含杂环烷基的芳基脒类化合物的晶型、盐及其制备、组合物和应用的制作方法

本发明涉及医药领域，具体的说，本发明涉及一种含杂环烷基的芳基脒类化合物的晶型、盐及其制备、组合物和应用。

背景技术：

1、疼痛起源于周围神经系统的伤害感受器。这是一种游离的神经末梢，广泛分布于全身的皮肤、肌肉、关节和内脏组织中，它可以将感受到的热的、机械的或化学的刺激转化为神经冲动(动作电位)并经由传入神经纤维传递到其位于背根神经节(dorsal rootganglia, drg)的胞体部分，最终传递到高级神经中枢，引起痛觉。神经元中动作电位的产生和传导又依赖于细胞膜上的电压门控钠离子通道(voltage-gated sodium channels,vgsc / nav)，nav是沿神经元作细胞跨膜信息传递的关键介质。

2、据统计，全世界约五分之一的人患有中度至重度慢性疼痛。2018年全球镇痛药市场约为360亿美元，预计2023年将达到560亿美元。其中急性中重度未来将以2.5％的年复合增长率稳定增长，慢性疼痛未来市场将18％左右的年复合增长率增长，慢性疼痛是驱动未来十年全球疼痛市场持续增长的主要推动力。

3、电压门控钠离子通道 (voltage-gated sodium channels, vgsc / nav) 的二级结构包含形成孔的四个结构域(di-div)，每个结构域具有六个跨膜α螺旋(s1-s6)，其中s4段是包含带正电离子的电压传感器；diii和div之间的细胞内环被认为是快速失活门；nav存在三种不同状态，失活的闭合状态存在快速失活（毫秒内）或慢失活（秒）的不同动力学表现。当细胞膜去极化时，钠离子通道激活，通道打开，引起钠离子内流，使细胞膜进一步去极化，导致动作电位的产生。因此，抑制异常的钠离子通道活动有助于疼痛的治疗、缓解，nav是治疗疼痛的潜在外周靶点。

4、人类nav主要有9种亚型，分别为nav1.1-nav1.9，根据能否被纳摩尔河豚毒素(tetrodotoxin, ttx)有效抑制，nav被分为 ttx敏感型(ttx-s)和 ttx不敏感型(ttx-r)，且不同亚型的组织表达极其不同。nav1.1、nav1.2、nav1.3 nav1.4、nav1.6和nav1.7为ttx-s型，其中nav1.1、nav1.2和nav1.3在中枢神经系统(cns)中大量表达，nav1.4在骨骼肌中大量存在，nav1.6和nav1.7主要在中枢神经系统中大量存在。nav1.5、nav1.8和nav1.9为ttx-r型，其中nav1.5主要存在于心肌细胞中，nav1.8、nav1.9存在于外周神经系统背根神经节(pns-drg)。

5、研究表明，离子通道改变是炎症或神经病理损伤后外周敏化、中枢敏化及脱抑制作用的分子基础，也是疼痛发生的重要分子机制。目前nav抑制剂已被证明有效，如局部麻醉药利多卡因通过抑制nav来止痛，非选择性的nav抑制剂例如拉莫三嗪、拉科酰胺、美西律已经成功地用于治疗慢性疼痛。但现有临床中使用的nav抑制剂由于缺乏亚型选择性，能够抑制表达在心脏和中枢神经系统中的钠离子通道，治疗窗口较窄，应用范围受到限制。nav1.8是参与慢性疼痛、心房纤维性颤动、布加综合征的重要离子通道，高选择性的nav1.8抑制剂是疼痛治疗的理想靶点，在产生镇痛作用时，副作用相对较小。

