激酶抑制剂的固体形式的制作方法

本公开涉及由式(i)表示的化合物的固体形式、其药物组合物、其制备方法及其使用方法。

背景技术：

1、集落刺激因子1受体(csf-1r)与其配体，即集落刺激因子1 (csf-1)，共同形成正常巨噬细胞自单核细胞发育及分化的谱系依赖关系。因此，肿瘤相关巨噬细胞(tam)的增殖以及其分化状态及免疫抑制表现型的维持依赖于csf-1r (亦称为fms)激酶活性。tam促进侵入性及免疫抑制性肿瘤微环境的作用已被公认。tam经由多种细胞因子或其他可溶因子的分泌及反应来介导肿瘤生长、血管生成、侵入、转移及免疫抑制。肿瘤教育tam通过抑制细胞毒性t细胞免疫反应而能够逃避免疫监视，由此保护肿瘤以免被t细胞根除。例如，tam表达pd-l1，一种诱导t细胞失能的已知免疫抑制检查点。

2、靶向csf-1r的几个抑制剂作为直接抗肿瘤疗法及潜在免疫疗法已进展至临床阶段。这些药物中的许多还抑制紧密相关的iii型受体酪胺酸激酶kit、pdgfrα/β及flt3，这可能因脱靶毒性而限制了其效用。靶向csf-1r的抗体的特异性要大得多，但由于阻断csf-1清除以及其他缺点而导致csf-1 (csf-1r的配体)血浆水平增加>10,000倍。

3、腱鞘巨细胞瘤(tgct)为增殖及发炎疾病，包括先前称为色素绒毛结节性滑膜炎(pvns)的实体，以及关节内或关节外腱鞘(gctts)巨细胞瘤。这是关节或腱鞘的罕见赘生物，其中与多核巨细胞、泡沫细胞、含铁血黄素巨噬细胞及炎性细胞混合的滑膜样单核细胞发生破坏性增殖。存在两种类型的tgct：局部或结节形式(其中肿瘤累及支撑关节的肌腱，或在关节的一个区域中)及弥漫形式(其中涉及关节的整个内层)。治疗为手术切除肿瘤。然而，通常难以对tgct的弥漫形式进行边缘切除术，导致高复发率。其特征可在于csf-1过表达。

4、因此，需要在治疗与tam增殖相关的病症(包括多种癌症的实体瘤)及治疗间叶性肿瘤(包括tgct及弥漫型腱鞘巨细胞瘤(dtgct))中有用的选择性小分子csf-1r抑制剂。

5、活性药物成分的不同固体形式，包括溶剂化形式，可具有不同特性。活性药物成分的不同固体形式及溶剂合物可产生具有改善特性的多种其他多晶型物或结晶形式、共晶体、溶剂合物及其他固体形式。物理、机械、化学或物理化学特性，诸如稳定性、溶解度、熔点、硬度、储存寿命或可压缩性方面的差异可引起生物利用度、溶出曲线、工艺重现性、生产便利性或制剂的改善。

6、粒度亦为活性药物成分(api)的关键属性且在固体剂型的开发及商业化中起关键作用。粒度分布(psd)对药物的几个方面，例如吸收速率、溶解速率、生物利用度或稳定性具有关键影响。这些因素为药物疗效及安全性的关键参数。psd影响api及赋形剂的流动性及易处理性，以及粒子相对于彼此及其容器(例如胶囊、片剂等)的移动。极小粒度与流动性降低有关。减少的流量可能导致质量问题，诸如制剂的重量、均质性或均匀性的变化。psd还影响api制剂的储存及封装特性。其在api的可制造性及其制造过程的再现性中起关键作用。鉴于所有这些考虑，需要严格控制固体形式的psd。

