奥希替尼-双氮杂环卡宾金(I)配合物及其制备方法与应用

本发明涉及金属配合物药物，具体涉及一种奥希替尼-双氮杂环卡宾金(i)配合物及其制备方法与应用。

背景技术：

1、目前，肺癌的临床治疗以手术、放化疗与靶向治疗为主，传统方案受患者体质、肿瘤分期限制明显，仅适用于部分人群；表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（egfr-tkis）是egfr突变型nsclc的一线标准用药，但获得性耐药已成为制约疗效的核心瓶颈。奥希替尼作为第三代不可逆egfr-tki，可高效抑制egfr敏感突变与t790m耐药突变，显著延长患者无进展生存期。但临床应用中，耐药仍不可避免，且耐药机制复杂，单一靶点抑制难以实现持久疗效，且现有解决方案多为针对上一代耐药机制迭代新药，有必要对奥希替尼耐药的肿瘤机制进行更深入、更广泛的研究，进而打破药物研发-获得性耐药-药物研发的循环。

2、金化合物能够诱导线粒体损伤与内质网应激，并调控耐药蛋白及炎症通路，在克服egfr-tkis耐药中优势显著。氮杂环卡宾(nhc)与金(i)配位稳定、给电子能力强、结构易修饰，相比传统膦配体金配合物，代谢稳定性与抗肿瘤活性更优。将egfr靶向药与金(i)药效团整合，构建egfr/trxr双靶点金属-靶向药物偶合物，可在保留egfr信号抑制的同时，引入氧化应激、免疫原性细胞死亡、耐药蛋白调控等多重机制，协同逆转奥希替尼耐药。

3、目前尚无奥希替尼与双氮杂环卡宾金(i)精准偶联的配合物公开报道，相关药物研发存在明显空白。因此，亟需开发结构新颖、制备简便、体内外活性优异的奥希替尼-双氮杂环卡宾金(i)配合物，用于治疗奥希替尼耐药非小细胞肺癌。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服现有背景技术不足，提供一种奥希替尼-双氮杂环卡宾金(i)配合物及其制备方法与应用。

2、为实现上述目的，本发明提供一系列奥希替尼-双氮杂环卡宾金(i)配合物，为奥希替尼母核与双氮杂环卡宾金(i)通过连接臂共价偶联的化合物，该奥希替尼-双氮杂环卡宾金(i)配合物的结构通式如下：

3、或

4、；

5、式中，n选自2、3、4或5；

6、r1选自氢、卤素、-sh；

7、r2选自氢、甲氧基；

8、r3和r4选自卤素、甲氧基；

9、r5选自1,3-二乙基咪唑、1,3-二乙基-4,5-双（4-甲氧基苯基）咪唑、1,3-二乙基-4,5-双（4-氟苯基）咪唑、1-（蒽-9-甲基）-3-乙基-4,5-双（4-氟苯基）咪唑、1-（蒽-9-甲基）-3-乙基-4,5-双（4-甲氧基苯基）咪唑、1,3-二乙基-4,5-双（联苯基）咪唑、1,3-二乙基-4,5-双（4’-氟-[1,1’-联苯基]）咪唑。

