苯基]乙酮188。程序与化合物127的合成相同。得到产物188，为白色固体，产率57％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.09
‑
1.16(m,4h),2.32
‑
2.37(m,1h),2.60(s,3h),7.35(s,1h),7.94(d,2h,j＝8.8hz),7.97(d,2h,j＝8.8hz)；lc/ms(esi)m/z:244.1[m h]

。
[0517]
134、[4
‑
(2
‑
环丙基
‑
1,3
‑
噻唑
‑4‑
基)苯基](氧代)乙醛(化合物189)
[0518][0519]
以二氧化硒氧化化合物188来制备[4
‑
(2
‑
环丙基
‑
1,3
‑
噻唑
‑4‑
基)苯基](氧代)乙醛189。程序与化合物186的合成相同。得到产物189，为黄色固体，产率100％。
[0520]
135、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(2
‑
环丙基
‑
1,3
‑
噻唑
‑4‑
基)苯基]咪唑啶
‑
2,4
‑
二酮(化合物38)
[0521][0522]
由1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑6‑
基)脲187和化合物189的环加成反应制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(2
‑
环丙基
‑
1,3
‑
噻唑
‑4‑
基)苯基]咪唑啶
‑
2,4
‑
二酮(化合物38)。程序与化合物37的合成相同。得到产物(化合物38)，为白色固体，产率49％。1hnmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ1.00
‑
1.03(m,2h),1.08
‑
1.11(m,2h),2.36
‑
2.42(m,1h),6.03(s,1h),7.28(s,1h),7.41(d,2h,j＝8.0hz),7.48(s,1h),7.69(s,1h),7.77(s,1h),7.83(d,2h,j＝8.0hz),8.15(s,1h),11.38(s,1h),12.41(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:416.2[m h]

。
[0523]
136、1
‑
[4
‑
(2
‑
环丙基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)苯基]乙酮(化合物190b)
[0524][0525]
在0℃下将甲基溴化镁的thf(1m，2ml)溶液滴加到化合物134b(0.23g，1.0mmol)的无水thf(4ml)溶液中。然后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和氯化铵水溶液以淬灭反应。用乙酸乙酯萃取水层。收集有机层、用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。藉由硅胶管柱层析纯化残余物，使用乙酸乙酯/己烷(1/4)作为冲提液。得到产物190b，为黄色固体，产率48％。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ1.13
‑
1.19(m,4h),2.30
‑
2.35(m,1h),2.61(s,3h),7.58(d,2h,j＝8.0hz),7.85(s,1h),7.96(d,2h,j＝8.0hz)；lc/ms(esi)m/z:244.1[m h]

。
[0526]
137、1
‑
{4
‑
[2
‑
(三氟甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基]苯基}乙酮(化合物190c)
[0527][0528]
由化合物134c的甲基化反应制备1
‑
{4
‑
[2
‑
(三氟甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基]苯基}乙酮190c。程序与化合物190b的合成相同。得到产物190c，为黄色固体，产率49％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.64(s,3h),7.69(d,2h,j＝8.0hz),8.04(d,2h,j＝8.0hz),8.17(s,1h)；
lc/ms(esi)m/z:271.7[m h]

。
[0529]
138、[4
‑
(2
‑
环丙基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)苯基](氧代)乙醛(化合物191b)
[0530][0531]
以二氧化硒氧化化合物190b来制备[4
‑
(2
‑
环丙基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)苯基](氧代)乙醛191b。程序与化合物186的合成相同。得到产物191b，为黄色固体，产率100％。
[0532]
139、氧代{4
‑
[2
‑
(三氟甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基]苯基}乙醛(化合物191c)
[0533][0534]
以二氧化硒氧化化合物190c来制备氧代{4
‑
[2
‑
(三氟甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基]苯基}乙醛191c。程序与化合物186的合成相同。得到产物191c，为黄色固体，产率100％。
[0535]
140、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(2
‑
环丙基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)苯基]咪唑啶
‑
2,4
‑
二酮(化合物39)
[0536][0537]
由1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑6‑
基)脲187和化合物191b的环加成反应制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(2
‑
环丙基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基)苯基]咪唑啶
‑
2,4
‑
二酮(化合物39)。程序与化合物37的合成相同。得到产物(化合物39)，为白色固体，产率57％。1hnmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ0.93
‑
0.99(m,2h),1.01
‑
1.11(m,2h),2.33
‑
2.39(m,1h),6.05(s,1h),7.33(d,1h,j＝8.6hz),7.41(d,2h,j＝8.0hz),7.48(d,1h,j＝8.6hz),7.53(d,2h,j＝8.0hz),7.70(d,1h,j＝1.2hz),7.91(s,1h),8.18(s,1h),11.39(s,1h),12.47(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:416.2[m h]

。
[0538]
141、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{4
‑
[2
‑
(三氟甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基]苯基}咪唑啶
‑
2,4
‑
二酮(化合物40)
[0539][0540]
由1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑6‑
基)脲187和化合物191c的环加成反应制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{4
‑
[2
‑
(三氟甲基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基]苯基}
‑
咪唑啶
‑
2,4
‑
二酮(化合物40)。程序与化合物37的合成相同。得到产物(化合物40)，为白色固体，产率30％。1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ6.12(s,1h),7.35(s,1h),7.47
‑
7.52(m,3h),7.71
‑
7.75(m,3h),8.16(s,1h),8.48(s,1h),11.44(s,1h),12.43(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:444.2[m h]

。
[0541]
142、1
‑
[4
‑
(2h
‑
四唑
‑5‑
基)苯基]乙酮(化合物192)
[0542][0543]
在氮气下，将叠氮化钠(2.15g，33mmol)和氯化铵(0.40g，7.5mmol)加到4
‑
乙酰基苄腈143(4.35g，30.0mmol)的dmf(30ml)溶液中。将反应混合物回流过夜，然后冷却至室温。将反应混合物用水稀释并用dcm萃取。将水相在冰中冷却并加入1nhcl(aq)进行酸化。过滤后，沉淀物用水和乙醚洗涤，得到产物192，为黄色固体，产率94％。
[0544]
143、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(2
‑
甲基
‑
2h
‑
四唑
‑5‑
基)苯基]咪唑啶
‑
2,4
‑
二酮(化合物41)
[0545][0546]
由1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑6‑
基)脲187和化合物194a的环加成反应制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(2
‑
甲基
‑
2h
‑
四唑
‑5‑
基)苯基]咪唑啶
‑
2,4
‑
二酮(化合物41)。程序与化合物37的合成相同。得到产物(化合物41)，为白色固体，产率17％。1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ4.38(s,3h),6.12(s,1h),7.28(br s,1h),7.47(br s,1h),7.57(d,2h,j＝8.4hz),7.72(s,1h),8.00(d,2h,j＝8.4hz),8.16(s,1h),11.46(br s,1h),12.44(br s,1h)；lc/ms(esi)m/z:375.1[m h]