技术实现思路

1、本文部分地描述的是新颖的由式(i)表示的化合物的固体形式：

2、(i)，

3、包含所述固体形式的药物组合物、制造所述固体形式的方法及使用所述固体形式的方法。

4、本文部分提供的是制备由式(i)表示的化合物的固体形式的方法及这些固体形式用于制备由式(i)表示的化合物的药物组合物和/或药物制剂的用途。

5、本文部分提供的是治疗疾病及病况的方法，所述疾病及病况包括(但不限于)腱鞘巨细胞瘤(tgct)，包括弥漫型腱鞘巨细胞瘤(dtgct)及局部腱鞘巨细胞瘤。本文部分提供的是治疗疾病及病况的方法，所述疾病及病况包括(但不限于)移植物抗宿主病(gvhd)，包括慢性移植物抗宿主病(cgvhd)及急性移植物抗宿主病(agvhd)。本文部分提供的是治疗疾病及病况的方法，所述疾病及病况包括(但不限于)神经退行性疾病或病况，包括帕金森氏病(parkinson's disease；pd)、阿兹海默氏病(alzheimer's disease；ad)、额颞叶型痴呆(ftd)、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症(als)、轻度认知障碍及亨廷顿氏病(huntington'sdisease；hd)。本文部分提供的是治疗疾病及病况的方法，所述疾病及病况包括(但不限于)实体瘤、急性骨髓性白血病(aml)、复发性/难治性急性骨髓性白血病(aml)、复发性急性骨髓性白血病(aml)、难治性急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征、急性淋巴细胞性白血病(all)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、胰腺导管腺癌(pdac)、卵巢癌、非小细胞肺癌(nsclc)、前列腺癌、骨肉瘤、乳腺癌、结肠癌及成胶质细胞瘤，其中实体瘤包括(但不限于)卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、子宫颈癌、骨转移癌、甲状腺乳头状癌、非小细胞肺癌、结肠癌及胃肠道间质瘤。本文部分提供的是治疗疾病及病况的方法，所述疾病及病况包括(但不限于)已知具有集落刺激因子1受体(csf-1r)或其配体、集落刺激因子-1 (csf-1)或白介素(il)-34 (il-34)表达的肿瘤。本文部分提供的是治疗疾病及病况的方法，所述疾病及病况包括(但不限于)代谢性疾病、类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化症、自身免疫性肾炎、狼疮、克罗恩氏病(crohn's disease)、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨质疏松症、嗜酸性粒细胞增多综合征、肥大细胞增多症及组织细胞增多症。本文部分提供的是使用由式(i)表示的化合物的固体形式及其药物组合物和/或药物制剂治疗疾病及病况的方法。

1.一种由式(i)表示的化合物的二水合物形式：

2.一种由式(i)表示的化合物的结晶二水合物形式：

3.如权利要求2所述的结晶二水合物形式，其具有包含以2θ表示的，如通过cukα辐射所测量的，在约5.9°、约10.9°、约11.9°、约13.7°、约16.8°及约27.1°处的峰的x射线粉末衍射(xrpd)图。

4.如权利要求2所述的结晶二水合物形式，其具有包含以2θ表示的，如通过cukα辐射所测量的，在约5.9°、约10.9°、约11.9°、约13.7°、约16.8°、约27.1°、约28.3°及约28.7°处的峰的xrpd图。

5.如权利要求2所述的结晶二水合物形式，其具有包含以2θ表示的，如通过cukα辐射所测量的，在约10.9°、约16.8°及约27.1°处的峰的xrpd图。

6.如权利要求2所述的结晶二水合物形式，其具有包含以2θ表示的，如通过cukα辐射所测量的，在约10.9°处的峰的xrpd图。

7.如权利要求2所述的结晶二水合物形式，其具有实质上如图1或表6中所示的xrpd图。

8.如权利要求2至7中任一项所述的结晶二水合物形式，其具有测量差示扫描量热法(dsc)热谱图，该热谱图包含起始约75℃至约95℃的吸热事件。

9.如权利要求2至7中任一项所述的结晶二水合物形式，其具有差示扫描量热法(dsc)热谱图，该热谱图包含在约108℃处的吸热峰测量。

10.如权利要求2至7中任一项所述的结晶二水合物形式，其具有测量差示扫描量热法(dsc)热谱图，该热谱图包含起始约123℃至约150℃的放热事件。

11.如权利要求2至7中任一项所述的结晶二水合物形式，其具有测量差示扫描量热法(dsc)热谱图，该热谱图包含起始约210℃至3约220℃的吸热事件。

12.如权利要求2至7中任一项所述的结晶二水合物形式，其具有测量差示扫描量热法(dsc)热谱图，该热谱图包含起始约75℃至约95℃的吸热事件、起始约123℃至约150℃的放热事件及在约215℃处的吸热峰。

13.如权利要求2至7中任一项所述的结晶二水合物形式，其具有实质上如图2中所示的dsc热谱图。

14.如权利要求2至7中任一项所述的结晶二水合物形式，其具有实质上如图3中所示的热重量分析(tga)热谱图。

15.如权利要求2至7中任一项所述的结晶二水合物形式，其具有实质上如图4中所示的固态nmr (ssnmr)光谱。

16.如权利要求2至15中任一项所述的结晶二水合物形式，其为基本上纯的。

17.如权利要求16所述的结晶二水合物形式，其化学纯度大于80重量%。

18.如权利要求16或17所述的结晶二水合物形式，其化学纯度大于90重量%。

19.如权利要求16至18中任一项所述的结晶二水合物形式，其化学纯度大于95重量%。

20.如权利要求16至19中任一项所述的结晶二水合物形式，其化学纯度大于97重量%。

21.如权利要求16至20中任一项所述的结晶二水合物形式，其化学纯度大于99重量%。

22.如权利要求2至21中任一项所述的结晶二水合物形式，其具有不超过约5 mol%、不超过约3 mol%或不超过约1 mol%的由式(i)表示的化合物的其他固体形式。

