一种注射用阿奇霉素的制备工艺的制作方法

1.本发明涉及阿奇霉素制备领域，特别涉及一种注射用阿奇霉素的制备工艺。


背景技术：

2.阿奇霉素是克罗地亚普利瓦制药公司研制开发的第一个十五元大环内酯类抗生素。阿奇霉素结构与红霉素相似，其抗菌机制也与红霉素相似，主要与细菌核糖体的50s亚单位结合，抑制依赖于rna的蛋白质合成，从而起到抗菌的作用，但阿奇霉素的抗菌谱较广，尤其是对革兰氏阴性菌的抗菌谱比红霉素广。阿奇霉素对肺炎链球菌、化脓性链球菌、草绿色链球菌、百日咳杆菌、杜克雷氏嗜血杆菌、脑膜炎双球菌、幽门弯曲菌、消化链球菌、肺炎衣原体、沙眼衣原体、嗜肺军团菌等均有较好的活性。阿奇霉素以对酸稳定，组织渗透性好，血浆半衰期长，具有良好的抗生素后效应，临床适应症广，疗效显著，不良反应少，患者依从性好等优点广泛应用于临床治疗。
3.现有的制备工艺中通过干燥等方法控制注射用阿奇霉素的质量，例如：cn202010589122.4注射用阿奇霉素的制备方法，以谷氨酸和枸橼酸为助溶剂，以碳酸氢钠为ph调节剂，通过5级升华干燥方式制得注射用阿奇霉素，该方法使用较多的助溶剂，在使用过程中有可能出现不良反应。因此，需要一种新的注射用阿奇霉素制备工艺，该工艺通过添加少量的助溶剂和优化冻干工艺制得的注射用阿奇霉素具有性质稳定，溶解度高的特点。


技术实现要素：

4.鉴以此，本发明提出一种注射用阿奇霉素的制备工艺，提高阿奇霉素的稳定性和阿奇霉素的溶解度。
5.本发明的技术方案是这样实现的：
6.一种注射用阿奇霉素，所述注射用阿奇霉素由20～30份阿奇霉素、0.5～1份蛋氨酸、0.1～0.3份苹果酸、0.5～0.7份柠檬酸钠、0.4～0.8份柠檬酸和70～100份注射用水制得。
7.进一步的，所述的注射用阿奇霉素的制备工艺，包括以下步骤：
8.(1)称取苹果酸、蛋氨酸和柠檬酸，使用40～50重量份注射用水搅拌溶解，加入阿奇霉素搅拌，制得阿奇霉素预混液，加入医用活性炭脱色，过滤，制得阿奇霉素混合液1.。
9.(2)将步骤(1)制得的阿奇霉素混合液1使用柠檬酸钠调节ph值至5.5～7.5，过滤，在滤液中加入注射用水，补足注射用水总量，使用安瓿分装，制得阿奇霉素混合液2。
10.(3)预冻：将分装后的阿奇霉素混合液2置于冻干箱中，保温冷冻4～5h，制得预冻的阿奇霉素；本发明选择的预冻温度和保温时间，使阿奇霉素结成细微冰晶，不仅有利于快速溶解，而且避免后续升华和干燥过程中出现冲瓶现象，减少破损率，同时有效提升升华去除水分的效率。
11.(4)升华：将预冻好的阿奇霉素抽真空至15～20pa，在2～4h内匀速升温至
‑
30～
‑
25℃，保持50～70min，再在3～4小时内匀速升温至
‑
5～0℃，制得升华后的阿奇霉素；本发明通过两次温度变化，使冰晶结构细密而且松散，有效去除水分，同时减少由于压力和温度造成的破瓶，有效降低破瓶率。
12.(5)干燥：将升华后的阿奇霉素冻干箱在2小时内匀速升温至15～20℃，保温30～40min，再次升温至28～33℃，保温3～4h，检测水分含量应低于2％，121℃灭菌30～50min，制得注射用阿奇霉素。本发明在干燥阶段选择两次升温干燥，不仅使成品质量稳定，而且有效去除注射用阿奇霉素的水分，保证成分水分含量低于2％。
13.进一步的，步骤(1)中，所述脱色时间为15～20min，重复2～3次。
14.进一步的，步骤(1)中，所述过滤为使用抽滤漏斗铺设灭菌滤纸过滤。
15.进一步的，步骤(2)中，所述过滤为使用微孔滤膜过滤器过滤，滤膜为纤维脂膜。
16.进一步的，步骤(3)中，所述预冻温度为20min内从常温降温至
‑
55～
‑
50℃。
17.进一步的，步骤(1)中，所述阿奇霉素混合液1和活性炭的质量体积比为1l：100～150g。