6、在神经性疼痛的模型中，神经损伤会使nav1.8在轴突和神经元胞体中的表达水平上升。使用nav1.8反义寡核苷酸在降低nav1.8表达的同时可以明显地缓解疼痛。nav1.8敲除小鼠不能表现出正常的内脏炎症痛。人类的nav1.8基因产生功能增益突变后，会导致外周神经痛。根据一系列动物实验以及人类基因证据，选择性抑制nav1.8具有成为新型镇痛疗法的潜力，可以用于炎性疼痛、神经疼痛、手术后疼痛和癌痛等多种疼痛类型的治疗。

7、高选择性nav抑制剂为电压门控钠离子通道研发重点方向之一，nav1.8因主要分布在外周神经系统、局限于感受疼痛的神经元，是疼痛治疗的高选择性作用靶点，所以选择性地抑制nav1.8对降低潜在毒副作用上具有较好的前景。临床中使用的nav抑制剂由于缺乏亚型选择性，能够抑制表达在心脏和中枢神经系统中的钠离子通道，因此治疗窗口较窄，应用范围受到限制。因此，有必要开发活性更高，选择性更好，药代动力学性质更佳，副作用更少的nav1.8抑制剂，以满足临床需求。

8、pct/cn2024/133203中公开了一系列含杂环烷基的芳基脒类化合物，在后续的研发中，为了产物易于处理、过滤和干燥，寻求适合的便于储存、产品长期稳定的晶体，本发明对上述化合物的晶型进行了全面的研究。

9、作为药用活性成分的晶型往往会影响到该药物的化学稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。寻找到一种稳定的，易于获得的，易于储存的化合物晶型往往是非常必要的。通常来说，无定形的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有缺陷，比如产物稳定性较差，析晶较细，过滤较难，易结块，流动性差等，不利于药物制剂的生产。药物的不同晶型对产品储存、生产及放大有不同的要求。因此，深入研究前述化合物的晶型，改善前述化合物的各方面性质是非常有必要的。

技术实现思路

1、本发明的一个目的在于提供一种晶型；

2、本发明的另一目的在于提供一种酸式盐；

3、本发明的再一目的在于提供所述晶型的制备方法；

4、本发明的再一目的在于提供一种药物组合物；

5、本发明的又一目的在于提供所述晶型的用途。

6、为达上述目的，一方面，本发明提供了一种式（i）所示化合物的晶型

7、

8、（i）

9、其中，式（i）化合物既可按照式（i-1）方式绘制，也可以按如下式（i-2）方式绘制：

10、

11、（i-1）                     （i-2）。

12、在本发明中，式（i-1）和式（i-2）表示同一物质，即二者都可以用于表示式（i）化合物。式（i-1）和式（i-2）在如下官能团的画法上有所不同“”和“”，它们的区别在于双键所处的位置有所不同，这2种画法在多篇文献和专利（wo2024217557、wo2024041613、wo2025021115、wo2025092901）中均存在过，它们之间的关系类似于“酮式-烯醇式互变”关系，它们代表同一物质。因此，式（i-1）和式（i-2）的两种结构的上述晶型都在本发明保护范围之内。同理，本发明下面的式（ii-1）和式（ii-2）表示同一物质，式（iii-1）和式（iii-2）也表示同一物质。可以理解的是，对于上述结构，如果在本发明中仅出现一种绘制方式时（譬如实施例中），其应当也包括上面所述的两种绘制方式，其并不表示该处将该结构限定为某种具体绘制方式。

13、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型为晶型c，所述晶型c在xrpd图的如下2θ角位置具有特征峰：11.3078°±0.2°、13.5683°±0.2°、18.9765°±0.2°。

14、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型c还在xrpd图的如下2θ角位置具有特征峰： 6.8408°±0.2°、15.0308°±0.2°、18.0179°±0.2°。

15、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型c在xrpd图的如下2θ角位置具有特征峰：5.4226°±0.2°、6.8408°±0.2°、9.6352°±0.2°、10.9387°±0.2°、11.3078°±0.2°、13.5683°±0.2°、14.1007°±0.2°、15.0308°±0.2°、15.2073°±0.2°、16.1526°±0.2°、16.4110°±0.2°、17.1085°±0.2°、17.4268°±0.2°、18.0179°±0.2°、18.9765°±0.2°、19.3190°±0.2°、19.8048°±0.2°、20.4612°±0.2°、21.1703°±0.2°、21.9341°±0.2°、22.4615°±0.2°、23.2838°±0.2°、25.7433°±0.2°、27.8761°±0.2°。