。
[0547]
144、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(2
‑
丙基
‑
2h
‑
四唑
‑5‑
基)苯基]咪唑啶
‑
2,4
‑
二酮(化合物42)
[0548][0549]
由1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑6‑
基)脲187和化合物194b的环加成反应制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(2
‑
丙基
‑
2h
‑
四唑
‑5‑
基)苯基]咪唑啶
‑
2,4
‑
二酮(化合物42)。程序与化合物37的合成相同。得到产物(化合物42)，为白色固体，产率33％。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ0.84(t,3h,j＝7.5hz),1.87
‑
1.99(m,2h),4.65(t,2h,j＝6.8hz),6.12(s,1h),7.34(br s,1h),7.47(br s,1h),7.57(d,2h,j＝8.4hz),7.71(s,1h),8.00(d,2h,j＝8.4hz),8.15(s,1h),11.43(s,1h),12.41(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:403.2[m h]

。
[0550]
145、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{4
‑
[2
‑
(丙
‑2‑
基)
‑
2h
‑
四唑
‑5‑
基]苯基}咪唑啶
‑
2,4
‑
二酮(化合物43)
[0551][0552]
由1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑6‑
基)脲187和化合物194c的环加成反应制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{4
‑
[2
‑
(丙
‑2‑
基)
‑
2h
‑
四唑
‑5‑
基]苯基}咪唑啶
‑
2,4
‑
二酮(化合物43)。程序与化合物37的合成相同。得到产物(化合物43)，为白色固体，产率28％。1hnmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ1.57(d,6h,j＝6.4hz),5.09
‑
5.16(m,1h),6.11(s,1h),7.27(brs,1h),7.42(br s,1h),7.57(d,2h,j＝8.4hz),7.71(s,1h),8.00(d,2h,j＝8.4hz),8.15(s,1h),11.43(s,1h),12.41(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:403.2[m h]

。
[0553]
146、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
甲基丙基)
‑
2h
‑
四唑
‑5‑
基]苯基}咪唑啶
‑
2,4
‑
二酮(化合物44)
[0554][0555]
由1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑6‑
基)脲187和化合物194d的环加成反应制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{4
‑
[2
‑
(2
‑
甲基丙基)
‑
2h
‑
四唑
‑5‑
基]苯基}咪唑啶
‑
2,4
‑
二酮(化合物44)。程序与化合物37的合成相同。得到产物(化合物44)，为白色固体，产率34％。1hnmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ0.86(d,6h,j＝6.4hz),2.22
‑
2.29(m,1h),4.53(d,2h,j＝6.8hz),6.12(s,1h),7.28(br s,1h),7.47(br s,1h),7.57(d,2h,j＝8.0hz),7.72(s,1h),8.01(d,2h,j＝8.0hz),8.16(s,1h),11.45(s,1h),12.42(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:417.2[m h]

。
[0556]
147、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{4
‑
[2
‑
(环丙基甲基)
‑
2h
‑
四唑
‑5‑
基]苯基}
‑
咪唑啶
‑
2,4
‑
二酮(化合物45)
[0557][0558]
由1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑6‑
基)脲187和化合物194e的环加成反应制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{4
‑
[2
‑
(环丙基甲基)
‑
2h
‑
四唑
‑5‑
基]苯基}
‑
咪唑啶
‑
2,4
‑
二酮(化合物45)。程序与化合物37的合成相同。得到产物(化合物45)，为白色固体，产率31％。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ0.42
‑
0.45(m,2h),0.54
‑
0.58(m,2h),1.33
‑
1.41(m,1h),4.57(d,2h,j＝7.2hz),6.12(s,1h),7.29(brs,1h),7.46(brs,1h),7.58(d,2h,j＝8.4hz),7.72(s,1h),8.01(d,2h,j＝8.4hz),8.15(s,1h),11.43(s,1h),12.41(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:415.1[m h]

。
[0559]
148、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{4
‑
[2
‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
2h
‑
四唑
‑5‑
基]苯基}
‑
咪唑啶
‑
2,4
‑
二酮(化合物46)
[0560][0561]
由1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑6‑
基)脲187和化合物194f的环加成反应制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{4
‑
[2
‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
2h
‑
四唑
‑5‑
基]苯基}
‑
咪唑啶
‑
2,4
‑
二酮(化合物46)。程序与化合物37的合成相同。得到产物(化合物46)，为白色固体，产率36％。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ6.01(q,2h,j＝8.7hz),6.15(s,1h),7.36(br s,1h),7.48(br s,1h),7.61(d,2h,j＝8.4hz),7.73(s,1h),8.04(d,2h,j＝8.4hz),8.17(s,1h),11.49(br s,1h),12.41(br s,1h)；lc/ms(esi)m/z:443.2[m h]

。
[0562]
149、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{4
‑
[2
‑
(丙
‑2‑
炔
‑1‑
基)
‑
2h
‑
四唑
‑5‑
基]苯基}咪唑啶
‑
2,4
‑
二酮(化合物47)
[0563][0564]
由1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑6‑
基)脲187和化合物194g的环加成反应制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{4
‑
[2
‑
(丙
‑2‑
炔
‑1‑
基)
‑
2h
‑
四唑
‑5‑
基]苯基}咪唑啶
‑
2,4
‑
二酮(化合物47)。程序与化合物37的合成相同。得到产物(化合物47)，为白色固体，产率36％。1hnmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ5.75(d,1h,j＝1.5hz),6.07(d,1h,j＝6.6hz),6.14(s,1h),7.29(br s,1h),7.47(br s,1h),7.59(d,2h,j＝8.0hz),7.72(s,1h),8.02(d,2h,j＝8.0hz),8.16(s,1h),8.24(dd,1h,j＝1.5,6.6hz),11.47(br s,1h),12.44(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:399.1[m h]

。
[0565]
150、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{4
‑
[2
‑
(丁
‑2‑
炔
‑1‑
基)
‑
2h
‑
四唑
‑5‑
基]苯基}咪唑啶
‑
2,4
‑
二酮(化合物48)
[0566][0567]
由1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑6‑
基)脲187和化合物194h的环加成反应制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{4
‑
[2
‑
(丁
‑2‑
炔
‑1‑
基)
‑
2h
‑
四唑
‑5‑
基]苯基}咪唑啶
‑
2,4
‑
二酮(化合物48)。程序与化合物37的合成相同。得到产物(化合物48)，为白色固体，产率34％。1hnmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ1.83(s,3h),5.65(d,2h,j＝1.8hz),6.13(s,1h),7.34(d,1h,j＝6.6hz),7.48(d,1h,j＝8.7hz),7.58(d,2h,j＝7.8hz),7.72(s,1h),8.02(d,2h,j＝7.8hz),8.16(s,1h),11.44(s,1h),12.41(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:413.1[m h]