23.如权利要求2至22中任一项所述的结晶二水合物形式，其通过包括以下的方法制备：

24.如权利要求23所述的结晶二水合物形式，其中步骤(i)中的溶剂选自下组：水、醇、酮、醚、酯、卤化烷烃、酰胺、砜、酸、硝基化合物、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、甲基乙基酮(mek)、甲基异丁基酮(mibk)、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、二乙醚、四氢呋喃(thf)、2-甲基thf、2,5-二甲基thf、2,2,5,5-四甲基thf、乙腈、二氯甲烷、甲苯、1,1,1-三氯乙烷、二甲基乙酰胺(dmac)、硝基甲烷、醋酸及二甲亚砜(dmso)，以及其组合。

25.如权利要求24所述的结晶二水合物形式，其中所述溶剂为水、丙酮、dmac或dmso或其组合。

26.如权利要求23至25中任一项所述的结晶二水合物形式，其中步骤(iii)中的溶剂为水。

27.如权利要求23至26中任一项所述的结晶二水合物形式，其中在步骤(iii)中，填装是在高于25℃的温度进行。

28.如权利要求27所述的结晶二水合物形式，其中在步骤(iii)中，填装是在约65℃的温度进行。

29.如权利要求23至28中任一项所述的结晶二水合物形式，其中在步骤(iv)中，以约0.1℃/min冷却至约25℃。

30.如权利要求23至29中任一项所述的结晶二水合物形式，其中所述结晶二水合物形式的d10粒度为经研磨的种子材料的d10粒度的约3倍。

31.如权利要求23至30中任一项所述的结晶二水合物形式，其中所述结晶二水合物形式的d50粒度为经研磨的种子材料的d50粒度的约3倍。

32.如权利要求23至31中任一项所述的结晶二水合物形式，其中所述结晶二水合物形式的d90粒度为经研磨的种子材料的d90粒度的约3倍。

33.如权利要求2至32中任一项所述的结晶二水合物形式，其中所述结晶二水合物形式具有约2微米至约10微米的d10粒度分布。

34.如权利要求2至33中任一项所述的结晶二水合物形式，其中所述结晶二水合物形式具有约6微米至约8微米的d10粒度分布。

35.如权利要求2至34中任一项所述的结晶二水合物形式，其中所述结晶二水合物形式具有约6微米至约24微米的d50粒度分布。

36.如权利要求2至35中任一项所述的结晶二水合物形式，其中所述结晶二水合物形式具有约16微米至约22微米的d50粒度分布。

37.如权利要求2至36中任一项所述的结晶二水合物形式，其中所述结晶二水合物形式具有约14微米至约42微米的d90粒度分布。

38.如权利要求2至37中任一项所述的结晶二水合物形式，其中所述结晶二水合物形式具有约32微米至约40微米的d90粒度分布。

39.如权利要求2至38中任一项所述的结晶二水合物形式，其中所述结晶二水合物形式具有基本上均匀的粒度。

40.一种药物组合物，其包含如权利要求2至39中任一项所述的结晶二水合物形式及药学上可接受的赋形剂。

41.如权利要求40所述的药物组合物，其中基于所述由式(i)表示的化合物的总重量，所述结晶二水合物形式以至少约90重量%的量存在于所述组合物中。

42.一种药物组合物，其基本上由如权利要求2至39中任一项所述的结晶二水合物形式及药学上可接受的赋形剂组成。

43.一种药物组合物，其包含如权利要求2至39中任一项所述的结晶二水合物形式及药学上可接受的赋形剂，其中所述结晶二水合物形式具有约2微米至约10微米的d10粒度分布。

44.如权利要求43所述的药物组合物，其中所述结晶二水合物形式具有约6微米至约8微米的d10粒度分布。

45.一种药物组合物，其包含如权利要求2至39中任一项所述的结晶二水合物形式及药学上可接受的赋形剂，其中所述结晶二水合物形式具有约6微米至约24微米的d50粒度分布。

46.如权利要求45所述的药物组合物，其中所述结晶二水合物形式具有约16微米至约22微米的d50粒度分布。

47.一种药物组合物，其包含如权利要求2至39中任一项所述的结晶二水合物形式及药学上可接受的赋形剂，其中所述结晶二水合物形式具有约14微米至约42微米的d90粒度分布。

