一种含噻吩并嘧啶类化合物及其制备方法和应用

本发明涉及医药，特别是涉及一种含噻吩并嘧啶类化合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、癌症是一种由细胞异常增殖和分化导致的恶性疾病，其核心特征是癌细胞不受控制地生长、侵袭周围组织，并可通过血液或淋巴系统转移到身体其他部位，其发展过程涉及基因改变、细胞行为异常和组织器官功能损害，是一种严重威胁人类健康的疾病。癌症作为世界上第二大致死因素，长期以来威胁着人类的生命健康。

2、在肺癌的组织学分类中，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, nsclc）是最主要类型，约占所有肺癌的80%-85%，而其中约75%的患者在初诊时已处于中晚期。由于早期症状隐匿，加之缺乏高效的普适筛查手段，肺癌的总体预后仍然较差。

3、随着分子医学进展和靶向药物的不断涌现，晚期nsclc的治疗已进入到个体化治疗的时代。在庞大的rtk家族中，axl因其在肿瘤发生发展、免疫逃逸及治疗抵抗中的多重作用，近年来已成为癌症生物学和靶向治疗研究的前沿热点。c-met因其在胚胎发育、组织再生及肿瘤恶性进展中的多重调控作用而备受关注。

4、axl 是一种属于 tam 家族的受体酪氨酸激酶，通过与其配体 gas6 结合或异常过表达被激活，可介导 pi3k/akt、mapk/erk 等多条促癌信号通路，在非小细胞肺癌等多种肿瘤中显著高表达，能促进肿瘤增殖、侵袭转移、免疫抑制，已成为抗肿瘤药物研发的重要方向。c-met 是由 met 基因编码的高亲和力受体酪氨酸激酶，唯一天然配体为肝细胞生长因子 hgf，激活后可启动 ras/erk、pi3k/akt 等下游促癌通路，在非小细胞肺癌中常出现基因扩增、蛋白过表达或外显子 14 跳跃突变，显著驱动肿瘤增殖、侵袭、转移与血管生成，也是抗肿瘤药物研发的重要靶标。

5、通过对上述两个靶点的上市药物的结构进行分析，发现杂环骨架以及酰胺片段可能是化合物的活性结构基础，同时结构生物学和药物化学研究表明，噻吩并嘧啶稠环骨架与环丁基乙酰胺侧链这两类结构单元在调节小分子激酶抑制剂的活性与药代性质中发挥着关键作用。噻吩并嘧啶作为一类优势杂环骨架，其平面稠环系统能够与激酶铰链区形成稳定的π-π堆积和氢键相互作用，同时噻吩环的硫原子可参与额外的疏水填充，增强与atp结合口袋的亲和力。与传统的嘧啶或吡啶并嘧啶骨架相比，噻吩并嘧啶具有更优的膜通透性和代谢稳定性，且可通过改变环上取代基位置和电子效应精细调节化合物对靶点的选择性。例如，在已报道的type‑ii抑制剂中，噻吩并嘧啶骨架常被用于占据atp口袋的深部疏水区域，从而延长化合物在激酶上的滞留时间，提高抑制效力。

6、另一方面，环丁基乙酰胺结构单元作为连接臂和疏水尾部的重要组成部分，对化合物的构象刚性、氢键网络和药代特性具有显著影响。环丁基环具备适度的环张力，可限制侧链自由旋转，使酰胺键处于利于与激酶活性位点残基形成关键氢键的取向。同时，环丁基的脂肪族特性可降低整体分子的平面性，减少herg通道抑制风险，并调节脂溶性以避免过度代谢清除。通过改变环丁基上酰胺末端的芳香或杂环取代基，能够灵活调控化合物的疏水尾部与激酶“疏水区域ii”的结合强度，进而影响抑制活性和选择性。因此，将噻吩并嘧啶骨架与环丁基乙酰胺结构单元组合，有望实现“母核高亲和力锚定”与“侧链精密调控选择性”的双重优势。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种含噻吩并嘧啶类化合物及其制备方法和应用，以解决上述现有技术存在的问题。

