一种BRD9抑制剂、制备方法及其应用与流程

本发明涉及药物合成与应用，尤其涉及一种brd9抑制剂、制备方法及其应用。

背景技术：

1、表观遗传学调控是维持细胞正常生理功能与病理进程的核心机制之一，其中溴结构域（bromodomain）作为特异性识别组蛋白乙酰化赖氨酸残基的“阅读器”模块，通过介导蛋白质-蛋白质相互作用参与基因转录调控，在细胞增殖、分化、凋亡等关键生命活动中发挥不可替代的作用，已成为表观遗传领域的重要研究热点与药物研发靶点。brd9（bromodomain containing 9）作为baf（brg1/brm-associated factor）染色质重塑复合物的特异性亚基，通过自身溴结构域与组蛋白乙酰化标记的特异性结合，招募baf复合物定位于特定基因组位点，借助复合物的atp酶活性重塑染色质构象，进而调控下游关键基因的转录激活或抑制，构成了基因表达调控网络中的核心节点。

2、近年来，brd9的致癌机制与药物靶向潜力逐渐被揭示，推动了相关抑制剂的研究进程。研究证实，brd9在多种恶性肿瘤中扮演癌基因角色：在滑膜肉瘤、恶性横纹肌样瘤等疾病中，baf复合物核心亚基（如smarcb1）的缺失或突变导致复合物功能失调，肿瘤细胞生存高度依赖brd9稳定的非典型baf（ncbaf）复合物，这种“合成致死”效应为靶向brd9的精准治疗提供了独特治疗窗口；此外，brd9在急性髓系白血病（aml）、胰腺癌等肿瘤中存在异常高表达或功能亢进，直接驱动肿瘤细胞的增殖与存活。现有技术中，通过设计双功能嵌合分子（即protac，蛋白降解靶向嵌合体）实现brd9的精准降解成为突破上述瓶颈的新方向——这类分子一端可特异性结合brd9，另一端则靶向招募细胞内天然存在的e3泛素连接酶，借助e3酶对靶蛋白的特异性泛素化标记功能，引导brd9被蛋白酶体识别并降解，实现从“活性抑制”到“蛋白彻底清除”的靶点调控升级。但现有brd9靶向protac仍面临关键技术难题：e3泛素连接酶结合配体的适配性差，导致双靶向分子与brd9、e3的协同结合效率低；linker结构设计不合理，难以平衡两端结合亲和力与降解动力学；同时在活性强度、靶向选择性、成药性（如溶解性、代谢稳定性）及肿瘤亚型适配性上，仍未完全满足临床转化需求，新型高效brd9抑制剂的研发空间显著。

3、因此，如何在brd9抑制剂的研发与临床转化过程中，通过设计结构新颖的靶向分子，高效抑制brd9活性并协同提升靶向选择性与成药性，同时有效解决现有候选化合物存在的活性强度不足、靶向性欠佳、成药性能短板及肿瘤亚型适配性有限等问题，并进一步强化对brd9依赖型肿瘤的治疗精准度与安全性，是本领域亟待突破的技术难点。

技术实现思路

1、本发明提供一种brd9抑制剂、制备方法及其应用，该brd9抑制剂具有优异的靶点适配能力与靶向选择性，有助于改善化合物药代稳定性与成药性，同时具备良好的结构修饰与进一步药物优化潜力。

2、本发明提供一种brd9抑制剂，包括如下式1所示化合物和/或所述式1所示化合物的盐：

3、。

4、式1中，l选自含有杂原子的环状基团，且所述环状基团的碳原子数为1~14，所述杂原子包括o、n、s中的一种或多种。

5、根据本发明的一实施方式，所述环状基团选自环烷基、杂环烷基、芳基中的至少一种。

6、根据本发明的一实施方式，所述l的结构选自如下式2-1~式2-15中的一种：

7、

8、式2-1中，n为0或1；m为0~4的整数；

9、式2-13中，n1为0或1；n2为0~4的整数；r7选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基中的一种；m为n或c；

10、式2-14中，n3、n4独立地为0或1；

11、式2-15中，n5、n6、n7独立地为0或1；q为n或c。

12、根据本发明的一实施方式，所述brd9抑制剂的结构选自如下式3-1~式3-8中的一种：

13、。

14、根据本发明的一实施方式，所述式1所示化合物的盐包括所述式1所示化合物与酸形成的盐，所述酸包括盐酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸中的一种或多种。

15、本发明的另一方面，提供一种brd9抑制剂的制备方法，包括以下步骤：将化合物5、双环烷基羧酸类化合物和脲类缩合剂混合，进行缩合反应，得到所述brd9抑制剂；其中，所述化合物5的结构式如式4所示：