48.如权利要求47所述的药物组合物，其中所述结晶二水合物形式具有约32微米至约40微米的d90粒度分布。

49.如权利要求40至48中任一项所述的药物组合物，其中所述结晶二水合物形式具有基本上均匀的粒度。

50.如权利要求40至49中任一项所述的药物组合物，其呈胶囊形式。

51.如权利要求50所述的药物组合物，其中所述胶囊含有约1 mg至约150 mg所述结晶二水合物形式。

52.如权利要求50所述的药物组合物，其中所述胶囊含有约2 mg至约35 mg所述结晶二水合物形式。

53.如权利要求50所述的药物组合物，其中所述胶囊含有约2.0 mg、约2.1 mg、约2.2mg、约2.3 mg、约2.4 mg、约2.5 mg、约2.6 mg、约2.7 mg、约2.8 mg、约2.9 mg或约3.0 mg所述结晶二水合物形式。

54.如权利要求53所述的药物组合物，其中所述胶囊含有约2.2 mg所述结晶二水合物形式。

55.如权利要求50所述的药物组合物，其中所述胶囊含有约10.0 mg、约10.1 mg、约10.2 mg、约10.3 mg、约10.4 mg、约10.5 mg、约10.6 mg、约10.7 mg、约10.8 mg、约10.9 mg或约11.0 mg所述结晶二水合物形式。

56.如权利要求55所述的药物组合物，其中所述胶囊含有约10.8 mg或约10.9 mg所述结晶二水合物形式。

57.如权利要求50所述的药物组合物，其中所述胶囊含有约15.0 mg、约15.1 mg、约15.2 mg、约15.3 mg、约15.4 mg、约15.5 mg、约15.6 mg、约15.7 mg、约15.8 mg、约15.9 mg或约16.0 mg所述结晶二水合物形式。

58.如权利要求57所述的药物组合物，其中所述胶囊含有约15.2 mg所述结晶二水合物形式。

59.如权利要求50所述的药物组合物，其中所述胶囊含有约21.1 mg、约21.2 mg、约21.3 mg、约21.4 mg、约21.5 mg、约21.6 mg、约21.7 mg、约21.8 mg、约21.9 mg或约22.0mg所述结晶二水合物形式。

60.如权利要求59所述的药物组合物，其中所述胶囊含有约21.7 mg所述结晶二水合物形式。

61.如权利要求50所述的药物组合物，其中所述胶囊含有约32.0 mg、约32.1 mg、约32.2 mg、约32.3 mg、约32.4 mg、约32.5 mg、约32.6 mg、约32.7 mg、约32.8 mg、约32.9 mg或约33.0 mg所述结晶二水合物形式。

62.如权利要求61所述的药物组合物，其中所述胶囊含有约32.5 mg所述结晶二水合物形式。

63.一种药物组合物，其包含：

64.一种药物组合物，其包含：

65.一种药物组合物，其包含：

66.一种药物组合物，其包含：

67.一种药物组合物，其包含：

68.如权利要求40至67中任一项所述的药物组合物，其用于治疗腱鞘巨细胞瘤(tgct)。

69.如权利要求68所述的药物组合物，其中所述腱鞘巨细胞瘤为弥漫型腱鞘巨细胞瘤。

70.如权利要求68所述的药物组合物，其中所述腱鞘巨细胞瘤为局部腱鞘巨细胞瘤。

71.如权利要求40至67中任一项所述的药物组合物，其用于治疗移植物抗宿主病(gvhd)。

72.如权利要求71所述的药物组合物，其中所述移植物抗宿主病为慢性移植物抗宿主病(cgvhd)。

73.如权利要求71所述的药物组合物，其中所述移植物抗宿主病为急性移植物抗宿主病(agvhd)。

74.如权利要求40至67中任一项所述的药物组合物，其用于治疗神经退行性疾病。

75.如权利要求74所述的药物组合物，其中所述神经退行性疾病是选自下组：帕金森氏病(parkinson's disease；pd)、阿兹海默氏病(alzheimer's disease；ad)、额颞叶型痴呆(ftd)、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症(als)、轻度认知障碍及亨廷顿氏病(huntington'sdisease；hd)。

76.如权利要求40至67中任一项所述的药物组合物，其用于治疗选自下组的癌症：实体瘤、急性骨髓性白血病(aml)、复发性/难治性急性骨髓性白血病(aml)、复发性急性骨髓性白血病(aml)、难治性急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征、急性淋巴细胞性白血病(all)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、胰腺导管腺癌(pdac)、卵巢癌、非小细胞肺癌(nsclc)、前列腺癌、骨肉瘤、乳腺癌、结肠癌及成胶质细胞瘤。

77.如权利要求76所述的药物组合物，其中所述实体瘤选自下组：卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、子宫颈癌、骨转移癌、甲状腺乳头状癌、非小细胞肺癌、结肠癌及胃肠道间质瘤。

