一种(S)-氧杂环丁烷-2-甲胺对甲苯磺酸盐的制备方法及其中间体与流程

本发明属于有机合成，具体来说是一种(s)-氧杂环丁烷-2-甲胺对甲苯磺酸盐的制备方法及其中间体。

背景技术：

1、(s)-氧杂环丁烷-2-甲胺对甲苯磺酸盐是一种重要的医药中间体，用于多种小分子glp-1受体激动剂的合成。

2、已有的合成方案中，文献wo2018109607，wo2021118906，cn118420569，cn119059994和cn119638647都选择了corey-chaykovsky 反应扩环到四元氧环的方案，此扩环方案存在原辅料成本高、反应杂质多、后处理纯化难度大，手性纯度低和收率低的通病。

3、

4、现有技术也已经公开了多种(s)-氧杂环丁烷-2-甲胺或其盐的制备方法。其中，文献wo2021118906a1公开了一种氧杂环丁烷-2-基甲胺的制备方法，其先使环氧氯丙烷与二苄胺反应形成相应的环氧化合物，再使所述环氧化合物在碱存在下与三甲基亚砜鎓卤化物反应，将三元环氧环扩环形成四元氧杂环丁烷环，随后脱除氨基保护基得到氧杂环丁烷-2-基甲胺或其盐。

5、文献cn118420569公开了一种(s)-氧杂环丁烷-2-甲胺的合成方法，该方法同样包括由环氧化合物经三甲基溴化亚砜作用进行扩环形成氧杂环丁烷环的步骤，并在后续反应中进一步引入氨基。

6、文献cn119638647公开了一种制备氧杂环丁烷-2-基甲胺或其盐的方法，其中也是使相应的环氧化合物在三甲基卤化亚砜/碱或三甲基卤化锍/碱条件下发生反应，以形成氧杂环丁烷环。

7、现有的多条合成路线均采用由环氧化合物进行环扩张而构建氧杂环丁烷四元环的技术思路。该类扩环方法通常需要使用三甲基亚砜鎓盐或三甲基锍盐等试剂，反应体系和后处理过程相对复杂，并可能存在原辅料成本较高、杂质控制及纯化难度较大等问题。对于手性氧杂环丁烷化合物的制备而言，还需要兼顾反应过程中手性结构的保持以及最终产品的手性纯度。

8、因此，有必要开发一种不同于现有环氧化合物扩环路线的(s)-氧杂环丁烷-2-甲胺对甲苯磺酸盐的制备方法，在保持目标化合物手性结构的基础上，进一步简化工艺过程，提高反应效率，并降低原料及生产成本，以更好地满足工业化生产的需要。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服现有技术中至少一种不足，提供一种(s)-氧杂环丁烷-2-甲胺对甲苯磺酸盐的制备方法，原料廉价易得，反应路线简洁，可低成本、高效率的得到高质量的(s)-氧杂环丁烷-2-甲胺对甲苯磺酸盐。

2、为了实现上述目的，本发明提供了一种(s)-氧杂环丁烷-2-甲胺对甲苯磺酸盐的制备方法，包括以下步骤：

3、使化合物v在碱存在的条件下与对甲苯磺酰氯反应，生成对甲苯磺酸酯，并在同一反应体系中进一步发生分子内醚化关环反应，得到化合物vi；

4、其中，所述化合物v的结构如下：

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6、所述化合物vi的结构如下：

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8、使所述化合物vi在对甲苯磺酸存在的酸性条件下进行催化加氢反应，同时脱去苄基和苄氧羰基，得到(s)-氧杂环丁烷-2-甲胺对甲苯磺酸盐。

9、所述化合物v通过如下方法制得：

10、使化合物iv与苄基氨基甲酸苄酯在碱存在的条件下进行开环反应，得到所述化合物v；

11、其中，所述化合物iv的结构如下：

12、

13、制备所述化合物v时使用的碱为氢化钠或叔丁醇钾，所述碱相对于化合物iv的当量数为1.1～1.5当量。

14、所述化合物iv通过如下方法制得：

15、将化合物ii进行还原反应得到化合物iii，所述还原反应后得到的物料经后处理后直接加入碱进行分子内关环反应，得到所述化合物iv；

16、其中，所述化合物ii和化合物iii的结构分别如下：

17、

18、

19、所述化合物ii的还原反应采用硼烷二甲硫醚作为还原剂，所述化合物iii的分子内关环反应采用碳酸钾作为碱。

20、所述化合物ii通过如下方法制得：

21、将化合物i置于含溴离子的酸性溶液中，加入亚硝酸钠进行sandmeyer反应，得到所述化合物ii；

22、其中，溴元素相对于化合物i的当量数为1.5～3.0当量，亚硝酸钠相对于化合物i的当量数为1.01～1.05当量，反应温度为-5～5℃；

23、所述化合物i的结构如下：

24、

25、化合物v制备化合物vi的反应中，所述碱为正丁基锂、叔丁醇钾或氢化钠，所述碱相对于化合物v的当量数为2.1～2.5当量。

26、所述化合物vi的催化加氢反应采用钯碳催化剂，所述钯碳催化剂中钯的质量百分含量为5%或10%；所述催化加氢反应的温度为40～45℃。

27、本发明还提供一种用于制备(s)-氧杂环丁烷-2-甲胺对甲苯磺酸盐的中间体，所述中间体为化合物v，其结构如下：

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29、本发明还提供一种用于制备(s)-氧杂环丁烷-2-甲胺对甲苯磺酸盐的中间体，所述中间体为化合物vi，其结构如下：