。
[0568]
151、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{4
‑
[2
‑
(戊
‑2‑
炔
‑1‑
基)
‑
2h
‑
四唑
‑5‑
基]苯基}咪唑啶
‑
2,4
‑
二酮(化合物49)
[0569][0570]
由1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑6‑
基)脲187和化合物194i的环加成反应制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{4
‑
[2
‑
(戊
‑2‑
炔
‑1‑
基)
‑
2h
‑
四唑
‑5‑
基]苯基}咪唑啶
‑
2,4
‑
二酮(化合物49)。程序与化合物37的合成相同。得到产物(化合物49)，为白色固体，产率32％。1hnmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ1.03(t,3h,j＝7.5hz),2.17
‑
2.26(m,2h),5.65(t,2h,j＝2.1hz),6.11(s,1h),7.29(brs,1h),7.46(brs,1h),7.58(d,2h,j＝8.4hz),7.71(s,1h),8.01(d,2h,j＝8.4hz),8.15(s,1h),11.43(br s,1h),12.42(br s,1h)；lc/ms(esi)m/z:427.1[m h]

。
[0571]
152、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{4
‑
[2
‑
(4
‑
氯芐基)
‑
2h
‑
四唑
‑5‑
基]苯基}咪唑啶
‑
2,4
‑
二酮(化合物50)
[0572][0573]
由1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑6‑
基)脲187和化合物194j的环加成反应制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{4
‑
[2
‑
(4
‑
氯芐基)
‑
2h
‑
四唑
‑5‑
基]苯基}咪唑啶
‑
2,4
‑
二酮(化合物50)。程序与化合物37的合成相同。得到产物(化合物50)，为白色固体，产率43％。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ5.98(s,2h),6.11(s,1h),7.25(d,1h,j＝8.1hz),7.36
‑
7.50(m,5h),7.56(d,2h,j＝8.4hz),7.70(s,1h),7.99(d,2h,j＝8.4hz),8.15(s,1h),11.44(s,1h),12.41(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:485.1[m h]

。
[0574]
153、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{4
‑
[2
‑
(4
‑
甲氧基芐基)
‑
2h
‑
四唑
‑5‑
基]苯基}
‑
咪唑啶
‑
2,4
‑
二酮(化合物51)
[0575][0576]
由1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑6‑
基)脲187和化合物194k的环加成反应制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{4
‑
[2
‑
(4
‑
甲氧基芐基)
‑
2h
‑
四唑
‑5‑
基]苯基}
‑
咪唑啶
‑
2,4
‑
二酮(化合物51)。程序与化合物37的合成相同。得到产物(化合物51)，为白色固体，产率22％。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ3.71(s,3h),5.86(s,2h),6.15(s,1h),6.91(d,2h,j＝8.4hz),7.33(d,2h,j＝8.4hz),7.42(br s,2h),7.55(d,2h,j＝8.1hz),7.70(s,1h),7.98(d,2h,j＝8.1hz),8.15(s,1h),11.43(s,1h),12.41(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:481.2[m h]

。
[0577]
154、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
(4
‑
{2
‑
[(3
‑
甲基
‑
1,2
‑
恶唑
‑5‑
基)甲基]
‑
2h
‑
四唑
‑5‑
基}苯基)咪唑啶
‑
2,4
‑
二酮(化合物52)
[0578][0579]
由1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑6‑
基)脲187和化合物194l的环加成反应制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
(4
‑
{2
‑
[(3
‑
甲基
‑
1,2
‑
恶唑
‑5‑
基)甲基]
‑
2h
‑
四唑
‑5‑
基}苯基)咪唑啶
‑
2,4
‑
二酮(化合物52)。程序与化合物37的合成相同。得到产物(化合物52)，为白色固体，产率52％。1hnmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ2.20(s,3h),6.12(s,1h),6.24(s,2h),6.51(s,1h),7.27(brs,1h),7.46(brs,1h),7.58(d,2h,j＝8.0hz),7.71(s,1h),8.00(d,2h,j＝8.0hz),8.16(s,1h),11.30(brs,1h),12.42(brs,1h)；lc/ms(esi)m/z:456.1[m h]

。
[0580]
155、n
‑
[2
‑
(4
‑
氰基苯基)
‑2‑
氧代乙基]三环[3.3.1.13,7]癸烷
‑1‑
甲酰胺(化合物196)
[0581][0582]
通过化合物131与金刚烷
‑1‑
碳酰氯195的乙酰化反应制备n
‑
[2
‑
(4
‑
氰基苯基)
‑2‑
氧代乙基]三环[3.3.1.13,7]癸烷
‑1‑
甲酰胺196。实验程序与化合物133a的合成相同。得到产物196，为黄色固体，产率53％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.71
‑
1.78(m,6h),1.92(s,6h),2.07(s,3h),4.74(d,2h,j＝4.0hz),6.65(s,1h),7.81(d,2h,j＝8.6hz),8.07(d,2h,j＝8.6hz)；lc/ms(esi)m/z:323.3[m h]

。
[0583]
156、4
‑
[2
‑
(三环[3.3.1.13,7]癸
‑1‑
基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基]苄腈(化合物197)
[0584][0585]
由化合物196与劳森试剂在thf的环化反应制备4
‑
[2
‑
(三环[3.3.1.13,7]癸
‑1‑
基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基]苄腈197。实验程序与化合物134a的合成相同。得到产物197，为白色固体，产率49％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ1.80(s,6h),2.08(s,6h),2.13(s,3h),7.61
‑
7.67(m,4h),7.94(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:321.3[m h]

。
[0586]
157、4
‑
[2
‑
(三环[3.3.1.13,7]癸
‑1‑
基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基]苯甲醛(化合物198)
[0587][0588]
用dibal
‑
h试剂还原化合物197来制备4
‑
[2
‑
(三环[3.3.1.13,7]癸
‑1‑
基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基]苯甲醛198。实验程序与化合物135a的合成相同。得到产物198，为黄色固体，产率83％。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.81(s,6h),2.10(s,6h),2.14(s,3h),7.70(d,2h,j＝8.4hz),7.89(d,2h,j＝8.4hz),7.98(s,1h),10.00(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:324.3[m h]