78.如权利要求40至67中任一项所述的药物组合物，其用于治疗已知具有集落刺激因子1受体(csf-1r)或其配体、集落刺激因子-1 (csf-1)或白介素(il)-34 (il-34)表达的肿瘤。

79.如权利要求40至67中任一项所述的药物组合物，其用于治疗选自下组的疾病或病况：代谢性疾病、类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化症、自身免疫性肾炎、狼疮、克罗恩氏病(crohn's disease)、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨质疏松症、嗜酸性粒细胞增多综合征、肥大细胞增多症及组织细胞增多症。

80.一种治疗有此需要的患者的腱鞘巨细胞瘤的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求2至39中任一项所述的由式(i)表示的化合物的结晶二水合物形式，或治疗有效量的如权利要求40至67中任一项所述的药物组合物。

81.如权利要求80所述的方法，其中所述腱鞘巨细胞瘤为弥漫型腱鞘巨细胞瘤。

82.如权利要求80所述的方法，其中所述腱鞘巨细胞瘤为局部腱鞘巨细胞瘤。

83.一种治疗有此需要的患者的移植物抗宿主病(gvhd)的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求2至39中任一项所述的由式(i)表示的化合物的结晶二水合物形式，或治疗有效量的如权利要求40至67中任一项所述的药物组合物。

84.如权利要求83所述的方法，其中所述移植物抗宿主病为慢性移植物抗宿主病(cgvhd)。

85.如权利要求83所述的方法，其中所述移植物抗宿主病为急性移植物抗宿主病(agvhd)。

86.一种治疗有此需要的患者的神经退行性疾病或病况的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求2至39中任一项所述的由式(i)表示的化合物的结晶二水合物形式，或治疗有效量的如权利要求40至67中任一项所述的药物组合物。

87.如权利要求86所述的方法，其中所述神经退行性疾病病况选自下组：帕金森氏病(pd)、阿兹海默氏病(ad)、额颞叶型痴呆(ftd)、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症(als)、轻度认知障碍及亨廷顿氏病(hd)。

88.一种治疗有此需要的患者的癌症的方法，所述癌症选自下组：实体瘤、急性骨髓性白血病(aml)、复发性/难治性急性骨髓性白血病(aml)、复发性急性骨髓性白血病(aml)、难治性急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征、急性淋巴细胞性白血病(all)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、胰腺导管腺癌(pdac)、卵巢癌、非小细胞肺癌(nsclc)、前列腺癌、骨肉瘤、乳腺癌、结肠癌及成胶质细胞瘤，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求2至39中任一项所述的由式(i)表示的化合物的结晶二水合物形式，或治疗有效量的如权利要求40至67中任一项所述的药物组合物。

89.如权利要求88所述的方法，其中所述实体瘤选自下组：卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、子宫颈癌、骨转移癌、甲状腺乳头状癌、非小细胞肺癌、结肠癌及胃肠道间质瘤。

90.如权利要求89所述的方法，其中所述实体瘤在先前施用另一癌症疗法之后已进展。

91.一种治疗有此需要的患者的已知具有集落刺激因子1受体(csf-1r)或其配体、集落刺激因子-1 (csf-1)或白介素(il)-34 (il-34)表达的肿瘤的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求2至39中任一项所述的由式(i)表示的化合物的结晶二水合物形式，或治疗有效量的如权利要求40至67中任一项所述的药物组合物。

92.一种治疗有此需要的患者的疾病或病况的方法，所述疾病或病况选自下组：代谢性疾病、类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化症、自身免疫性肾炎、狼疮、克罗恩氏病、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨质疏松症、嗜酸性粒细胞增多综合征、肥大细胞增多症及组织细胞增多症，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求2至39中任一项所述的由式(i)表示的化合物的结晶二水合物形式，或治疗有效量的如权利要求40至67中任一项所述的药物组合物。

93.如权利要求80至92中任一项所述的方法，其进一步包括向所述患者施用治疗有效量的一或多种额外治疗剂。

94.如权利要求83至85中任一项所述的方法，其进一步包括向所述患者施用治疗有效量的一或多种额外治疗剂，其中所述一或多种额外治疗剂选自下组：甲氧沙林(methoxsalen)、阿巴西普(abatacept)、依维莫司(everolimus)、阿仑单抗(alemtuzumab)、抗胸腺细胞球蛋白、自体血清滴眼剂、硫唑嘌呤、贝舒地尔(belumosudil)、硼替佐米(bortezomib)、霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)、环磷酰胺、环孢霉素、体外光凝、依那西普(etanercept)、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)、依鲁替尼(ibrutinib)、白介素-2、英夫利昔单抗(infliximab)、芦可替尼(ruxolitinib)、甲氨蝶呤、莫罗单抗(muromab)-cd3、喷司他丁(pentostatin)、地尼白介素(denileukin diftitox)、泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、他克莫司(tacrolimus)、补骨脂素与紫外线a光、西罗莫司(sirolimus)、利妥昔单抗(rituximab)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、布地奈德(budesonide)、沙利度胺(thalidomide)、常山酮(halofuginone)及羟氯喹(hydroxychloroquine)。