16、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型c的xrpd衍射峰数据如下所示：

17、

18、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型c的xrpd图如图7所示。

19、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型c的tga图在30.0℃±2℃至150.0℃±2℃温度范围内失重0.90%。

20、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型c的tga图如图8所示。

21、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型c的dsc图在109.8℃±2℃处有放热峰。

22、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型c的dsc图如图9所示。

23、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型为晶型d，所述晶型d在xrpd图的如下2θ角位置具有特征峰：4.9961°±0.2°、6.5244°±0.2°、9.9843°±0.2°、11.5765°±0.2°。

24、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型d还在xrpd图的如下2θ角位置具有特征峰： 16.1881°±0.2°、17.9848°±0.2°、19.5063°±0.2°。

25、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型d在xrpd图的如下2θ角位置具有特征峰：4.9961°±0.2°、6.5244°±0.2°、9.9843°±0.2°、11.5765°±0.2°、13.6111°±0.2°、16.1881°±0.2°、17.9848°±0.2°、19.5063°±0.2°、22.1287°±0.2°、27.3802°±0.2°。

26、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型d的xrpd衍射峰数据如下所示：

27、

28、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型d的xrpd图如图11所示。

29、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型d的tga图在27.9℃±2℃至80.0℃±2℃温度范围内失重2.12%。

30、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型d的tga图如图12所示。

31、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型d的dsc图在90.7℃±2℃处有放热峰。

32、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型d的dsc图如图13所示。

33、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型为晶型e，所述晶型e在xrpd图的如下2θ角位置具有特征峰：5.1853°±0.2°、9.3646°±0.2°、10.3873°±0.2°、10.7555°±0.2°、14.0365°±0.2°、14.7965°±0.2°。

34、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型e还在xrpd图的如下2θ角位置具有特征峰： 15.0927°±0.2°、15.4613°±0.2°、15.8772°±0.2°、17.1506°±0.2°、17.4054°±0.2°、17.6948°±0.2°、18.0469°±0.2°。

35、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型e在xrpd图的如下2θ角位置具有特征峰：5.1853°±0.2°、6.0828°±0.2°、9.3646°±0.2°、10.3873°±0.2°、10.7555°±0.2°、12.7780°±0.2°、14.0365°±0.2°、14.7965°±0.2°、15.0927°±0.2°、15.4613°±0.2°、15.8772°±0.2°、17.1506°±0.2°、17.4054°±0.2°、17.6948°±0.2°、18.0469°±0.2°、18.3516°±0.2°、18.5642°±0.2°、18.9047°±0.2°、19.2088°±0.2°、20.5545°±0.2°、20.8551°±0.2°、21.1069°±0.2°、21.7004°±0.2°、22.3494°±0.2°、23.6318°±0.2°、28.3153°±0.2°。

36、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型e的xrpd衍射峰数据如下所示：

37、

38、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型e的xrpd图如图14所示。

39、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型e的tga图在27.3℃±2℃至90.0℃±2℃温度范围内失重2.11%。

40、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型e的tga图如图15所示。

41、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型e的dsc图在103.4℃±2℃处有放热峰。

42、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型e的dsc图如图16所示。

43、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型为晶型f，所述晶型f在xrpd图的如下2θ角位置具有特征峰：5.0855°±0.2°、6.8375°±0.2°、7.0967°±0.2°、9.2777°±0.2°、9.6246°±0.2°、11.3242°±0.2°。

44、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型f还在xrpd图的如下2θ角位置具有特征峰： 13.5847°±0.2°、14.0768°±0.2°、15.0685°±0.2°、16.4020°±0.2°、17.0812°±0.2°。