。
[0589]
158、(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基){4
‑
[2
‑
(三环[3.3.1.13,7]癸
‑1‑
基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基]苯基}乙腈(化合物199)
[0590][0591]
通过加入1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
胺121、tmscn和化合物198来制备(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基){4
‑
[2
‑
(三环[3.3.1.13,7]癸
‑1‑
基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基]苯基}乙腈199。实验程序与化合物122a的合成相同。得到产物199，为淡黄色固体，产率91％。
[0592]
159、n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
{4
‑
[2
‑
(三环[3.3.1.13,7]癸
‑1‑
基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基]苯基}乙烷1,2
‑
二胺(化合物200)
[0593][0594]
使用雷氏镍试剂作为催化剂氢化化合物199来制备n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
{4
‑
[2
‑
(三环[3.3.1.13,7]癸
‑1‑
基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基]苯基}乙烷1,2
‑
二胺200。实验程序与化合物123a的合成相同。得到产物200，为黄色黏稠液体，产率60％。
[0595]
160、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{4
‑
[2
‑
(三环[3.3.1.13,7]癸
‑1‑
基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基]苯基}咪唑啶2
‑
酮(化合物57)
[0596][0597]
由1,1'
‑
羰基二咪唑和化合物200的环加成反应制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{4
‑
[2
‑
(三环[3.3.1.13,7]癸
‑1‑
基)
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基]苯基}咪唑啶2
‑
酮(化合物57)。实验程序与化合物1的合成相同。得到产物(化合物57)，为黄色固体。产率为78％。1hnmr(400mhz,cd3od)δ1.75(s,6h),2.03(s,6h),2.05(s,3h),3.32
‑
3.36(m,1h),3.97(dd,1h,j＝9.2,9.2hz),5.49(dd,1h,j＝6.8,9.2hz),7.30(d,1h,j＝8.8hz),7.40(d,2h,j＝8.4hz),7.45
‑
7.49(m,3h),7.56(s,1h),7.79(s,1h),8.06(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:496.4[m h]