30、

31、本发明合成路线如下:

32、

33、步骤一为sandmeyer反应，向化合物i的氢溴酸溶液中滴加亚硝酸钠溶液，反应生成化合物ii，经过优化的反应条件可以几乎定量的收率得到高纯度化合物ii。本步骤用到的酸性溶液可以是氢溴酸、硫酸和氢溴酸的混酸或硫酸中加入溴化钠、溴化钾等溴盐得到，溴元素的当量数控制在1.5～3.0当量，亚硝酸钠的当量数严格控制在1.01～1.05当量，反应温度控制在-5～5℃。

34、步骤二、三两步连做，化合物ii还原得到溴代丁二醇iii，后处理得到的溶液直接加碱处理，关环得到化合物iv，工艺简单，两步连做以高收率得到高纯度的产品，不经任何纯化步骤，可直接用于后续步骤。本步骤还原剂可选用氢化铝锂、硼烷二甲硫醚、硼烷四氢呋喃、硼氢化钠/碘、硼氢化钠/三氯化铝等，优选的，综合考虑安全性、经济性和工艺复杂性，选择硼烷二甲硫醚。后续关环步骤的碱可选用叔丁醇钠/钾、甲醇钠/钾、乙醇钠/钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠等，优选的，综合考虑安全性、经济性和工艺复杂性，选择碳酸钾。

35、步骤四为开环反应，化合物iv在碱性条件下与苄基氨基甲酸苄酯反应得到化合物v，经柱层析纯化得到高纯度的化合物v。本步骤的碱可选用三乙胺、n， n-二异丙基乙胺、吡啶、n-甲基吗啉、氢化钠、正丁基锂、二异丙基氨基锂‌、双 (三甲基硅基) 氨基锂、双 (三甲基硅基) 氨基钠、双 (三甲基硅基) 氨基钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠等，优选的，选择氢化钠、叔丁醇钾。优选的，碱的当量数选择1.1～1.5当量。

36、步骤五为关环反应，化合物v在碱性溶剂中与对甲苯磺酰氯反应生成对甲苯磺酸酯，随后发生醚化反应得到化合物vi，通过优化反应溶剂、反应温度、碱的种类和加料顺序，一锅法得到化合物vi，收率高。本步骤的碱可选用三乙胺、n， n-二异丙基乙胺、吡啶、n-甲基吗啉、氢化钠、正丁基锂、二异丙基氨基锂‌、双 (三甲基硅基) 氨基锂、双 (三甲基硅基)氨基钠、双 (三甲基硅基) 氨基钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠等，优选的，选择正丁基锂、叔丁醇钾、氢化钠。优选的，碱的当量数选择2.1～2.5当量。

37、步骤六为加氢脱苄反应，在酸性条件下加氢，同时脱去苄基和苄氧羰基，后处理经结晶纯化，直接得到高纯度，高手性纯度的对甲苯磺酸盐vii。本步骤的酸可选用盐酸、硫酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸、樟脑磺酸等，优选的，选择对甲苯磺酸。催化剂可选用5%钯/碳、10%钯/碳、20%氢氧化钯/碳或两种的混合物，优选的，选择5%钯/碳。

38、本发明涉及的部分反应试剂缩写如下所示：

39、ea： 乙酸乙酯

40、pe：石油醚

41、diepa： n， n-二异丙基乙胺

42、mtbe：甲基叔丁基醚

43、dmf： n，n-二甲基甲酰胺

44、t-buok： 叔丁醇钾

45、thf： 四氢呋喃

46、本发明的有益效果在于：

47、本发明采用不同于现有环氧化合物经corey-chaykovsky反应扩环形成氧杂环丁烷的技术路线，而是先形成具有特定结构的链状中间体化合物v，再使化合物v经羟基活化及分子内醚化关环形成氧杂环丁烷化合物vi，从而提供了一种新的氧杂环丁烷环构建方式。

48、本发明所采用的起始原料来源方便、成本较低，并通过对各反应步骤进行合理设计，使手性结构能够沿合成路线传递，有利于获得具有较高手性纯度的目标产物。

49、在化合物ii向化合物iv的转化过程中，可先将化合物ii还原得到化合物iii，再直接进行碱处理关环，无需对化合物iii进行单独纯化，有利于减少中间体分离和纯化操作，简化工艺流程。具体实施方式中，该两步连续反应能够以较高收率得到化合物iv。

50、在化合物v向化合物vi的转化过程中，可使化合物v先与对甲苯磺酰氯反应形成相应的磺酸酯，再在同一反应体系中进一步发生分子内醚化反应，从而一锅法得到化合物vi，减少中间体分离操作，并具有较好的反应收率。

51、化合物vi可在酸性条件下进行催化加氢，在脱除苄基和苄氧羰基保护基的同时形成对甲苯磺酸盐，经结晶即可得到(s)-氧杂环丁烷-2-甲胺对甲苯磺酸盐，有利于减少后续操作步骤，提高目标产物的制备效率。

52、本发明各步骤反应条件明确，工艺衔接性较好，能够以较高收率获得相应中间体及目标产物，具有进一步进行工业化放大的应用潜力。