10、本发明还提供一种上述的奥希替尼-双氮杂环卡宾金(i)配合物的制备方法，包括如下步骤：

11、（1）将化合物i或化合物ii与金配体ii溶于有机溶剂中，加入碱，于室温下搅拌反应，得到反应液；

12、（2）向步骤（1）所得反应液中加入六氟磷酸盐，继续搅拌反应，得到反应混合物；

13、（3）将步骤（2）所得反应混合物浓缩、制砂，再经柱层析纯化，即得所述奥希替尼-双氮杂环卡宾金(i)配合物；

14、其中，所述化合物i的结构式如下：

15、；

16、式中，n选自2、3、4或5；

17、x选自卤素；

18、r1选自氢、卤素、-sh；

19、r2选自氢、甲氧基；

20、r3和r4选自卤素、甲氧基；

21、所述化合物ii的结构式如下：

22、；

23、式中，n选自2、3、4或5；

24、x选自卤素；

25、r1选自氢、卤素、-sh；

26、r2选自氢、甲氧基；

27、r3和r4选自卤素、甲氧基；

28、所述金配体ii的结构式如下：

29、r5-au-x

30、式中，r5选自1,3-二乙基咪唑、1,3-二乙基-4,5-双（4-甲氧基苯基）咪唑、1,3-二乙基-4,5-双（4-氟苯基）咪唑、1-（蒽-9-甲基）-3-乙基-4,5-双（4-氟苯基）咪唑、1-（蒽-9-甲基）-3-乙基-4,5-双（4-甲氧基苯基）咪唑、1,3-二乙基-4,5-双（联苯基）咪唑、1,3-二乙基-4,5-双（4’-氟-[1,1’-联苯基]）咪唑；

31、x选自溴或氯。

32、进一步地，所述有机溶剂选自丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈和n,n-二甲基甲酰胺中的一种或多种；所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯和碳酸氢钾中的一种或多种；所述六氟磷酸盐选自六氟磷酸钾、六氟磷酸钠和六氟磷酸铵中的一种或多种。

33、进一步地，步骤（1）中，所述化合物i或化合物ii与所述有机溶剂的固液比为（0.01～0.1）mmol∶1ml。

34、进一步地，步骤（1）中，所述碱与所述金配体ii的摩尔比为（0.1～1）∶（0.01～0.1）；所述化合物i或化合物ii与所述金配体ii的摩尔比为（0.05～0.1）∶（0.02～0.1）。

35、进一步地，步骤（2）中，所述六氟磷酸盐与所述化合物i或化合物ii的摩尔比为（0.5～1.0）∶（0.05～0.1）。

36、进一步地，步骤（1）和步骤（2）中，搅拌反应的温度均为25～35℃，搅拌反应的时间均为24～48h。

37、进一步地，所述步骤（3）中，柱层析纯化采用硅胶柱层析进行纯化处理，所用洗脱剂为体积比1∶120的甲醇与二氯甲烷的混合溶剂。

38、本发明还提供一种药物组合物，包含上述的奥希替尼-双氮杂环卡宾金(i)配合物，以及药学上可接受的载体。

39、本发明的一种上述奥希替尼-双氮杂环卡宾金(i)配合物在制备治疗egfr-tki耐药的肺癌的药物中的应用。

40、与现有技术相比，本发明具有如下优点：

41、其一，本发明的奥希替尼-双氮杂环卡宾金(i)配合物保留了奥希替尼的嘧啶环母核与苯胺基吲哚关键药效团，以保证其原有的egfr靶向抑制活性，引入烷基连接臂与双氮杂环卡宾金(i)单元共价偶联，结构具有新颖性与独创性。

42、其二，本发明的奥希替尼-双氮杂环卡宾金(i)配合物采用双氮杂环卡宾配体与金(i)中心配位，相较于单齿膦配体，配位更稳定、给电子能力更强、体内代谢稳定性更优。

43、其三，本发明的奥希替尼-双氮杂环卡宾金(i)配合物合成方法采用较短时间的室温反应，反应条件温和，工艺简单，易于操作。

44、其四，本发明的奥希替尼-双氮杂环卡宾金(i)配合物保留奥希替尼母核结构，使其对奥希替尼敏感的非小细胞肺癌仍然具有强效抑制效果。

45、其五，本发明的奥希替尼-双氮杂环卡宾金(i)配合物引入双氮杂环卡宾金(i)药效团，保留奥希替尼和金化合物的经典靶点调控作用，具有优异的抗奥希替尼耐药肿瘤效果。

46、小鼠体内实验结果也进一步证明，奥希替尼-双氮杂环卡宾金(i)配合物发挥抗耐药肿瘤效果的同时，也具有一定的生物安全性，对小鼠的肝肾功能没有明显影响。

47、总之，本发明的奥希替尼-双氮杂环卡宾金(i)配合物具有良好的结构稳定性、抗肿瘤活性与生物安全性，在保留奥希替尼敏感肺癌抑制作用的同时，实现对奥希替尼耐药非小细胞肺癌的高效逆转，具备良好的临床转化与应用前景。