。
[0598]
161、2,3
‑
二氟
‑4‑
(5
‑
氟噻吩
‑3‑
基)苯甲醛(化合物201a)
[0599][0600]
由2,3
‑
二氟
‑4‑
甲酰基苯基硼酸118g和4
‑
溴
‑2‑
氟噻吩158d的铃木
‑
宫浦偶合制备2,3
‑
二氟
‑4‑
(5
‑
氟噻吩
‑3‑
基)苯甲醛201a。实验程序与化合物159a的合成相同。得到产物201a，为淡黄色油状物，产率42％。
[0601]
162、4
‑
(5
‑
氯噻吩
‑3‑
基)
‑
2,3
‑
二氟苯甲醛(化合物201b)
[0602][0603]
由2,3
‑
二氟
‑4‑
甲酰基苯基硼酸118g和4
‑
溴
‑2‑
氯噻吩158e的铃木
‑
宫浦偶合制备4
‑
(5
‑
氯噻吩
‑3‑
基)
‑
2,3
‑
二氟苯甲醛201b。实验程序与化合物159a的合成相同。得到产物201b，为淡黄色油状物，产率45％。
[0604]
163、2,3
‑
二氟
‑4‑
(5
‑
甲基噻吩
‑3‑
基)苯甲醛(化合物201c)
[0605][0606]
由2,3
‑
二氟
‑4‑
甲酰基苯基硼酸118g和4
‑
溴
‑2‑
甲基噻吩158b的铃木
‑
宫浦偶合制备2,3
‑
二氟
‑4‑
(5
‑
甲基噻吩
‑3‑
基)苯甲醛201c。实验程序与化合物159a的合成相同。得到产物201c，为淡黄色油状物，产率53％。
[0607]
164、4
‑
(5
‑
乙基噻吩
‑3‑
基)
‑
2,3
‑
二氟苯甲醛(化合物201d)
[0608][0609]
由2,3
‑
二氟
‑4‑
甲酰基苯基硼酸118g和4
‑
溴
‑2‑
乙基噻吩158f的铃木
‑
宫浦偶合制备4
‑
(5
‑
乙基噻吩
‑3‑
基)
‑
2,3
‑
二氟苯甲醛201d。实验程序与化合物159a的合成相同。得到产物201d，为淡黄色油状物，产率56％。
[0610]
165、2,3
‑
二氟
‑4‑
[5
‑
(甲氧基甲基)噻吩
‑3‑
基]苯甲醛(化合物201e)
[0611][0612]
由2,3
‑
二氟
‑4‑
甲酰基苯基硼酸118g和4
‑
溴
‑2‑
(甲氧基甲基)噻吩158g的铃木
‑
宫浦偶合制备2,3
‑
二氟
‑4‑
[5
‑
(甲氧基甲基)噻吩
‑3‑
基]苯甲醛201e。实验程序与化合物159a的合成相同。得到产物201e，为淡黄色油状物，产率49％。
[0613]
166、4
‑
[5
‑
(乙氧基甲基)噻吩
‑3‑
基]
‑
2,3
‑
二氟苯甲醛(化合物201f)
[0614][0615]
由2,3
‑
二氟
‑4‑
甲酰基苯基硼酸118g和4
‑
溴
‑2‑
(乙氧基甲基)噻吩158h的铃木
‑
宫浦偶合制备4
‑
[5
‑
(乙氧基甲基)噻吩
‑3‑
基]
‑
2,3
‑
二氟苯甲醛201f。实验程序与化合物159a的合成相同。得到产物201f，为淡黄色油状物，产率48％。
[0616]
167、4
‑
(2,3
‑
二氟
‑4‑
甲酰基苯基)噻吩
‑2‑
羧酸甲酯(化合物201g)
[0617][0618]
由2,3
‑
二氟
‑4‑
甲酰基苯基硼酸118g和4
‑
溴噻吩
‑2‑
羧酸甲酯158i的铃木
‑
宫浦偶合制备4
‑
(2,3
‑
二氟
‑4‑
甲酰基苯基)噻吩
‑2‑
羧酸甲酯201g。实验程序与化合物159a的合成相同。得到产物201g，为淡黄色油状物，产率42％。
[0619]
168、2,3
‑
二氟
‑4‑
(噻吩
‑3‑
基)苯甲醛(化合物201h)
[0620][0621]
由2,3
‑
二氟
‑4‑
甲酰基苯基硼酸118g和3
‑
溴噻吩158a的铃木
‑
宫浦偶合制备2,3
‑
二氟
‑4‑
(噻吩
‑3‑
基)苯甲醛201h。实验程序与化合物159a的合成相同。得到产物201h，为淡黄色油状物，产率54％。
[0622]
169、(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基)[2,3
‑
二氟
‑4‑
(5
‑
氟噻吩
‑3‑
基)苯基]乙腈(化合物202a)
[0623][0624]
通过加入1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
胺121、tmscn和化合物201a来制备(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基)[2,3
‑
二氟
‑4‑
(5
‑
氟噻吩
‑3‑
基)苯基]乙腈202a。实验程序与化合物122a的合成相同。得到产物202a，为淡黄色固体，产率85％。
[0625]
170、(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基)[4
‑
(5
‑
氯噻吩
‑3‑
基)
‑
2,3
‑
二氟苯基]乙腈(化合物202b)
[0626][0627]
通过加入1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
胺121、tmscn和化合物201b来制备(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基)[4
‑
(5
‑
氯噻吩
‑3‑
基)
‑
2,3
‑
二氟苯基]乙腈202b。实验程序与化合物122a的合成相同。得到产物202b，为淡黄色固体，产率79％。
[0628]
171、(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基)[2,3
‑
二氟
‑4‑
(5
‑
甲基噻吩
‑3‑
基)苯基]乙腈(化合物202c)
[0629][0630]
通过加入1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
胺121、tmscn和化合物201c来制备(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基)[2,3
‑
二氟
‑4‑
(5
‑
甲基噻吩
‑3‑
基)苯基]乙腈202c。实验程序与化合物122a的合成相同。得到产物202c，为淡黄色固体，产率88％。
[0631]
172、(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基)[4
‑
(5
‑
乙基噻吩
‑3‑
基)
‑
2,3
‑
二氟苯基]乙腈(化合物202d)
[0632][0633]
通过加入1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
胺121、tmscn和化合物201d来制备(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基)[4
‑
(5
‑
乙基噻吩
‑3‑
基)
‑
2,3
‑
二氟苯基]乙腈202d。实验程序与化合物122a的合成相
同。得到产物202d，为淡黄色固体，产率81％。
[0634]
173、(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基){2,3
‑
二氟
‑4‑
[5
‑
(甲氧基甲基)噻吩
‑3‑
基]苯基}乙腈(化合物202e)
[0635][0636]
通过加入1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
胺121、tmscn和化合物201e来制备(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基){2,3
‑
二氟
‑4‑
[5
‑
(甲氧基甲基)噻吩
‑3‑
基]苯基}乙腈202e。实验程序与化合物122a的合成相同。得到产物202e，为淡黄色固体，产率84％。
[0637]
174、(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基){4
‑
[5
‑
(乙氧基甲基)噻吩
‑3‑
基]
‑
2,3
‑
二氟苯基}乙腈(化合物202f)
[0638][0639]
通过加入1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
胺121、tmscn和化合物201f来制备(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基){4
‑
[5
‑
(乙氧基甲基)噻吩
‑3‑
基]
‑
2,3
‑
二氟苯基}乙腈202f。实验程序与化合物122a的合成相同。得到产物202f，为淡黄色固体，产率90％。
[0640]
175、4
‑
{4
‑
[(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基)(氰基)甲基]
‑
2,3
‑
二氟苯基}噻吩
‑2‑
羧酸甲酯(化合物202g)
[0641][0642]
通过加入1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
胺121、tmscn和化合物201g来制备4
‑
{4
‑
[(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基)(氰基)甲基]
‑
2,3
‑
二氟苯基}噻吩
‑2‑
羧酸甲酯202g。实验程序与化合物122a的合成相同。得到产物202g，为淡黄色固体，产率81％。
[0643]
176、(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基)[2,3
‑
二氟
‑4‑
(噻吩
‑3‑
基)苯基]乙腈(化合物202h)
[0644][0645]
通过加入1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
胺121、tmscn和化合物201h来制备(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基)[2,3
‑
二氟
‑4‑
(噻吩
‑3‑
基)苯基]乙腈202h。实验程序与化合物122a的合成相同。得到产物202h，为淡黄色固体，产率92％。
[0646]
177、n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
[2,3
‑
二氟
‑4‑
(5
‑
氟噻吩
‑3‑
基)苯基]乙烷
‑
1,2
‑
二胺(化合物203a)
[0647][0648]
使用雷氏镍试剂作为催化剂氢化化合物202a来制备n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
[2,3
‑
二氟
‑4‑
(5
‑
氟噻吩
‑3‑
基)苯基]乙烷
‑
1,2
‑
二胺203a。实验程序与化合物123a的合成相同。得到产物203a，为黄色黏稠液体，产率43％。
[0649]
178、n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
[4
‑
(5
‑
氯噻吩
‑3‑
基)
‑
2,3
‑
二氟苯基]乙烷
‑
1,2
‑
二胺(化合物203b)
[0650][0651]
使用雷氏镍试剂作为催化剂氢化化合物202b来制备n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
[4
‑
(5
‑
氯噻吩
‑3‑
基)
‑
2,3
‑
二氟苯基]乙烷
‑
1,2
‑
二胺203b。实验程序与化合物123a的合成相同。得到产物203b，为黄色黏稠液体，产率40％。
[0652]
179、n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
[2,3
‑
二氟
‑4‑
(5
‑
甲基噻吩
‑3‑
基)苯基]乙烷
‑
1,2
‑
二胺(化合物203c)
[0653][0654]
使用雷氏镍试剂作为催化剂氢化化合物202c来制备n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
[2,3
‑
二氟
‑4‑
(5
‑
甲基噻吩
‑3‑
基)苯基]乙烷
‑
1,2
‑
二胺203c。实验程序与化合物123a的合成相同。得到产物203c，为黄色黏稠液体，产率53％。
[0655]
180、n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
[4
‑
(5
‑
乙基噻吩
‑3‑
基)
‑
2,3
‑
二氟苯基]乙烷
‑
1,2
‑
二胺(化合物203d)
[0656][0657]
使用雷氏镍试剂作为催化剂氢化化合物202d来制备n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
[4
‑
(5
‑
乙基噻吩
‑3‑
基)
‑
2,3
‑
二氟苯基]乙烷
‑
1,2
‑
二胺203d。实验程序与化合物123a的合成相同。得到产物203d，为黄色黏稠液体，产率51％。
[0658]
181、n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
{2,3
‑
二氟
‑4‑
[5
‑
(甲氧基甲基)噻吩
‑3‑
基]苯基}乙烷
‑
1,2
‑
二胺(化合物203e)
[0659][0660]
使用雷氏镍试剂作为催化剂氢化化合物202e来制备n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
{2,3
‑
二氟
‑4‑
[5
‑
(甲氧基甲基)噻吩
‑3‑
基]苯基}乙烷
‑
1,2
‑
二胺203e。实验程序与化合物123a的合成相同。得到产物203e，为黄色黏稠液体，产率46％。
[0661]
182、n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
{4
‑
[5
‑
(乙氧基甲基)噻吩
‑3‑
基]
‑
2,3
‑
二氟苯基}乙烷
‑
1,2
‑
二胺(化合物203f)
[0662][0663]
使用雷氏镍试剂作为催化剂氢化化合物202f来制备n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
{4
‑
[5
‑
(乙氧基甲基)噻吩
‑3‑
基]
‑
2,3
‑
二氟苯基}乙烷
‑
1,2
‑
二胺203f。实验程序与化合物123a的合成相同。得到产物203f，为黄色黏稠液体，产率49％。
[0664]
183、4
‑
{4
‑
[2
‑
胺基
‑1‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基)乙基]
‑
2,3
‑
二氟苯基}噻吩
‑2‑
羧酸甲酯(化合物203g)
[0665][0666]
使用雷氏镍试剂作为催化剂氢化化合物202g来制备4
‑
{4
‑
[2
‑
胺基
‑1‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基胺基)乙基]
‑
2,3
‑
二氟苯基}噻吩
‑2‑
羧酸甲酯203g。实验程序与化合物123a的合成相同。得到产物203g，为黄色黏稠液体，产率47％。
[0667]
184、n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
[2,3
‑
二氟
‑4‑
(噻吩
‑3‑
基)苯基]乙烷
‑
1,2
‑
二胺(化合物203h)
[0668][0669]
使用雷氏镍试剂作为催化剂氢化化合物202h来制备n1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑1‑
[2,3
‑
二氟
‑4‑
(噻吩
‑3‑
基)苯基]乙烷
‑
1,2
‑
二胺203h。实验程序与化合物123a的合成相同。得到产物203h，为黄色黏稠液体，产率58％。
[0670]
185、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[2,3
‑
二氟
‑4‑
(5
‑
氟噻吩
‑3‑
基)苯基]咪唑啶
‑2‑
酮(化合物58)
[0671][0672]
由1,1'
‑
羰基二咪唑和化合物203a的环加成反应制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[2,3
‑
二氟
‑4‑
(5
‑
氟噻吩
‑3‑
基)苯基]咪唑啶
‑2‑
酮(化合物58)。实验程序与化合物1的合成相同。得到产物(化合物58)，为白色固体，产率71％。
[0673]
186、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(5
‑
氯噻吩
‑3‑
基)
‑
2,3
‑
二氟苯基]咪唑啶
‑2‑
酮(化合物59)
[0674][0675]
由1,1'
‑
羰基二咪唑和化合物203b的环加成反应制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(5
‑
氯噻吩
‑3‑
基)
‑
2,3
‑
二氟苯基]咪唑啶
‑2‑
酮(化合物59)。实验程序与化合物1的合成相同。得到产物(化合物59)，为白色固体，产率74％。1hnmr(300mhz,cd3od)δ3.44(dd,1h,j＝6.3,9.3hz),4.05(dd,1h,j＝9.3,9.6hz),5.83(dd,1h,j＝6.3,9.6hz),7.17
‑
7.34(m,4h),7.48
‑
7.51(m,2h),7.60(d,1h,j＝1.8hz),8.07(d,1h,j＝3.9hz)；lc/ms(esi)m/z:431.0[m h]

