一种分子胶降解剂及其应用与药物

本发明涉及药物开发，尤其涉及一种分子胶降解剂及其应用与药物。

背景技术：

1、靶向蛋白降解（tpd）是近年来发展起来的技术，它彻底改变了传统药物研发的逻辑，不再依赖小分子通过占据靶蛋白活性位点来抑制其功能，而是直接利用细胞内固有的蛋白质清除系统，以泛素-蛋白酶体系统（ups）和溶酶体途径为主，选择性地将致病蛋白完全清除，从而消除致病蛋白全部生物学活性，包括酶催化功能、支架作用、非酶调控功能以及潜在的毒性构象等。这种“事件驱动”的药理机制赋予靶向蛋白降解多项传统抑制剂难以比拟的优势，例如，催化性作用、可靶向传统“不可成药”靶点、克服耐药突变、药效持久、潜在降低脱靶毒性等。

2、分子胶（mg）作为一种典型的小分子靶向蛋白降解剂，具有和蛋白降解靶向嵌合体（protac）类似的工作原理，但是具有分子量小、脂溶性适中、膜通透性强、口服生物利用度高、合成路线短、血脑屏障穿透能力突出等优点，因此分子胶降解剂有望发展成为实现疾病精准治疗的重要策略之一。

3、溴结构域蛋白4（brd4）隶属于溴结构域和额外末端结构域（bet）蛋白家族，可调控细胞增殖、凋亡等多种生理过程，在肿瘤细胞增殖及恶性进展中发挥关键作用。brd4含有两个溴结构域bd1和bd2，参与乙酰化赖氨酸残基的特异性识别。其既作为典型的染色质“读取器”蛋白，又发挥转录共激活因子的功能，可直接或间接与多种转录因子相互作用，从而促进rna聚合酶ii介导的基因转录。作为驱动细胞增殖的重要调控因子，brd4原本主要在生长发育关键阶段及组织损伤修复过程中发挥生理功能，但在肿瘤发生背景下被癌细胞劫持，成为促进恶性转化与进展的关键分子。研究表明，brd4的异常激活与前列腺癌、乳腺癌、肺癌等多种恶性肿瘤的发生和快速进展密切相关，此外，brd4还直接或间接参与调控内在和外源性凋亡途径，其异常激活常导致肿瘤细胞存活增强和凋亡逃逸。brd4的异常高表达及在肿瘤发生发展中的核心作用，使brd4成为肿瘤治疗中极具潜力和研究价值的靶点之一。当前靶向brd4的分子胶研究有限，且成药性存在较大挑战。

4、因此，探索和开发新型分子胶降解剂，不断丰富分子胶降解剂分子库，实现brd4的降解，以治疗与brd4功能相关的癌症，具有重要意义。

5、因此，现有技术还有待于改进和发展。

技术实现思路

1、基于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种分子胶降解剂及其应用与药物，旨在丰富分子胶降解剂分子库，同时实现brd4的靶向降解。

2、本发明的技术方案如下：

3、本发明的第一方面，提供一种分子胶降解剂，其中，所述分子胶降解剂的结构式为：

4、；

5、其中，r1选自以下基团中的一种：

6、、、、、、、、、、、、、、和；boc表示‌叔丁氧羰基‌；

7、r2选自以下基团中的一种：

8、cl、、、、、、、、、、、、、、、、、、和；

9、当r2为cl时，r1不为或；

10、表示连接位点（下文中的均表示连接位点，下文再次出现时不再赘述其含义）。

11、本发明以brd4为靶点，对其抑制剂（+）-jq-1进行化学修饰，通过向其化学结构中引入种类丰富的优势骨架，增强brd4与e3泛素连接酶的相互作用，实现brd4的靶向降解。具体而言，基于分子胶降解剂增强蛋白-蛋白相互作用（ppi）的作用原理，本发明对brd4抑制剂进行结构修饰，引入优势骨架（各种含氮杂环结构）作为胶合基团，从而产生新的蛋白界面以及结合位点，增强brd4与e3泛素连接酶之间的ppi，从而实现将brd4抑制剂向brd4降解剂的转化。

12、通过研究发现，本发明提供的分子胶降解剂能够通过e3泛素连接酶crbn介导的泛素-蛋白酶体途径降解brd4，且具有抗肿瘤增殖活性、抗纤维化活性、抗炎活性和抑制破骨细胞分化活性。因此，本发明丰富了分子胶降解剂分子库的同时实现了brd4的降解。

13、可选地，r1为；

14、r2选自以下基团中的一种：

15、、、、、、、、、、、、、、、、、、和。

16、可选地，r1选自以下基团中的一种：

17、、和；

18、r2为cl。

19、可选地，r1选自以下基团中的一种：

20、、、、、、、、、、和；

21、r2为。

22、本发明的第二方面，提供一种本发明如上所述的分子胶降解剂在制备溴结构域蛋白4降解药物中的应用。

23、本发明的第三方面，提供一种本发明如上所述的分子胶降解剂在制备用于治疗癌症的药物中的应用，所述癌症为乳腺癌、肺癌、肝癌、胶质瘤、胃癌或结直肠癌。

24、本发明的第四方面，提供一种本发明如上所述的分子胶降解剂在制备抗纤维化药物中的应用。

25、本发明的第五方面，提供一种本发明如上所述的分子胶降解剂在制备用于治疗骨质疏松的药物中的应用。

26、本发明的第六方面，提供一种本发明如上所述的分子胶降解剂在制备用于治疗牙周炎的药物中的应用。

27、本发明的第七方面，提供一种药物，其中，所述药物包括本发明如上所述的分子胶降解剂，所述药物还包括药学上可接受的载体和/或药学上可接受的附加剂。

28、其中，所述药学上可接受的载体包括助流剂、稀释剂、润湿剂、助悬剂、溶剂和乳化剂中的至少一种；所述药学上可接受的附加剂包括防腐剂、抗氧化剂、软化剂、着色剂、矫味剂、稳定剂和等渗剂中的至少一种。

29、有益效果：发明提供的分子胶降解剂能够通过e3泛素连接酶crbn介导的泛素-蛋白酶体途径降解brd4，且具有抗肿瘤增殖活性、抗纤维化活性、抗炎活性和抑制破骨细胞分化活性。本发明丰富了分子胶降解剂分子库的同时实现了brd4的降解。

1.一种分子胶降解剂，其特征在于，所述分子胶降解剂的结构式为：

2.根据权利要求1所述的分子胶降解剂，其特征在于，r1为；

3.根据权利要求1所述的分子胶降解剂，其特征在于，r1选自以下基团中的一种：

4.根据权利要求1所述的分子胶降解剂，其特征在于，r1选自以下基团中的一种：

5.一种权利要求1-4任一项所述的分子胶降解剂在制备溴结构域蛋白4降解药物中的应用。

6.一种权利要求1-4任一项所述的分子胶降解剂在制备用于治疗癌症的药物中的应用，所述癌症为乳腺癌、肺癌、肝癌、胶质瘤、胃癌或结直肠癌。

7.一种权利要求1-4任一项所述的分子胶降解剂在制备抗纤维化药物中的应用。

8.一种权利要求1-4任一项所述的分子胶降解剂在制备用于治疗骨质疏松的药物中的应用。

9.一种权利要求1-4任一项所述的分子胶降解剂在制备用于治疗牙周炎的药物中的应用。

10.一种药物，其特征在于，所述药物包括权利要求1-4任一项所述的分子胶降解剂，所述药物还包括药学上可接受的载体和/或药学上可接受的附加剂。