18.进一步的，步骤(1)中，所述搅拌速率为200～250rmp/min，搅拌时间为40～50min。
19.进一步的，步骤(1)中，所述阿奇霉素加入速率为0.5～1.0g/5s。
20.进一步的，步骤(1)中，所述阿奇霉素加入速率适用于制备总体积为1l以下的注射用阿奇霉素，当制备总体积超过1l时，制备总体积每增加1倍，初始加入速率按1.0g/5s计，依次提高40％的加入速率。
21.更进一步的，所述制备总体积包括注射用水。
22.与现有技术相比，本发明的有益效果是：
23.本发明制得注射用阿奇霉素稳定性好，纯度高，阿奇霉素和辅料之间未产生相互干扰，经过稳定性试验考察未产生新的降解杂质，同时本发明提高了注射用阿奇霉素的复溶率。本发明以蛋氨酸、苹果酸和柠檬酸组成助溶剂，经过试验发现本发明中添加低剂量的助溶剂即可达到很好的复溶效果，降低在使用过程由于助溶剂产生的溶的不良反应概率。本发明通过柠檬酸和柠檬酸钠构建成一个缓冲体系，进一步维持本发明的质量稳定。
24.本发明中先将助溶剂制备成高浓度溶液，形成可溶性络合物，降低液体的表面张力，再缓慢加入阿奇霉素，解决了阿奇霉素难溶于水这一技术难题，达到了很好的溶解效果。
25.本发明预冻
‑
升华
‑
干燥中，通过设置合理的温度变化，不仅减少破损率，而且制备得到的注射用阿奇霉素质量稳定。
具体实施方式
26.为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。
27.本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
28.本发明实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
29.实施例1注射用阿奇霉素的制备工艺
30.(1)称取以下重量份原料：25份阿奇霉素、0.8份蛋氨酸、0.2份苹果酸、0.6份柠檬酸钠、0.6份柠檬酸和85份注射用水，备用。
31.(2)取苹果酸、蛋氨酸和柠檬酸，使用25重量份注射用水搅拌溶解，搅拌速率为
230rmp/min，搅拌时间为45min，按照0.8g/5s的速度加入阿奇霉素搅拌，制得阿奇霉素预混液，加入医用活性炭脱色，脱色时间为15min，重复2次，使用抽滤漏斗铺设灭菌滤纸过滤，制得阿奇霉素混合液1。
32.(3)将步骤(2)制得的阿奇霉素混合液1使用柠檬酸钠调节ph值至6，使用微孔滤膜过滤器过滤，滤膜为纤维脂膜，在滤液中加入注射用水，补足注射用水总量，使用安瓿分装，制得阿奇霉素混合液2。
33.(4)预冻：将分装后的阿奇霉素混合液2置于冻干箱中，温度设置为20min内从常温降温至
‑
53℃保温冷冻4.5h，制得预冻后的阿奇霉素。
34.(5)升华：将预冻后的阿奇霉素抽真空至18pa，在3h内匀速升温至
‑
28℃，保持60min，再在3小时内匀速升温至
‑
3℃，制得升华后的阿奇霉素。
35.(6)干燥：将升华后的阿奇霉素冻干箱在2小时内匀速升温至15～20℃，保温35min，再次升温至30℃，保温3.5h，121℃灭菌40min，制得注射用阿奇霉素。
36.实施例2注射用阿奇霉素的制备工艺
37.(1)称取以下重量份原料：20份阿奇霉素、0.5份蛋氨酸、0.1份苹果酸、0.5份柠檬酸钠、0.4份柠檬酸和70份注射用水，备用。
38.(2)取苹果酸、蛋氨酸和柠檬酸，使用20重量份注射用水搅拌溶解，搅拌速率为200rmp/min，搅拌时间为40min，按照0.5g/5s的速度加入阿奇霉素搅拌，制得阿奇霉素预混液，加入医用活性炭脱色，脱色时间为15min，重复2次，使用抽滤漏斗铺设灭菌滤纸过滤，制得阿奇霉素混合液1。
39.(3)将步骤(2)制得的阿奇霉素混合液1使用柠檬酸钠调节ph值至6.0，使用微孔滤膜过滤器过滤，滤膜为纤维脂膜，在滤液中加入注射用水，补足注射用水总量，使用安瓿分装，制得阿奇霉素混合液2。