45、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型f在xrpd图的如下2θ角位置具有特征峰：5.0855°±0.2°、6.8375°±0.2°、7.0967°±0.2°、9.2777°±0.2°、9.6246°±0.2°、11.3242°±0.2°、13.5847°±0.2°、14.0768°±0.2°、15.0685°±0.2°、16.4020°±0.2°、17.0812°±0.2°、18.0482°±0.2°、19.0023°±0.2°、19.7967°±0.2°、21.2159°±0.2°、23.2456°±0.2°。

46、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型f的xrpd衍射峰数据如下所示：

47、

48、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型f的xrpd图如图17所示。

49、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型f的tga图在27.3℃±2℃至150.0℃±2℃温度范围内失重4.67%。

50、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型f的tga图如图18所示。

51、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型f的dsc图在85.9℃±2℃处有放热峰。

52、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型f的dsc图如图19所示。

53、另一方面，本发明提供了一种式（i）（式（i-1）或式（i-2））所示化合物的酸式盐，所述化合物的结构如下所示：

54、

55、（i）。

56、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述酸式盐选自式（i-1）或（i-2）化合物的无机酸盐或有机酸盐；所述无机酸盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或氢溴酸盐；有机酸盐选自1 ,5-萘二磺酸盐、甲磺酸盐、乙基磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、己二酸盐、马尿酸盐、丁二酸盐或樟脑酸盐；优选地，所述酸式盐选自磷酸盐、马来酸盐或富马酸盐；更优选地，所述酸式盐选自磷酸盐和富马酸盐。

57、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述酸式盐的分子中，每一分子酸式盐中以式（i-1）或（i-2）所示化合物为1计，酸的个数为0.2-3。

58、根据本发明一些具体实施方案，其中，酸的个数为0.2、0.5、1、1.5、1.2、2、2.5或3。

59、根据本发明一些具体实施方案，其中，酸的个数为0.5、1、2或3。

60、根据本发明一些具体实施方案，其中，酸的个数为0.5或1。

61、可以理解的是，所述酸式盐的结构如下式（ii）所示：

62、

63、（ii）

64、其中a为无机酸盐或有机酸盐；所述无机酸盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或氢溴酸盐；有机酸盐选自1,5-萘二磺酸盐、甲磺酸盐、乙基磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、己二酸盐、马尿酸盐、丁二酸盐或樟脑酸盐；优选地，所述酸式盐选自磷酸盐、马来酸盐或富马酸盐；更优选地，所述酸式盐选自磷酸盐和富马酸盐；

65、n为0.2、0.5、1、1.5、1.2、2、2.5或3；优选为0.5、1、2或3；更优选为0.5或1。

66、上述式（ii）化合物亦可按照下面式（ii-1）或式（ii-2）方式绘制：

67、

68、（ii-1）                      （ii-2）。

69、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述的酸式盐为水合物或无水物；当酸式盐为水合物时，每一分子酸式盐中以式（i-1）或（i-2）所示化合物为1计，水的个数为0.2-3。

70、根据本发明一些具体实施方案，其中，水的个数为0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3。

71、根据本发明一些具体实施方案，其中，水的个数为0.5、1、2或3。

72、可以理解的是，所述酸式盐的水合物的结构如下式（iii）所示：

73、

74、（iii）

75、其中m为0.2-3；优选为0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3；更优选为0.5、1、2或3。

76、上述式（iii）化合物亦可按照下面式（iii-1）或式（iii-2）方式绘制：

77、

78、（iii-1）                       （iii-2）。

79、根据本发明一些具体实施方案，其中，式（i-1）或（i-2）所示化合物的酸式盐为晶型。

80、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型为式（i-1）或（i-2）所示化合物的磷酸盐的晶型a，所述磷酸盐的晶型a在xrpd图的如下2θ位置具有特征峰：19.7338°±0.2°、14.7733°±0.2°、4.9234°±0.2°。