95.如权利要求94所述的方法，其中所述一或多种额外治疗剂为贝舒地尔。

96.如权利要求88所述的方法，其进一步包括施用免疫调节治疗剂。

97.如权利要求88所述的方法，其进一步包括施用化学治疗剂。

98.如权利要求88所述的方法，其进一步包括施用免疫调节治疗剂及化学治疗剂。

99.如权利要求80至98中任一项所述的方法，其中所述由式(i)表示的化合物的结晶二水合物形式或所述药物组合物是口服施用的。

100.一种治疗有此需要的患者的腱鞘巨细胞瘤的方法，其包括向所述患者口服施用治疗有效量的如权利要求2至39中任一项所述的由式(i)表示的化合物的结晶二水合物形式，或治疗有效量的如权利要求40至97中任一项所述的药物组合物。

101.如权利要求100所述的方法，其中所述腱鞘巨细胞瘤为弥漫型腱鞘巨细胞瘤。

102.如权利要求100所述的方法，其中所述腱鞘巨细胞瘤为局部腱鞘巨细胞瘤。

103.一种治疗有此需要的患者的移植物抗宿主病(gvhd)的方法，其包括向所述患者口服施用治疗有效量的如权利要求2至39中任一项所述的由式(i)表示的化合物的结晶二水合物形式，或治疗有效量的如权利要求40至67中任一项所述的药物组合物。

104.如权利要求103所述的方法，其中所述移植物抗宿主病为慢性移植物抗宿主病(cgvhd)。

105.如权利要求103所述的方法，其中所述移植物抗宿主病为急性移植物抗宿主病(agvhd)。

106.一种治疗有此需要的患者的神经退行性疾病或病况的方法，其包括向所述患者口服施用治疗有效量的如权利要求2至39中任一项所述的由式(i)表示的化合物的结晶二水合物形式，或治疗有效量的如权利要求40至67中任一项所述的药物组合物。

107.如权利要求106所述的方法，其中所述神经退行性疾病病况选自下组：帕金森氏病(pd)、阿兹海默氏病(ad)、额颞叶型痴呆(ftd)、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症(als)、轻度认知障碍及亨廷顿氏病(hd)。

108.一种治疗有此需要的患者的癌症的方法，所述癌症选自下组：实体瘤、急性骨髓性白血病(aml)、复发性/难治性急性骨髓性白血病(aml)、复发性急性骨髓性白血病(aml)、难治性急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征、急性淋巴细胞性白血病(all)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、胰腺导管腺癌(pdac)、卵巢癌、非小细胞肺癌(nsclc)、前列腺癌、骨肉瘤、乳腺癌、结肠癌及成胶质细胞瘤，所述方法包括向所述患者口服施用治疗有效量的如权利要求2至39中任一项所述的由式(i)表示的化合物的结晶二水合物形式，或治疗有效量的如权利要求40至67中任一项所述的药物组合物。

109.如权利要求108所述的方法，其中所述实体瘤选自下组：卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、子宫颈癌、骨转移癌、甲状腺乳头状癌、非小细胞肺癌、结肠癌及胃肠道间质瘤。

110.如权利要求108所述的方法，其中所述实体瘤在先前施用另一癌症疗法之后已进展。

111.一种治疗有此需要的患者的已知具有集落刺激因子1受体(csf-1r)或其配体、集落刺激因子-1 (csf-1)或白介素(il)-34 (il-34)表达的肿瘤的方法，其包括向所述患者口服施用治疗有效量的如权利要求2至39中任一项所述的由式(i)表示的化合物的结晶二水合物形式，或治疗有效量的如权利要求40至67中任一项所述的药物组合物。

112.一种治疗有此需要的患者的疾病或病况的方法，所述疾病或病况选自下组：代谢性疾病、类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化症、自身免疫性肾炎、狼疮、克罗恩氏病、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨质疏松症、嗜酸性粒细胞增多综合征、肥大细胞增多症及组织细胞增多症，所述方法包括向所述患者口服施用治疗有效量的如权利要求2至39中任一项所述的由式(i)表示的化合物的结晶二水合物形式，或治疗有效量的如权利要求40至67中任一项所述的药物组合物。