40.(4)预冻：将分装后的阿奇霉素混合液2置于冻干箱中，温度设置为20min内从常温降温至
‑
55℃保温冷冻4h，制得预冻后的阿奇霉素。
41.(5)升华：将预冻后的阿奇霉素抽真空至15pa，在2h内匀速升温至
‑
30℃，保持50min，再在3小时内匀速升温至
‑
5℃，制得升华后的阿奇霉素。
42.(6)干燥：将升华后的阿奇霉素冻干箱在2小时内匀速升温至15℃，保温30min，再次升温至28℃，保温3h，121℃灭菌30min，制得注射用阿奇霉素。
43.实施例3注射用阿奇霉素的制备工艺
44.(1)称取以下重量份原料：30份阿奇霉素、1份蛋氨酸、0.3份苹果酸、0.7份柠檬酸钠、0.8份柠檬酸和100份注射用水，备用。
45.(2)取苹果酸、蛋氨酸和柠檬酸，使用30重量份注射用水搅拌溶解，搅拌速率为250rmp/min，搅拌时间为50min，按照1g/5s的速度加入阿奇霉素搅拌，制得阿奇霉素预混液，加入医用活性炭脱色，脱色时间为20min，重复3次，使用抽滤漏斗铺设灭菌滤纸过滤，制得阿奇霉素混合液1。
46.(3)将步骤(2)制得的阿奇霉素混合液1使用柠檬酸钠调节ph值至6.0，使用微孔滤膜过滤器过滤，滤膜为纤维脂膜，在滤液中加入注射用水，补足注射用水总量，使用安瓿分装，制得阿奇霉素混合液2。
47.(4)预冻：将分装后的阿奇霉素混合液2置于冻干箱中，温度设置为20min内从常温
降温至
‑
50℃保温冷冻5h，制得预冻后的阿奇霉素。
48.(5)升华：将预冻后的阿奇霉素抽真空至20pa，在4h内匀速升温至
‑
25℃，保持70min，再在4小时内匀速升温至0℃，制得升华后的阿奇霉素。
49.(6)干燥：将升华后的阿奇霉素冻干箱在2小时内匀速升温至20℃，保温40min，再次升温至33℃，保温4h，121℃灭菌50min，制得注射用阿奇霉素。
50.实施例4注射用阿奇霉素的制备工艺
51.(1)称取以下重量份原料：30份阿奇霉素、1份蛋氨酸、0.1份苹果酸、0.5份柠檬酸钠、0.8份柠檬酸和90份注射用水，备用。
52.(2)取苹果酸、蛋氨酸和柠檬酸，使用30重量份注射用水搅拌溶解，搅拌速率为250rmp/min，搅拌时间为50min，按照0.5g/5s的速度加入阿奇霉素搅拌，制得阿奇霉素预混液，加入医用活性炭脱色，脱色时间为15min，重复2次，使用抽滤漏斗铺设灭菌滤纸过滤，制得阿奇霉素混合液1。
53.(3)将步骤(2)制得的阿奇霉素混合液1使用柠檬酸钠调节ph值至6.0，使用微孔滤膜过滤器过滤，滤膜为纤维脂膜，在滤液中加入注射用水，补足注射用水总量，使用安瓿分装，制得阿奇霉素混合液2。
54.(4)预冻：将分装后的阿奇霉素混合液2置于冻干箱中，温度设置为20min内从常温降温至
‑
50℃保温冷冻5h，制得预冻后的阿奇霉素。
55.(5)升华：将预冻后的阿奇霉素抽真空至15pa，在2h内匀速升温至
‑
30℃，保持70min，再在4小时内匀速升温至
‑
5℃，制得升华后的阿奇霉素。
56.(6)干燥：将升华后的阿奇霉素冻干箱在2小时内匀速升温至20℃，保温30min，再次升温至33℃，保温4h，121℃灭菌40min，制得注射用阿奇霉素。
57.对比例1
58.在实施例1的基础上减少蛋氨酸的使用，具体为：
59.(1)称取以下重量份原料：25份阿奇霉素、0.2份苹果酸、0.6份柠檬酸钠、0.6份柠檬酸和85份注射用水，备用。
60.(2)取苹果酸和柠檬酸，使用25重量份注射用水搅拌溶解，搅拌速率为230rmp/min，搅拌时间为45min，按照0.8g/5s的速度加入阿奇霉素搅拌，制得阿奇霉素预混液，加入医用活性炭脱色，脱色时间为15min，重复2次，使用抽滤漏斗铺设灭菌滤纸过滤，制得阿奇霉素混合液1。