81、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型为式（i-1）或（i-2）所示化合物的磷酸盐的晶型a，所述磷酸盐的晶型a还在如下2θ位置具有特征峰：28.4729°±0.2°、24.7285°±0.2°。

82、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型为式（i-1）或（i-2）所示化合物的富马酸盐的晶型b，所述富马酸盐的晶型b在xrpd图的如下2θ位置具有特征峰：4.6311°±0.2°、6.3918°±0.2°、9.2234°±0.2°。

83、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型为式（i-1）或（i-2）所示化合物的富马酸盐的晶型b，所述富马酸盐的晶型b还在如下2θ位置具有特征峰：12.7622°±0.2°、20.1741°±0.2°、23.8110°±0.2°、27.0322°±0.2°。

84、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型为式（i-1）或（i-2）所示化合物的磷酸盐的晶型a，所述磷酸盐的晶型a在xrpd图的如下2θ位置具有特征峰：4.9234°±0.2°、9.8341°±0.2°、10.9735°±0.2°、14.7733°±0.2°、15.3579°±0.2°、16.9716°±0.2°、17.6679°±0.2°、19.0116°±0.2°、19.7338°±0.2°、22.4749°±0.2°、23.7070°±0.2°、24.7285°±0.2°、26.4139°±0.2°、28.4729°±0.2°、29.7696°±0.2°、30.6925°±0.2°、31.8245°±0.2°、35.9037°±0.2°。

85、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型为式（i-1）或（i-2）所示化合物的富马酸盐的晶型b，所述富马酸盐的晶型b在xrpd图的如下2θ位置具有特征峰：4.6311°±0.2°、4.9902°±0.2°、6.3918°±0.2°、8.6572°±0.2°、9.2234°±0.2°、9.9379°±0.2°、11.4943°±0.2°、12.1857°±0.2°、12.7622°±0.2°、13.9053°±0.2°、14.6249°±0.2°、16.5238°±0.2°、17.0319°±0.2°、18.4858°±0.2°、20.1741°±0.2°、20.9944°±0.2°、21.6205°±0.2°、22.6734°±0.2°、23.8110°±0.2°、25.2138°±0.2°、26.5898°±0.2°、27.0322°±0.2°、27.9024°±0.2°。

86、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型为式（i-1）或（i-2）所示化合物的磷酸盐的晶型a，所述磷酸盐的晶型a的xrpd衍射峰数据如下所示：

87、

88、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型为式（i-1）或（i-2）所示化合物的富马酸盐的晶型b，所述富马酸盐的晶型b的xrpd衍射峰数据如下所示：

89、

90、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型为式（i-1）或（i-2）所示化合物的磷酸盐的晶型a，所述磷酸盐的晶型a的xrpd衍射峰数据如图1所示。

91、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型为式（i-1）或（i-2）所示化合物的富马酸盐的晶型b，所述富马酸盐的晶型b的xrpd衍射峰数据如图4所示。

92、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型为式（i-1）或（i-2）所示化合物的磷酸盐的晶型a，所述磷酸盐的晶型a的tga图在29.0℃±2℃至150.0℃±2℃温度范围内失重1.18%。

93、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型为式（i-1）或（i-2）所示化合物的富马酸盐的晶型b，所述富马酸盐的晶型b的tga图在30.3℃±2℃至100.0℃±2℃温度范围内失重1.09%。

94、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型为式（i-1）或（i-2）所示化合物的磷酸盐的晶型a，所述磷酸盐的晶型a的tga图如图2所示。

95、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型为式（i-1）或（i-2）所示化合物的富马酸盐的晶型b，所述富马酸盐的晶型b的tga图如图5所示。

96、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型为式（i-1）或（i-2）所示化合物的磷酸盐的晶型a，所述磷酸盐的晶型a的dsc图在178.8℃±2℃处有放热峰。