113.如权利要求100至112中任一项所述的方法，其进一步包括向所述患者施用治疗有效量的一或多种额外治疗剂。

114.如权利要求103至105中任一项所述的方法，其进一步包括向所述患者施用治疗有效量的一或多种额外治疗剂，其中所述一或多种额外治疗剂选自下组：甲氧沙林、阿巴西普、依维莫司、阿仑单抗、抗胸腺细胞球蛋白、自体血清滴眼剂、硫唑嘌呤、贝舒地尔、硼替佐米、霉酚酸酯、环磷酰胺、环孢霉素、体外光凝、依那西普、甲磺酸伊马替尼、依鲁替尼、白介素-2、英夫利昔单抗、芦可替尼、甲氨蝶呤、莫罗单抗-cd3、喷司他丁、地尼白介素、泼尼松、泼尼松龙、他克莫司、补骨脂素与紫外线a光、西罗莫司、利妥昔单抗、甲基泼尼松龙、布地奈德、沙利度胺、常山酮及羟氯喹。

115.如权利要求114所述的方法，其中所述一或多种额外治疗剂为贝舒地尔。

116.如权利要求108所述的方法，其进一步包括施用免疫调节治疗剂。

117.如权利要求108所述的方法，其进一步包括施用化学治疗剂。

118.如权利要求108所述的方法，其进一步包括施用免疫调节治疗剂及化学治疗剂。

119.一种如权利要求2至39中任一项所述的结晶二水合物形式或如权利要求40至67中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗腱鞘巨细胞瘤的药物中的用途。

120.如权利要求119所述的方法，其中所述腱鞘巨细胞瘤为弥漫型腱鞘巨细胞瘤。

121.如权利要求119所述的方法，其中所述腱鞘巨细胞瘤为局部腱鞘巨细胞瘤。

122.一种如权利要求2至39中任一项所述的结晶二水合物形式或如权利要求40至67中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗移植物抗宿主病(gvhd)的药物中的用途。

123.如权利要求122所述的用途，其中所述移植物抗宿主病为慢性移植物抗宿主病(cgvhd)。

124.如权利要求122所述的用途，其中所述移植物抗宿主病为急性移植物抗宿主病(agvhd)。

125.一种如权利要求2至39中任一项所述的结晶二水合物形式或如权利要求40至67中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗神经退行性疾病的药物中的用途。

126.如权利要求125所述的用途，其中所述神经退行性疾病选自下组：帕金森氏病(pd)、阿兹海默氏病(ad)、额颞叶型痴呆(ftd)、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症(als)、轻度认知障碍及亨廷顿氏病(hd)。

127.一种如权利要求2至39中任一项所述的结晶二水合物形式或如权利要求40至67中任一项的药物组合物在制备用于治疗选自下组的癌症的药物中的用途：实体瘤、急性骨髓性白血病(aml)、复发性/难治性急性骨髓性白血病(aml)、复发性急性骨髓性白血病(aml)、难治性急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征、急性淋巴细胞性白血病(all)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、胰腺导管腺癌(pdac)、卵巢癌、非小细胞肺癌(nsclc)、前列腺癌、骨肉瘤、乳腺癌、结肠癌及成胶质细胞瘤。

128.如权利要求127所述的用途，其中所述实体瘤选自下组：卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、子宫颈癌、骨转移癌、甲状腺乳头状癌、非小细胞肺癌、结肠癌及胃肠道间质瘤。

129.一种如权利要求2至39中任一项所述的结晶二水合物形式或如权利要求40至67中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗已知具有集落刺激因子1受体(csf-1r)或其配体、集落刺激因子-1 (csf-1)或白介素(il)-34 (il-34)表达的肿瘤的药物中的用途。

130.一种如权利要求2至39中任一项所述的结晶二水合物形式或如权利要求40至67中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗选自下组的疾病或病况的药物中的用途：代谢性疾病、类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化症、自身免疫性肾炎、狼疮、克罗恩氏病、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨质疏松症、嗜酸性粒细胞增多综合征、肥大细胞增多症及组织细胞增多症。

131.如权利要求119至130中任一项所述的用途，其中待施用的所述结晶二水合物形式的量为约1 mg至约150 mg。

132.如权利要求119至131中任一项所述的用途，其中待施用的所述结晶二水合物形式的量为约2 mg至约35 mg。

133.如权利要求132所述的用途，其中待施用的所述结晶二水合物形式的量为约2.0mg、约2.1 mg、约2.2 mg、约2.3 mg、约2.4 mg、约2.5 mg、约2.6 mg、约2.7 mg、约2.8 mg、约2.9 mg或约3.0 mg。

134.如权利要求133所述的用途，其中待施用的所述结晶二水合物形式的量为约2.2mg。

135.如权利要求132所述的用途，其中待施用的所述结晶二水合物形式的量为约10.0mg、约10.1 mg、约10.2 mg、约10.3 mg、约10.4 mg、约10.5 mg、约10.6 mg、约10.7 mg、约10.8 mg、约10.9 mg或约11.0 mg。