61.步骤(3)～(6)同实施例1。
62.对比例2
63.在实施例1的基础上，调整阿奇霉素、苹果酸、柠檬酸和蛋氨酸的加入顺序，具体为：
64.(1)称取以下重量份原料：25重量份阿奇霉素、0.8份蛋氨酸、0.2份苹果酸、0.6份柠檬酸钠、0.6份柠檬酸和85份注射用水，备用。
65.(2)取阿奇霉素，使用25份注射用水搅拌溶解，搅拌速率为230rmp/min，搅拌时间为45min，加入苹果酸、蛋氨酸和柠檬酸搅拌，制得阿奇霉素预混液，加入医用活性炭脱色，脱色时间为15min，重复2次，使用抽滤漏斗铺设灭菌滤纸过滤，制得阿奇霉素混合液1；
66.步骤(3)～(6)同实施例1。
67.对比例3
68.在实施例1的基础上，调整阿奇霉素的加入速率，具体为：
69.(1)称取以下重量份原料：25份阿奇霉素、0.8份蛋氨酸、0.2份苹果酸、0.6份柠檬酸钠、0.6份柠檬酸和85份注射用水，备用。
70.(2)取苹果酸、蛋氨酸和柠檬酸，使用25重量份注射用水搅拌溶解，搅拌速率为230rmp/min，搅拌时间为45min，按照1.5g/5s的速度加入阿奇霉素搅拌，制得阿奇霉素预混液，加入医用活性炭脱色，脱色时间为15min，重复2次，使用抽滤漏斗铺设灭菌滤纸过滤，制得阿奇霉素混合液1。
71.步骤(3)～(6)同实施例1。
72.对比例4
73.在实施例1的基础上，调整预冻温度和时间，具体为：步骤(4)中，将分装后的阿奇霉素混合液2置于冻干箱中，温度设置为20min内从常温降温至
‑
30℃保温冷冻3h，制得预冻后的阿奇霉素。
74.对比例5
75.在实施例1的基础上，调整预冻方式，具体为：步骤(4)中，将分装后的阿奇霉素混合液2置于冻干箱中，冻干箱中预先设置温度为
‑
53℃，保温冷冻4.5h，制得预冻后的阿奇霉素。
76.试验例1
77.实施例1～4和对比例1～5制备体积为1000ml，分装体积为5ml/瓶，参照《中国药典》第二部2020年版中注射用阿奇霉素相关标准检测性状、酸度、含量、杂质总量、水分。
78.在预冻、升华和干燥过程中出安瓿破裂的情况视为破损。
79.破损率(％)＝破损安瓿数量/安瓿总数
×
100
80.名称性状酸度含量(％)杂质总量(％)水分(％)破损率(％)实施例1白色粉末6.2199.860.030.61.0实施例2白色粉末6.2199.920.020.71.5实施例3白色粉末6.2299.900.030.51.0实施例4白色粉末6.2399.870.010.40.5对比例1白色粉末6.3399.560.020.91.5对比例2白色粉末6.4199.310.031.12.5对比例3白色粉末6.2199.030.020.91.0对比例4白色粉末6.0396.460.031.25.5对比例5白色粉末6.1395.130.021.44.5
81.实验结果表明本发明制备工艺制得的注射用阿奇霉素质量稳定，破损率低。对比例4、5分别改变预冻温度、时间和方式造成破损率上升。
82.试验例2
83.将实施例1～4和对比例1～5制得的注射用阿奇霉素进行加速试验，加速试验温度为30
±
2℃，湿度为65
±
5％，放置6个月，考察性状、酸度、含量、杂质总量和水分。
84.[0085][0086]
实验结果表明，本发明经过在加速试验6个月的条件放置下，性状、酸度、含量、总杂和水分均符合要求。对比例1～5在本发明制备工艺上调整部分工艺，放置6个月后，粉末有明显结块，酸度值均在标准范围中，但是变化幅度较大。对比例4和5改变本发明预冻参数和方式，粉末色泽发生改变，水分含量超出标准范围(水分含量小于2％)，总杂明显上升。
[0087]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。