16、式4。

17、根据本发明的一实施方式，所述双环烷基羧酸类化合物包括双环[1.1.0]丁烷-1-羧酸。

18、根据本发明的一实施方式，所述脲类缩合剂包括2-（7-氮杂苯并三氮唑）-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯。

19、根据本发明的一实施方式，所述缩合反应的温度为25℃~45℃，时间为1 h~3 h。

20、根据本发明的一实施方式，所述化合物5的制备过程包括：将含有boc保护基的化合物4与酸性脱保护试剂混合，进行boc保护基的脱保护反应，得到化合物5；其中，所述含有boc保护基的化合物4的结构式如式5所示：

21、式5。

22、根据本发明的一实施方式，所述酸性脱保护试剂包括氯化氢1,4-二氧六环溶液。

23、根据本发明的一实施方式，所述脱保护反应的温度为18℃~25℃，时间为1 h~3 h。

24、根据本发明的一实施方式，所述含有boc保护基的化合物4的制备过程包括：将化合物3和含有n-boc保护基的含杂原子环状基团化合物混合，在还原剂的作用下进行还原反应，得到含有boc保护基的化合物4；其中，所述含有n-boc保护基的含杂原子环状基团具有权利要求1-3任一项所述的l的结构；所述化合物3的结构式如式6所示：

25、式6。

26、根据本发明的一实施方式，所述还原剂包括三乙酰氧基硼氢化钠。

27、根据本发明的一实施方式，所述还原反应的时间为6 h~12 h，温度为0℃~5℃。

28、根据本发明的一实施方式，所述化合物3的制备过程包括：将卤代萘啶酮类化合物、碱金属氢化物和烷基卤代物混合，进行烷基化反应，得到化合物2；将所述化合物2与硼酸酯类化合物、卤代烷氧基芳香醛混合，在催化剂的作用下，进行suzuki偶联反应，得到所述化合物3。

29、本发明的另一方面，提供一种药物组合物，包括所述的brd9抑制剂，或所述的制备方法制得的brd9抑制剂。

30、本发明的另一方面，提供一种brd9抑制剂在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肾癌、结直肠癌、肝癌、小细胞肺癌、人骨髓横纹肌肉癌、胰腺癌、恶性成胶质细胞脑瘤中的至少一种。

31、本发明的实施，至少有如下有益效果：本发明提供的brd9抑制剂具有优异的靶点适配能力与靶向选择性，有助于改善化合物药代稳定性与成药性，同时具备良好的结构修饰与进一步药物优化潜力。

1.一种brd9抑制剂，其特征在于，包括如下式1所示化合物和/或所述式1所示化合物的盐：

2.根据权利要求1所述的brd9抑制剂，其特征在于，所述环状基团选自环烷基、杂环烷基、芳基中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的brd9抑制剂，其特征在于，

4.根据权利要求3所述的brd9抑制剂，其特征在于，所述brd9抑制剂的结构选自如下式3-1~式3-8中的一种：

5.根据权利要求1或4所述的brd9抑制剂，其特征在于，所述式1所示化合物的盐包括所述式1所示化合物与酸形成的盐，所述酸包括盐酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸中的一种或多种。

6.一种权利要求1-5任一项所述的brd9抑制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

7.根据权利要求6所述的brd9抑制剂的制备方法，其特征在于，

8.根据权利要求6或7所述的brd9抑制剂的制备方法，其特征在于，所述化合物5的制备过程包括：将含有boc保护基的化合物4与酸性脱保护试剂混合，进行boc保护基的脱保护反应，得到化合物5；其中，所述含有boc保护基的化合物4的结构式如式5所示：

9.根据权利要求8所述的brd9抑制剂的制备方法，其特征在于，

10.根据权利要求8或9所述的brd9抑制剂的制备方法，其特征在于，所述含有boc保护基的化合物4的制备过程包括：将化合物3和含有n-boc保护基的含杂原子环状基团化合物混合，在还原剂的作用下进行还原反应，得到含有boc保护基的化合物4；其中，所述含有n-boc保护基的含杂原子环状基团具有权利要求1-3任一项所述的l的结构；所述化合物3的结构式如式6所示：

11.根据权利要求10所述的brd9抑制剂的制备方法，其特征在于，

12.根据权利要求10或11所述的brd9抑制剂的制备方法，其特征在于，所述化合物3的制备过程包括：

13.一种药物组合物，其特征在于，包括如权利要求1-5任一项所述的brd9抑制剂，或权利要求6-12任一项所述的制备方法制得的brd9抑制剂。

14.一种如权利要求1-5任一项brd9抑制剂在制备药物中的应用，其特征在于，所述的药物用于治疗白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肾癌、结直肠癌、肝癌、小细胞肺癌、人骨髓横纹肌肉癌、胰腺癌、恶性成胶质细胞脑瘤中的至少一种。