136.如权利要求135所述的用途，其中待施用的所述结晶二水合物形式的量为约10.8mg或约10.9 mg。

137.如权利要求132所述的用途，其中待施用的所述结晶二水合物形式的量为约15.0mg、约15.1 mg、约15.2 mg、约15.3 mg、约15.4 mg、约15.5 mg、约15.6 mg、约15.7 mg、约15.8 mg、约15.9 mg或约16.0 mg。

138.如权利要求137所述的用途，其中待施用的所述结晶二水合物形式的量为约15.2mg。

139.如权利要求132所述的用途，其中待施用的所述结晶二水合物的量为约21.1 mg、约21.2 mg、约21.3 mg、约21.4 mg、约21.5 mg、约21.6 mg、约21.7 mg、约21.8 mg、约21.9mg或约22.0 mg。

140.如权利要求139所述的用途，其中待施用的所述结晶二水合物形式的量为约21.7mg。

141.如权利要求132所述的用途，其中待施用的所述结晶二水合物的量为约32.0 mg、约32.1 mg、约32.2 mg、约32.3 mg、约32.4 mg、约32.5 mg、约32.6 mg、约32.7 mg、约32.8mg、约32.9 mg或约33.0 mg。

142.如权利要求141所述的用途，其中待施用的所述结晶二水合物形式的量为约32.5mg。

143.一种用于制备如权利要求2至39中任一项所述的结晶二水合物形式的方法，其中所述方法包含：

144.如权利要求143所述的方法，其中所述溶剂选自下组：醇、酮、醚、酯、卤化烷烃、酰胺、砜、酸、硝基化合物、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、甲基乙基酮(mek)、甲基异丁基酮(mibk)、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、二乙醚、四氢呋喃(thf)、2-甲基thf、2,5-二甲基thf、2,2,5,5-四甲基thf、乙腈、二氯甲烷、甲苯、1,1,1-三氯乙烷、二甲基乙酰胺(dmac)、硝基甲烷、醋酸及二甲亚砜(dmso)。

145.如权利要求143所述的方法，其中所述溶剂为丙酮、dmac或dmso。

146.一种由式(i)表示的化合物的结晶二水合物形式，其通过如权利要求143至145中任一项的方法产生。

147.一种由式(i)表示的化合物的结晶二水合物形式：

148.一种由式(i)表示的化合物的结晶二水合物形式：

149.一种由式(i)表示的化合物的结晶二水合物形式：

150.一种由式(i)表示的化合物的结晶二水合物形式：

151.一种由式(i)表示的化合物的结晶二水合物形式：

152.一种由式(i)表示的化合物的结晶二水合物形式：

153.一种组合物，其包含具有由式(i)表示的化合物的结晶二水合物形式的粒子：

154.一种组合物，其包含具有由式(i)表示的化合物的结晶二水合物形式的粒子：

155.一种组合物，其包含具有由式(i)表示的化合物的结晶二水合物形式的粒子：

156.一种组合物，其包含具有由式(i)表示的化合物的结晶二水合物形式的粒子：

157.一种组合物，其包含具有由式(i)表示的化合物的结晶二水合物形式的粒子：

158.一种组合物，其包含具有由式(i)表示的化合物的结晶二水合物形式的粒子：

159.一种药物组合物，其包含具有由式(i)表示的化合物的结晶二水合物形式的粒子：

160.一种药物组合物，其包含具有由式(i)表示的化合物的结晶二水合物形式的粒子：

161.一种药物组合物，其包含具有由式(i)表示的化合物的结晶二水合物形式的粒子：

162.一种药物组合物，其包含具有由式(i)表示的化合物的结晶二水合物形式的粒子：

163.一种药物组合物，其包含具有由式(i)表示的化合物的结晶二水合物形式的粒子：

164.一种药物组合物，其包含具有由式(i)表示的化合物的结晶二水合物形式的粒子：

165.如权利要求147至152中任一项所述的由式(i)表示的化合物的结晶二水合物形式、如权利要求153至158中任一项所述的包含由式(i)表示的化合物的结晶二水合物形式的组合物或如权利要求159至164中任一项所述的包含由式(i)表示的化合物的结晶二水合物形式的药物组合物，其中所述种子材料为经研磨的种子材料。

166.如权利要求165所述的由式(i)表示的化合物的结晶二水合物形式、如权利要求165所述的包含由式(i)表示的化合物的结晶二水合物形式的组合物或如权利要求165所述的包含由式(i)表示的化合物的结晶二水合物形式的药物组合物，其中所述经研磨的种子材料通过喷射研磨获得。