2、为实现上述目的，本发明提供了如下方案：

3、本发明技术方案之一：提供一种噻吩并嘧啶类化合物，结构式如式ⅰ所示：

4、；

5、其中，r1为-f或-h；

6、z环所在脂环选自时，r2选自、、、、、、、、、和中的一种；

7、z环所在脂环选自时，r2选自、、。

8、进一步地，所述含噻吩并嘧啶类化合物包括：

9、4-((2-氯-6,7-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-氟-n-(1-((4-甲基苄基)氨甲酰基)环丁基)苯甲酰胺、4-((2-氯-6,7-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-氟-n-(1-((4-(三氟甲基)苄基)氨甲酰基)环丁基)苯甲酰胺、4-((2-氯-6,7-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-氟-n-(1-((4-(三氟甲氧基)苄基)氨甲酰基)环丁基)苯甲酰胺、4-((2-氯-6,7-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-氟-n-(1-((4-((三氟甲基)硫)苄基)羧酰基)环丁基)苯甲酰胺、4-((2-氯-6,7-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-n-(1-((4-氰基苄基)氨甲酰基)环丁基)-3-氟苯甲酰胺、4-((2-氯-6,7-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-n-(1-((环丙基甲基)氨甲酰基)环丁基)-3-氟苯甲酰胺、4-((2-氯-6,7-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-氟-n-(1-((吡啶-3-基甲基)氨甲酰基)环丁基)苯甲酰胺、4-((2-氯-6,7-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-氟-n-(1-(噻唑-2-基氨甲酰基)环丁基)苯甲酰胺、4-((2-氯-6,7-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-n-(1-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨甲酰基)环丁基)-3-氟苯甲酰胺、4-((2-氯-6,7-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-n-(1-((1-环丙基哌啶-4-基)氨甲酰基)环丁基)-3-氟苯甲酰胺、n-(1-(((1h-吡唑-3-基)甲基)酰胺基)环丁基)-4-((2-氯-6,7-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-氟苯甲酰胺、4-((2-氯-6,7-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-氟-n-(1-((4-甲基苄基)氨甲酰基)环丙基)苯甲酰胺、4-((2-氯-6,7-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-氟-n-(1-((吡啶-3-基甲基)氨甲酰基)环丙基)苯甲酰胺、4-((2-氯-6,7-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-n-(1-((4-甲基苄基)酰胺基)环丁基)苯甲酰胺、4-((2-氯-6,7-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-n-(1-((4-(三氟甲基)苄基)羧酰基)环丁基)苯甲酰胺、4-((2-氯-6,7-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-n-(1-((4-(三氟甲氧基)苄基)氨甲酰基)环丁基)苯甲酰胺、4-((2-氯-6,7-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-n-(1-((4-((三氟甲基)硫)苄基)氨甲酰基)环丁基)苯甲酰胺、4-((2-氯-6,7-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-n-(1-((4-氰基苄基)氨甲酰基)环丁基)苯甲酰胺、4-((2-氯-6,7-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-n-(1-((环丙基甲基)羧酰基)环丁基)苯甲酰胺、4-((2-氯-6,7-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-n-(1-((吡啶-3-基甲基)氨甲酰基)环丁基)苯甲酰胺、4-((2-氯-6,7-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-n-(1-(噻唑-2-基氨甲酰基)环丁基)苯甲酰胺、4-((2-氯-6,7-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-n-(1-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)羧酰胺基)环丁基)苯甲酰胺、4-((2-氯-6,7-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-n-(1-((1-环丙基哌啶-4-基)氨甲酰基)环丁基)苯甲酰胺、n-(1-(((1h-吡唑-3-基)甲基)氨甲酰基)环丁基)-4-((2-氯-6,7-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰胺、4-((2-氯-6,7-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-n-(1-(环丙基氨甲酰基)环丁基)苯甲酰胺、4-((2-氯-6,7-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-n-(1-((4-氟苯基)氨甲酰基)环丙基)苯甲酰胺。

10、本发明技术方案之二：提供上述含噻吩并嘧啶类化合物的制备方法，包括以下步骤：

11、（1）以2,4-二氯-6,7-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶和含r1取代基的苯甲酸酯为起始原料，进行芳香亲核取代，以1,4-二氧六环作为溶剂、对甲苯磺酸作为催化试剂，在90-100℃下反应5 h获得中间体1：，

12、（2）将中间体1进行水解反应，以甲醇/水作为溶剂、氢氧化锂作为碱，在60℃下反应3 h获得中间体2：；其中，中间体1与氢氧化锂投料摩尔比为1：5；

13、（3）以含有z取代基的羧酸与含有r2取代基的胺为原料，进行酸胺缩合反应，反应采用超干乙腈作为溶剂、tcfh作为缩合剂、n-甲基咪唑作为碱，在室温下搅拌6 h，获得中间体3：；

14、（3）使用25-50%三氟乙酸的二氯甲烷的溶液，在室温搅拌3h脱去中间体3的boc，获得中间体4：；

15、（4）以中间体2和中间体4为原料，通过酸胺缩合反应，反应采用超干乙腈作为溶剂、tcfh作为缩合剂、n-甲基咪唑作为碱，在室温下搅拌6 h获得目标产物。

16、本发明技术方案之三：提供一种药物组合物，以上述含噻吩并嘧啶类化合物为活性成分。

17、本发明技术方案之四：提供上述含噻吩并嘧啶类化合物或药物组合物在制备治疗和/或预防癌症药物中的应用。

18、进一步地，所述癌症包括非小细胞肺癌或乳腺癌。

19、本发明公开了以下技术效果：

20、本发明提供一种含噻吩并嘧啶类化合物，该类化合物噻吩并嘧啶以及环丁基乙酰胺两类结构作为结构核心，对非小细胞肺癌、乳腺癌等肿瘤细胞具有显著的抗增殖、促凋亡及抑制迁移作用，能够有效抑制肿瘤克隆形成并降低线粒体膜电位，通过内源性凋亡通路发挥稳定抗肿瘤活性。体外实验表明，其对多种肿瘤细胞株抑制活性突出；体内安全性评价证实，该类化合物溶血安全性良好，对主要脏器无明显损伤，血清生化指标正常，整体安全性优于对照药物。

21、本发明化合物抗肿瘤效果优异，可作为活性成分用于制备抗肿瘤药物，尤其适用于非小细胞肺癌的精准治疗，为临床耐药肿瘤的治疗提供了新型高效候选分子，具有重要的应用价值与开发前景。