97、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型为式（i-1）或（i-2）所示化合物的富马酸盐的晶型b，所述富马酸盐的晶型b的dsc图在141.0℃±2℃处有放热峰。

98、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型为式（i-1）或（i-2）所示化合物的磷酸盐的晶型a，所述磷酸盐的晶型a的dsc图如图3所示。

99、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型为式（i-1）或（i-2）所示化合物的富马酸盐的晶型b，所述富马酸盐的晶型b的dsc图如图6所示。

100、另一方面，本发明还提供了本发明所述的晶型的制备方法，其中，所述方法包括将式（i-1）或（i-2）所示化合物或其酸式盐在有机溶剂中重结晶得到所述晶型。

101、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述有机溶剂为异丙基苯、间二甲苯或体积比1：（1-10）的a溶剂和b溶剂的混合溶剂；a溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、甲酸乙酯、环戊基甲醚和乙酸乙酯中的一种或多种的混合，b溶剂选自正庚烷、正戊烷、正己烷和正辛烷中的一种或多种的混合。

102、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述有机溶剂为体积比1：（2-9）的a溶剂和b溶剂的混合溶剂。

103、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型为式（i-1）或（i-2）所示化合物的酸式盐的晶型，所述方法包括将式（i-1）或（i-2）所示化合物的酸式盐在有机溶剂中重结晶得到所述晶型；所述有机溶剂为体积比1：（4-6）的a溶剂和b溶剂的混合溶剂；a溶剂选自甲醇和/或乙醇，b溶剂选自正庚烷、正戊烷、正己烷和正辛烷中的一种或多种的混合。

104、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型为式（i-1）或（i-2）所示化合物的酸式盐的晶型，所述有机溶剂为体积比1：5的a溶剂和b溶剂的混合溶剂。

105、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型为式（i-1）或（i-2）所示化合物的晶型（即游离碱的晶型c），所述方法包括将式（i-1）或（i-2）所示化合物在有机溶剂中重结晶得到所述晶型；所述有机溶剂为体积比1：（8-10）的a溶剂和b溶剂的混合溶剂；a溶剂选自甲酸乙酯和/或乙酸乙酯，b溶剂选自正庚烷、正戊烷、正己烷和正辛烷中的一种或多种的混合。

106、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型为式（i）或（i-2）所示化合物的晶型，所述有机溶剂为体积比1：9的a溶剂和b溶剂的混合溶剂。

107、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述方法包括在45-55℃下将式（i）或（i-2）所示化合物溶于有机溶剂，搅拌下降温至0-5℃，再在搅拌下升温至45-55℃，如此循环两次后离心得到式（i-1）或（i-2）所示化合物的晶型（即游离碱的晶型c）。

108、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述方法包括在50℃下将式（i）或（i-2）所示化合物溶于有机溶剂，搅拌下降温至5℃，再在搅拌下升温至50℃，如此循环两次后离心得到式（i-1）或（i-2）所示化合物的晶型。

109、根据本发明一些具体实施方案，其中，降温的速度为0.1-0.3 °c/分钟；优选为0.1°c/分钟。

110、根据本发明一些具体实施方案，其中，升温速率是0.1-0.3 °c/分钟；优选为0.1 °c/分钟。

111、根据本发明一些具体实施方案，其中，每次升温或降温至目标温度后，在该温度下平衡60-180分钟。

112、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述方法包括室温下将式（i-1）或（i-2）所示化合物溶于a溶剂，再在搅拌下加入b溶剂析晶得到所述式（i-1）或（i-2）所示化合物的晶型。优选a溶剂和b溶剂的体积比为1：1-1.5；更优选为1：1。

113、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述方法包括室温下将式（i-1）或（i-2）所示化合物溶于a溶剂，加入晶种，再在搅拌下加入b溶剂析晶得到所述式（i-1）或（i-2）所示化合物的晶型。优选晶种加入质量为式（i-1）或（i-2）所示化合物的1/8-1/10；更优选为1/9-1/10。