。
[0676]
187、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[2,3
‑
二氟
‑4‑
(5
‑
甲基噻吩
‑3‑
基)苯基]咪唑啶
‑2‑
酮(化合物60)
[0677][0678]
由1,1'
‑
羰基二咪唑和化合物203c的环加成反应制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[2,3
‑
二氟
‑4‑
(5
‑
甲基噻吩
‑3‑
基)苯基]咪唑啶
‑2‑
酮(化合物60)。实验程序与化合物1的合成相同。得到产物(化合物60)，为白色固体，产率70％。1h nmr(300mhz,cd3od)δ2.45(s,3h),3.43(dd,1h,j＝6.3,9.0hz),4.04(dd,1h,j＝9.0,9.3hz),5.81(dd,1h,j＝6.3,9.3hz),7.02(s,1h),7.18
‑
7.38(m,4h),7.49(d,1h,j＝8.4hz),7.59(s,1h),8.07(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:411.3[m h]

。
[0679]
188、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(5
‑
乙基噻吩
‑3‑
基)
‑
2,3
‑
二氟苯基]咪唑啶
‑2‑
酮(化合物61)
[0680]
[0681]
由1,1'
‑
羰基二咪唑和化合物203d的环加成反应制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[4
‑
(5
‑
乙基噻吩
‑3‑
基)
‑
2,3
‑
二氟苯基]咪唑啶
‑2‑
酮(化合物61)。实验程序与化合物1的合成相同。得到产物(化合物61)，为白色固体，产率70％。1h nmr(400mhz,cd3od)δ1.28(t,3h,j＝7.6hz),2.83(q,2h,j＝7.6hz),3.44(dd,1h,j＝6.4,9.2hz),4.05(dd,1h,j＝9.2,9.6hz),5.82(dd,1h,j＝6.4,9.6hz),7.05(s,1h),7.15
‑
7.19(m,1h),7.26
‑
7.34(m,2h),7.41(s,1h),7.50(d,1h,j＝8.8hz),7.60(s,1h),8.08(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:425.1[m h]

。
[0682]
189、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{2,3
‑
二氟
‑4‑
[5
‑
(甲氧基甲基)噻吩
‑3‑
基]苯基}咪唑啶
‑2‑
酮(化合物62)
[0683][0684]
由1,1'
‑
羰基二咪唑和化合物203e的环加成反应制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{2,3
‑
二氟
‑4‑
[5
‑
(甲氧基甲基)噻吩
‑3‑
基]苯基}咪唑啶
‑2‑
酮(化合物62)。实验程序与化合物1的合成相同。得到产物(化合物62)，为白色固体，产率76％。1hnmr(400mhz,cd3od)δ3.34(s,3h),3.45(dd,1h,j＝6.8,9.2hz),4.05(dd,1h,j＝9.2,9.2hz),4.59(s,2h),5.82(dd,1h,j＝6.4,9.2hz),7.17
‑
7.21(m,1h),7.28
‑
7.34(m,3h),7.50(d,1h,j＝8.4hz),7.60(s,1h),7.62(s,1h),8.08(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:441.3[m h]

。
[0685]
190、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{4
‑
[5
‑
(乙氧基甲基)噻吩
‑3‑
基]
‑
2,3
‑
二氟苯基}咪唑啶
‑2‑
酮(化合物63)
[0686][0687]
由1,1'
‑
羰基二咪唑和化合物203f的环加成反应制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{4
‑
[5
‑
(乙氧基甲基)噻吩
‑3‑
基]
‑
2,3
‑
二氟苯基}咪唑啶
‑2‑
酮(化合物63)。实验程序与化合物1的合成相同。得到产物(化合物63)，为白色固体，产率72％。1hnmr(400mhz,cd3od)δ1.19(t,3h,j＝7.2hz),3.45(dd,1h,j＝6.4,9.2hz),3.54(q,2h,j＝7.2hz),4.05(dd,1h,j＝9.2,9.6hz),4.63(s,2h),5.83(dd,1h,j＝6.4,9.6hz),7.17
‑
7.20(m,1h),7.26
‑
7.34(m,3h),7.50(d,1h,j＝8.4hz),7.61(m,2h),8.08(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:455.3[m h]

