咪唑并哒嗪IL-17抑制剂化合物的制作方法

背景技术：

1、白介素-17（“il-17”），也称为il-17a和ctla-8，主要由cd4+ th17细胞产生，并且还由其他免疫细胞（诸如cd8+ t细胞、γδ t细胞、nk细胞、nkt细胞和先天淋巴细胞（ilc））产生。il-17a作为同源二聚体（a/a）或作为异源二聚体（a/f）与il-17f一起存在，并且通过与二聚体受体复合物il-17ra和il-17rc结合发出信号。il-17ra在造血细胞类型中以特别高的水平普遍表达，而il-17rc在非造血细胞中优先表达（gaffen, s.，“structure andsignaling in the il-17 receptor family”，nat. rev. immunol.2009, 9, 556–567）。il-17a/il-17r信号传导通过act1–traf6–traf4触发nf-kb、c/ebp和mapk通路组来诱导新生基因转录。它还可通过act1–traf2–traf5复合物来稳定靶标mrna转录物（amatya n.等人，trends in immunology, 2017, 38, 310-322）。il-17a刺激炎性介质（包括il-6、il-8、g-csf、tnf-α和il-1β）的释放，这些炎性介质募集并活化淋巴细胞到损伤或炎症的位点并保持促炎状态。

2、临床前数据和临床数据已证明il-17a在多种自身免疫性疾病和炎性疾病中的显著病理作用。动物和人类研究表明，il-17a在本文讨论的多种疾病和/或病症的发病机理中起着至关重要的作用。靶向il-17a的显著性已通过患者中可注射il-17a中和抗体的转化功效得以证明。

3、尽管可注射il-17a拮抗剂抗体取得了进展，但是长期以来需要开发口服小分子il-17a抑制剂，因为它可以为许多没有获得生物制剂的患者拓宽治疗选择。另外，安全有效的小分子il-17a抑制剂可向患者提供优于可注射il-17a中和抗体的显著益处，诸如便利的给药方案和成本节约，这继而可提供有效的长期疾病管理。

4、然而，口服小分子治疗的发展仍然具有挑战性，并且还没有口服小分子il-17a抑制剂进入晚期临床试验。因此，存在对新的小分子il-17a调节剂（例如，抑制剂）的需求。本公开旨在克服此需要和本领域中遇到的其他问题。

技术实现思路

1、本申请公开了一种式(i)的化合物：

2、

3、或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3、r4和m如本文中所定义。

4、本申请还公开了一种药物组合物，该药物组合物包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

5、本申请还公开了一种用于治疗和/或改善il-17a介导的炎性综合征、病症或疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，il-17a介导的炎性综合征、病症或疾病选自由以下组成的组：银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎、大疱性类天疱疮、特应性皮炎、白斑病、多发性硬化症、哮喘、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病、多发性骨髓瘤和系统性红斑狼疮。

1.一种化合物，所述化合物具有式(i)、式(i-1)或式(i-2)的式：

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(i)的化合物为具有式(ia)、式(ia-a)或式(ia-b)的式的化合物：

3.根据权利要求1至2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(i)的化合物为具有式(ib)、式(ib-1)或式(ib-2)的式的化合物

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为-c(r1a)3。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(i)的化合物为式(ia-3)化合物

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为 。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5为-ch3并且r6为h。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为

10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4为

11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4a为 。

12.一种化合物，所述化合物选自由以下项构成的组：

13.根据权利要求12所述的化合物，其中所述化合物选自由以下项组成的组：

14.根据权利要求12所述的化合物，其中所述化合物选自由以下项组成的组：

15.根据权利要求12所述的化合物，其中所述化合物选自由以下项组成的组：

16.根据权利要求12所述的化合物，其中所述化合物选自由以下项组成的组：

17.一种化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：

18.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种根据权利要求1至17所述的化合物或其药学上可接受的盐。

19.一种用于治疗和/或改善il-17a介导的炎性综合征、病症或疾病的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

20.根据权利要求19所述的方法，其中所述il-17a介导的炎性综合征、病症或疾病选自由以下组成的组：银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎、大疱性类天疱疮、特应性皮炎、白斑病、多发性硬化症、哮喘、葡萄膜炎、慢性阻塞性肺病、多发性骨髓瘤和系统性红斑狼疮。