一种艾普拉唑中间体的制备方法与流程

本发明属于有机合成，具体涉及一种艾普拉唑中间体的制备方法。

背景技术：

1、艾普拉唑（ilaprazole）是继奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑之后的第二代质子泵抑制剂（ppi），其经口服后选择性地进入胃壁细胞，转化为次磺酰胺活性代谢物，与h+、k+-atp酶结合，产生抑制胃酸分泌的作用。艾普拉唑化学名为5-（1氢-吡咯-1-基）-2-[[（4-甲氧基-3-甲基）-2-吡啶基]-甲基]-亚磺酰基-1氢-苯并咪唑，其化学结构如下所示：

2、。

3、2-硝基-4-（1h-吡咯-1-基）苯胺（式ⅲ化合物）是合成艾普拉唑的重要中间体，目前商业化生产中大多采用2-硝基-1，4-苯二胺（式ⅰ化合物）与2，5-二甲氧基四氢呋喃（式ⅱ化合物）经历clauson–kaas反应制备该中间体，如下式所示：

4、

5、cn104650039a公开一种制备式ⅲ化合物的方法，采用二氯甲烷/水混合溶剂回流反应，随后再经过调节ph、抽滤、萃取、干燥、再次萃取、干燥等一系列工序制备式ⅲ化合物。该方法使用两相不互溶的混合溶剂体系导致反应接触不充分，经过本发明人多次重现该方法发现反应48h后原料仍有大量剩余，且产品为油状，不能固化，同时该过程操作繁琐，不利于工业生产。

6、cn113354623a公开制备式ⅲ化合物的方法，以四氢呋喃/水混合溶剂为反应体系，虽然解决了两相反应不利于反应进行的问题，但本发明人在研究过程中发现，该方法的反应效果仍然不好，反应时间长，选择性较差，产品含量较低，反应杂质较多，得到的产品颜色大多为棕色固体，常规的脱色和重结晶都很难去除，且残留的未知杂质和色素会一直衍生至成品中，极难清除。此外，该方法仍然存在后处理复杂的问题，需要多次萃取、洗涤和繁琐的重结晶过程制备式ⅲ化合物，导致工艺收率低，生产成本高，不利于工业化生产。因此基于现有技术的缺陷，亟需开发后处理工序简单、纯度和收率高、适合工业化生产的式ⅲ化合物的制备方法。

技术实现思路

1、针对目前现有技术的不足，本发明提供了一种式ⅲ化合物的制备方法，该式ⅲ化合物是制备艾普拉唑的中间体，该方法后处理工序简单、纯度和收率高、适合工业化生产。

2、式ⅲ化合物的化学名为：2-硝基-4-（1h-吡咯-1-基）苯胺。

3、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

4、在一实施方案中，本发明的一种艾普拉唑中间体（即式ⅲ化合物）的制备方法，其特征在于：

5、将式ⅰ化合物和式ⅱ化合物在乙腈/水混合溶剂体系中，在缓冲体系存在下反应、析晶、过滤得式ⅲ化合物，其反应式如下：

6、。

7、上述本发明的制备方法，混合溶剂中，乙腈与水的体积比为（10:1）~（1:10），优选为（5:1）~（1:5）。

8、上述本发明的制备方法，式ⅰ化合物与混合溶剂量的质量体积比（g/ml）为1：（5~30），优选1：（5~20）。

9、上述本发明的制备方法，式ⅱ化合物与式ⅰ化合物的摩尔比为（1.0~10.0）:1.0，优选（1.0~5.0）:1.0。

10、上述本发明的制备方法，所述缓冲体系中的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸和三氟乙酸中的一种或多种，优选自乙酸和磷酸。

11、上述本发明的制备方法，所述缓冲体系中的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢钠、乙酸钠、甲酸钠和氢氧化钠中的一种或多种，优选自乙酸钠和磷酸钠。

12、上述本发明的制备方法，反应温度为30~95℃，优选为60~90℃。

13、上述本发明的制备方法，所述酸与所述式ⅰ化合物的摩尔比为（0.5~10.0）:1，优选（2.0~8.0）:1。

14、上述本发明的制备方法，所述碱与所述式ⅰ化合物的摩尔比为（0.5~10.0）:1，优选（1.0~5.0）:1。

15、在一具体实施方案中，本发明的一种式ⅲ化合物的制备方法，包括将将式ⅰ化合物和式ⅱ化合物在乙腈/水混合溶剂体系中，在反应温度60~90℃和缓冲体系存在下反应、析晶、过滤得式ⅲ化合物，其中，缓冲体系为乙酸（冰醋酸）/乙酸钠缓冲液，磷酸/磷酸钠缓冲液。

16、本发明的有益技术效果：

17、本发明的一种2-硝基-4-（1h-吡咯-1-基）苯胺的制备方法，具有后处理工序简单、纯度和收率高、适合工业化生产的优点。与现有技术相比，本发明具有以下有益技术效果：

18、1.本发明采用乙腈/水混合溶剂体系根治了反应接触不充分，反应时间长的问题，大幅度降低了生产成本；

19、2.本发明制备得到的产品纯度较现有技术有跨越式的提升（纯度＞99%），且收率较高（＞85%），不仅在前端为产品质量奠定了坚实的基础，而且具有原子经济性高的特点，符合绿色化学的理念；

20、3.本发明只需升温反应，降温析晶，过滤即得产品，革除了现有技术需反复萃取和重结晶等繁琐步骤，极大地简化了工序流程和减少了后处理过程的产品损失，并降低了三废的产生，为经典人名反应clauson-kass反应工业化开辟了崭新的可持续发展之路。

1.一种艾普拉唑中间体的制备方法，所述中间体为式ⅲ化合物，其特征在于：

2.根据权利要求1所述的制备方法，所述混合溶剂，乙腈与水的体积比为（10:1）~（1:10），优选为（5:1）~（1:5）。

3.根据权利要求1所述的制备方法，式ⅰ化合物与混合溶剂量的质量体积比（g/ml）为1：（5~30），优选1：（5~20）。

4.根据权利要求1所述的制备方法，式ⅱ化合物与式ⅰ化合物的摩尔比为（1.0~10.0）:1.0，优选（1.0~5.0）:1.0。

5.根据权利要求1所述的制备方法，所述缓冲体系中的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸和三氟乙酸中的一种或多种，优选自乙酸和磷酸。

6.根据权利要求1所述的制备方法，所述缓冲体系中的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢钠、乙酸钠、甲酸钠和氢氧化钠中的一种或多种，优选自乙酸钠和磷酸钠。

7.根据权利要求1所述的制备方法，反应温度为30~95℃，优选为60~90℃。

8.根据权利要求5所述的制备方法，所述酸与所述式ⅰ化合物的摩尔比为（0.5~10.0）:1，优选（2.0~8.0）:1。

9.根据权利要求6所述的制备方法，所述碱与所述式ⅰ化合物的摩尔比为（0.5~10.0）:1，优选（1.0~5.0）:1。