。
[0688]
191、4
‑
{4
‑
[3
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑2‑
氧代咪唑啶
‑4‑
基]
‑
2,3
‑
二氟苯基}噻吩
‑2‑
羧酸甲酯(化合物64)
[0689][0690]
由1,1'
‑
羰基二咪唑和化合物203g的环加成反应制备4
‑
{4
‑
[3
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑2‑
氧代咪唑啶
‑4‑
基]
‑
2,3
‑
二氟苯基}噻吩
‑2‑
羧酸甲酯(化合物64)。实验程序与化合物1的合成相同。得到产物(化合物64)，为白色固体，产率75％。1h nmr(300mhz,dmso
‑
d6)δ3.16
‑
3.29(m,1h),3.81(s,3h),3.94(dd,1h,j＝9.0,9.3hz),5.84(dd,1h,j＝5.4,9.3hz),7.11(s,1h),7.17(dd,1h,j＝6.9,7.5hz),7.30(brs,1h),7.43
‑
7.54(m,2h),7.61(s,1h),8.06
‑
8.10(m,1h),8.22(s,1h),8.23(s,1h),12.29(br s,1h)；lc/ms(esi)m/z:455.1[m h]

。
[0691]
192、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[2,3
‑
二氟
‑4‑
(噻吩
‑3‑
基)苯基]咪唑啶
‑2‑
酮(化合物65)
[0692][0693]
由1,1'
‑
羰基二咪唑和化合物203h的环加成反应制备1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
[2,3
‑
二氟
‑4‑
(噻吩
‑3‑
基)苯基]咪唑啶
‑2‑
酮(化合物65)。实验程序与化合物1的合成相同。得到产物(化合物65)，为白色固体，产率79％。1h nmr(400mhz,cd3od)δ3.45(dd,1h,j＝6.8,9.2hz),4.06(dd,1h,j＝9.2,9.6hz),5.83(dd,1h,j＝6.8,9.6hz),7.20(m,1h),7.31
‑
7.36(m,3h),7.44
‑
7.52(m,2h),7.61(s,1h),7.66(s,1h),8.08(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:397.1[m h]

。
[0694]
193、4
‑
{4
‑
[3
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑2‑
氧代咪唑啶
‑4‑
基]
‑
2,3
‑
二氟苯基}噻吩
‑2‑
羧酸(化合物66)
[0695][0696]
将氢氧化钾(0.07g，1.2mmol)加到化合物64(0.45g，1.0mmol)的甲醇(10ml)溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌1.5小时，然后冷却至室温。将反应混合物用1n hcl(aq)中和至ph7。除去溶剂后，藉由c
‑
18硅胶反相管柱层析纯化粗残余物，使用甲醇/h2o(1/1)作为冲提液，得到产物66，为白色固体，产率81％。1hnmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ3.26(dd,1h,j＝5.6,9.2hz),3.92(dd,1h,j＝9.2,9.2hz),4.18(br s,1h),5.80(dd,1h,j＝5.6,9.2hz),7.12
‑
7.15(m,2h),7.29(brs,1h),7.40
‑
7.46(m,2h),7.52(s,1h),7.61(s,1h),7.67(s,1h),8.09(s,1h)；lc/ms(esi)m/z:441.0[m h]