114、根据本发明一些具体实施方案，其中，在加入b溶剂后，重复加入晶种和b溶剂的步骤2、3或4次；每次重复加入的晶种质量为式（i-1）或（i-2）所示化合物的1/8-1/10；优选为1/9-1/10；每次重复加入b溶剂的体积为首次加入的b溶剂体积的1/3-2/3；优选为1/2。

115、根据本发明一些具体实施方案，其中，每次加入晶种后搅拌20-40min，优选30min。

116、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型为式（i-1）或（i-2）所示化合物的晶型d，所述方法包括室温下将晶型c溶于体积比为1：（2-3）的a溶剂和b溶剂的混合溶液，挥发完溶剂得到所述晶型d。

117、根据本发明一些具体实施方案，其中，a溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、甲酸乙酯、环戊基甲醚和乙酸乙酯中的一种或多种的混合，b溶剂选自正庚烷、正戊烷、正己烷和正辛烷中的一种或多种的混合；优选a溶剂为环戊基甲醚，b溶剂为正庚烷。

118、根据本发明一些具体实施方案，所述方法包括室温下将晶型c溶于体积比为1：（2-3）的a溶剂和b溶剂的混合溶液，室温下搅拌5天后自然挥发完溶剂得到所述晶型d。

119、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型为式（i-1）或（i-2）所示化合物的晶型f，所述方法包括室温下将晶型c溶于体积比为1：（2-3）的a溶剂和b溶剂的混合溶液，挥发完溶剂得到所述晶型f。

120、根据本发明一些具体实施方案，其中，a溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、甲酸乙酯、环戊基甲醚和乙酸乙酯中的一种或多种的混合，b溶剂选自正庚烷、正戊烷、正己烷和正辛烷中的一种或多种的混合；优选a溶剂为正丙烷，b溶剂为正己烷。

121、根据本发明一些具体实施方案，所述方法包括室温下将晶型c溶于体积比为1：（2-3）的a溶剂和b溶剂的混合溶液，室温下搅拌1天后自然挥发完溶剂得到所述晶型f。

122、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型为式（i-1）或（i-2）所示化合物的晶型e，所述方法包括将晶型c在异丙基苯或间二甲苯中重结晶得到所述晶型e。

123、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型为式（i-1）或（i-2）所示化合物的晶型e，所述方法包括将晶型c在45-55℃（优选50-55℃）下溶于异丙基苯或间二甲苯，异丙基苯或间二甲苯挥发后既得所述晶型e。

124、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述晶型为式（i-1）或（i-2）所示化合物的晶型e，所述方法包括将晶型c在异丙基苯中经50 °c悬浮搅拌5天后晾干得到。或者，游离碱晶型e由游离碱晶型c在间二甲苯中经温度循环(50 °c~5 °c, 0.1 °c/分钟)搅拌5天后晾干得到。

125、再一方面，本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有本发明任意一项所述的晶型或酸式盐以及药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。

126、又一方面，本发明还提供了本发明所述的晶型或酸式盐或所述的药物组合物在制备治疗电压门控钠通道激活异常引起的疾病或通过抑制电压门控钠通道来治疗的疾病的药物中的应用。

127、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述的电压门控钠通道为nav1.8通道。

128、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述疾病为疼痛、与疼痛相关疾病、多发性硬化症、失禁或心律失常。

129、根据本发明一些具体实施方案，其中，所述疼痛为急性疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、原发性疼痛、肠痛和特发性疼痛中一种或多种。

130、综上所述，本发明提供了一种含杂环烷基的芳基脒类化合物的晶型、盐及其制备、组合物和应用。本发明的晶型具有如下优点：（1）更高的熔点，更好的化学稳定性，有利于制作成可长时间储存的药品；（2）更好的固体性质，粒径分布更均匀，流动性更好，有利于制作成片剂或胶囊；（3）晶型更稳定，不容易发生转晶，使得不同批次的化合物在人体的吸收更稳定，更一致，不容易出现较大波动。