。
[0697]
194、1
‑
(1h
‑
苯并咪唑
‑5‑
基)
‑5‑
{2,3
‑
二氟
‑4‑
[5
‑
(羟甲基)噻吩
‑3‑
基]苯基}咪唑啶
‑2‑
酮(化合物67)
[0698][0699]
将化合物64(0.45g，1.0mmol)的无水thf(5ml)溶液滴加到回流、磁力搅拌的lah(1.5mmol)无水thf(7.5ml)浆液中。将反应混合物保持回流3小时，藉由滴加1ml的饱和mgso4溶液来终止反应，并用硅藻土过滤。将滤液在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用mgso4干燥并在旋转蒸发器上蒸发。藉由硅胶管柱层析纯化残余物，使用甲醇/dcm(1/10)作为冲提液，得到产物67，为白色固体，产率92％。
[0700]
化合物8的镜像异构物的分离
[0701]
使用chiralpak ic藉由hplc完成化合物8的掌性分离。分别收集异构物部分，藉由在减压下除去溶剂而得到光学纯异构物(化合物9和10)。此种分离的结果如下所示：
[0702]
管柱：chiralpak ic(ic00ce
‑
ol002)，
[0703]
管柱尺寸：0.46cm i.d.x 25cm l，
[0704]
注射量：0.5ul，
[0705]
流动相：100％甲醇，
[0706]
流速：1.0ml/分钟，
[0707]
检测波长：uv 214nm，
[0708]
温度：35℃，
[0709]
hplc设备：shimadzu lc
‑
20ad(cp
‑
hplc
‑
06)，
[0710]
滞留时间e1(化合物9)：5.494分钟，
[0711]
滞留时间e2(化合物10)：6.379分钟。
[0712]
化合物13的镜像异构物的分离
[0713]
使用chiralpakad
‑
h藉由hplc完成化合物13的掌性分离。分别收集异构物部分，藉由在减压下除去溶剂而得到光学纯异构物(化合物33和34)。此种分离的结果如下所示：
[0714]
管柱：chiralpakad
‑
h(adh0cd
‑
ue022)，
[0715]
管柱尺寸：0.46cm i.d.x 15cm l，
[0716]
注射量：1.0ul，
[0717]
流动相：己烷/etoh＝60/40(v/v)，
[0718]
流速：1.0ml/分钟，
[0719]
检测波长：uv 214nm，
[0720]
温度：35℃，
[0721]
hplc设备：shimadzu lc
‑
20ad(cp
‑
hplc
‑
09)，
[0722]
滞留时间e1(化合物33)：4.270分钟，
[0723]
滞留时间e2(化合物34)：5.679分钟。
[0724]
化合物16的镜像异构物的分离
[0725]
使用chiralpakad
‑
h藉由hplc完成化合物16的掌性分离。分别收集异构物部分，藉由在减压下除去溶剂而得到光学纯异构物(化合物35和36)。此种分离的结果如下所示：
[0726]
管柱：chiralpakad
‑
h(adh0cd
‑
ue022)，
[0727]
管柱尺寸：0.46cm i.d.x 15cm l，
[0728]
注射量：2.0ul，
[0729]
流动相：己烷/etoh＝70/30(v/v)，
[0730]
流速：1.0ml/分钟，
[0731]
检测波长：uv 214nm，
[0732]
温度：35℃，
[0733]
hplc设备：shimadzu lc
‑
20ad(cp
‑
hplc
‑
08)，
[0734]
滞留时间e1(化合物33)：7.273分钟，
[0735]
滞留时间e2(化合物34)：9.232分钟。
[0736]
化合物25的镜像异构物的分离
[0737]
使用chiralpakad
‑
h藉由hplc完成化合物25的掌性分离。分别收集异构物部分，藉由在减压下除去溶剂而得到光学纯异构物(化合物53和54)。此种分离的结果如下所示：
[0738]
管柱：chiralpakad
‑
h(adh0cd
‑
ue022)，
[0739]
管柱尺寸：0.46cm i.d.x 15cm l，
[0740]
注射量：2.0ul，
[0741]
流动相：己烷/etoh＝70/30(v/v)，
[0742]
流速：1.0ml/分钟，
[0743]
检测波长：uv 214nm，
[0744]
温度：35℃，
[0745]
hplc设备：shimadzu lc
‑
20ad(cp
‑
hplc
‑
08)，
[0746]
滞留时间e1(化合物53)：2.166分钟，
[0747]
滞留时间e2(化合物54)：2.767分钟。
[0748]
化合物28的镜像异构物的分离
[0749]
使用chiralpakad
‑
h藉由hplc完成化合物28的掌性分离。分别收集异构物部分，藉由在减压下除去溶剂而得到光学纯异构物(化合物55和56)。此种分离的结果如下所示：
[0750]
管柱：chiralpakad
‑
h(adh0cd
‑
ue022)，
[0751]
管柱尺寸：0.46cm i.d.x 15cm l，
[0752]
注射量：2.0ul，
[0753]
流动相：己烷/etoh＝70/30(v/v)，
[0754]
流速：1.0ml/分钟，
[0755]
检测波长：uv 214nm，
[0756]
温度：35℃，
[0757]
hplc设备：shimadzu lc
‑
20ad(cp
‑
hplc
‑
08)，
[0758]
滞留时间e1(化合物53)：3.827分钟，
[0759]
滞留时间e2(化合物54)：7.914分钟。
[0760]
实施例2：化合物的体外活性筛选
[0761]
qc活性试验
[0762]
在25℃下使用荧光基质(即l
‑
麸酸胺2
‑
萘酰胺(gln
‑
βna))进行qc的酶活性试验。参见huang等人，biochem.j.2008,411,181
‑
190。制备100μl反应混合物。该反应混合物含有300μm的荧光基质、约0.2单位的辅助酶人焦麸胺酰基胺基胜肽酶i(papi)(其中一个单位定义为在相同试验条件下每分钟水解1μmol的pglu
‑
βna所需的人papi量)、以及在ph 8.0的50mmtris
‑
hcl中适当稀释等份的重组qc。激发和发射波长分别设定在320nm和410nm。藉由添加qc来引发反应。qc的酶活性由释放的βna量决定，并且在相同的试验条件下使用βna的标准曲线计算。使用synergy h4微孔盘读取器(biotek，美国佛蒙特州威努斯基(winooski,vermont,usa))进行测量。
[0763]
酶动力学试验
[0764]
使用gln
‑
βna作为基质，在ph8.0和25℃下测定动力学常数。另见huang等人，biochem.j.2008,411,181
‑
190。将qc加入上述100μl反应混合物中来引发反应。在基质消耗少于10％的前2
‑
12分钟内量测初始速率。由于观察到弱的基质抑制，故通过使用kaleidagraph软件(synergy software，美国宾夕法尼亚州雷丁(reading，pennsylvania，usa))藉由非线性回归将方程式(即v0＝vmax[s]/(km [s] [s]2/ki)适配至初始速度数据来评估动力学参数km、v及ki，其中v0是初始速度，vmax是限制速率，[s]是基质浓度，km是michaelis常数，ki是抑制常数。
[0765]
qc抑制试验
[0766]
进行qc抑制剂的抑制活性试验。参见huang等人，j.biol.chem.2011,286,12439
‑
12449。制备含有300μm的gln
‑
βna和约0.2单位人papi的反应混合物。首先将qc与抑制剂在
25℃下培育30分钟，然后将酶
‑
抑制剂混合物加到反应混合物中以引发环化反应。通过使用kaleidagraph对比抑制剂浓度适配初始反应速率来获得ic50值。按照方程式ic50＝ki(1 [s]/km)来计算抑制剂的ki值。参见segel，酶动力学：快速平衡和稳态酶系统的行为和分析(enzyme kinetics:behavior and analysis of rapid equilibrium and steady
‑
state enzyme systems)，第100
‑
118页，new york:john wiley&sons,1993。在该方程式中，[s]是基质(即gln
‑
βna)浓度，km是michaelis
‑
menten常数。ki值越低，则抑制剂的qc抑制率越高。
[0767]
将从上述抑制试验获得的化合物1
‑
29、33
‑
57及59
‑
65的ki值显示在下表2中。
[0768]
表2
[0769][0770][0771]
如此表所示，化合物1
‑
29、33
‑
57及59
‑
65都具有奈米莫耳范围内的ki值。注意到低ki值表示高qc抑制率。显然地，这些化合物对qc具有优异的抑制效力。
[0772]
据报导，抑制qc可减少培养的巨噬细胞和果蝇与小鼠模型中aβ和htt的聚集。因此，作为有效qc抑制剂的化合物1
‑
29、33
‑
57及59
‑
65是用于治疗ad或hd的候选药物。
[0773]
实施例3：化合物的体内活性
[0774]
化合物37在抑制qc上显示出强效力(ki＝0.018μm)，并在小鼠身上显示出所需的药物动力学性质(f％＝11)(f％是口服给予药物到达体循环的分率)。因此，选择化合物在使用app/ps1小鼠(jacksonlab，me)的转基因小鼠模型中进行进一步的动物研究。参见schilling等人nat.med.2008,14,1106
‑
1111和li等人j.med.chem.2017,60,6664
‑
6677。app/ps1小鼠是表达嵌合小鼠/人淀粉样蛋白前驱物蛋白(mo/huapp695swe)和突变型人早老素1(ps1
‑
de9)的双转基因小鼠，均针对cns神经元。这两种突变与早发性阿兹海默症有关。在动物研究中，将4个月大的app/ps1小鼠以12小时日/12小时夜的周期饲养，自由饮水和食物。将化合物37口服给予app/ps1小鼠3.5个月以测定其体内活性。给药后分析每只小
鼠的认知功能和脑病理。得到的分析数据显示app/ps1小鼠的脑组织中aβ沉积物耗尽。
[0775]
对化合物28进行相同的体内试验，显示此化合物在app/ps1小鼠中具有高抑制活性(ki＝0.039μm)和优异的药物动力学性质及所需的口服生物利用度(f％＝25)。
[0776]
上述两种试验证明了化合物28和37作为qc抑制剂治疗ad的效力和功效。
[0777]
其他实施例
[0778]
本说明书中揭露的所有特征可以以任何组合方式组合。本说明书中揭露的每个特征皆可由用于相同、等同或类似目的的替代特征取代。因此，除非另有明确说明，否则本文揭露的每个特征仅是一系列等同或类似特征的实例。
[0779]
根据以上描述，所属技术领域中具有通常知识的人士可以轻易确定本发明的基本特征，并且在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以对本发明进行各种变化和修改以使其适应各种用途和条件。因此，其他实施例也在以下申请专利范围的范围内。