一种三氟甲基1,4-二氢嘧啶化合物及其制备方法

本发明属于有机化合物合成，具体涉及到一种三氟甲基1，4-二氢嘧啶化合物及其制备方法。

背景技术：

1、构建含氮杂环的高效策略的开发，因其在药物发现、农用化学和材料科学中的广泛应用而备受关注(j.med.chem.2017，60，3552-3579)。值得注意的是，2022年美国食品药品监督管理局(fda)批准的100种最畅销药物中，超过70％为n-杂环化合物。其中，1，4-二氢嘧啶环结构作为优势骨架，具有广泛的生物学和药学相关性(j.med.chem.2000，35，1043-1052)。例如，含有1，4-二氢嘧啶亚单元的batzelladine b(i)可抑制hiv gp-120与cd4受体的结合；从海绵crambe中分离出的crambinea(ii)具有抗病毒和细胞毒性特性；此外，1，4-二氢嘧啶衍生物iii和iv可抑制cox-1/cox-2/5-lox和galk酶通路。而且，通过母体分子外围取代基的修饰可微调生物活性，特别是引入三氟甲基(cf3)基团后，会显著改变pka、溶解度、代谢稳定性和亲脂性等理化性质(bioorg.med.chem.lett.2015，25，721-727)。因此，将1，4-二氢嘧啶骨架与cf3基团相结合，为获取独特的三氟甲基1，4-二氢嘧啶提供了新机遇，并应用于药物和材料合成中，例如hbv抑制剂(v)、glp-1r拮抗剂(vi)和烟碱类杀虫剂(vii)。尽管三氟甲基-1，4-二氢嘧啶类化合物潜力巨大，但从易得原料出发，实现其选择性合成的简便高效方法仍具挑战性。

2、通常情况下，三氟甲基-1,4-二氢嘧啶骨架的构建主要包括两条路线：(1)对预先存在的1,4-二氢嘧啶或其杂环类似物进行直接的外围官能团化；(2)通过特异性预官能化的cf3片段进行杂环化。然而，1，4-二氢嘧啶三氟甲基化反应的区域选择性往往难以控制，因为这主要取决于底物的固有反应活性。此外，为生成有机金属试剂、有机卤化物和拟卤化物等反应性前体，需要多步预安装辅助官能团，以及对昂贵过渡金属催化剂/配体和敏感cf3试剂的依赖，共同限制了该方法在构建同类物库方面的实际应用。例如，szymczak及其同事报道了使用硼嗪-cf3阴离子加合物对4-氯嘧啶进行两步亲核三氟甲基化，以合成4,4-双(三氟甲基)-1，4-二氢嘧啶(angew.chem.int.ed.2018，57，1381-1385)。与此同时，利用多功能的含cf3构建砌块，包括n-(全氟丙烷-2-亚基)酰和n-(2-吡啶基)酮亚胺，通过分子间杂环环化过程，为获得三氟甲基-1,4-二氢嘧啶提供了另一种途径(russ.j.gen.chem.2012，82，1603-1606)。然而，该反应模式存在若干局限性，例如产物范围狭窄(仅限于含有偕二-cf3片段的化合物)，需要使用铜催化剂，以及反应条件相对苛刻。另一方面，脒(n-c-n片段)与烯酮(c2或c3合成子)之间的[3+2/3]缩合反应，为整合多样官能团和n-杂环体系提供了一个有前景的平台。这些研究大多依赖于使用非氟化烯酮来合成非氟化嘧啶、咪唑或1，4-二氢嘧啶。当将类似的转化应用于β-三氟甲基烯酮时，由于c＝c双键与相邻氟原子之间存在复杂的静电和位阻相互作用，其与脒的环化变得更加困难。在这种背景下，wang和lin课题组开发了一种碘促进的[3+2]环化反应，使用β-三氟甲基烯酮作为c2构建砌块。此前，带有β-活化n-或cl-基团(j.fluorine chem.2007，128，153-157)的氟烷基烯酮可以通过杂芳构化反应生成嘧啶。据我们所知，β-三氟甲基烯酮与脒通过构建新的六元1，4-二氢嘧啶环，并同时精确引入区域定义的c4-cf3取代基的[3+3]反应途径，尚未被系统研究。值得注意的是，三氟甲基基团强烈的电子效应和位阻效应增加了选择性转化的难度。此外，β-cf3烯酮在碱性条件下的脱氟反应进一步增加了复杂性(adv.synth.catal.2026，368，e70556)。

3、基于我们对β-cf3-烯酮官能团化研究的持续兴趣，我们开发了一种无过渡金属净-[3+3]-环化反应，即β-cf3-烯酮与脒反应，生成一系列具有生物和药物相关性的、含有cf3四取代碳中心的1，4-二氢嘧啶。

技术实现思路

1、本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本技术的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。

2、鉴于上述和/或现有技术中存在的问题，提出了本发明。

3、本发明的其中一个目的是提供一种三氟甲基1，4-二氢嘧啶化合物。

4、为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：一种三氟甲基1，4-二氢嘧啶化合物，其结构式如式i所示；

5、

6、其中，r1选自苯基、卤素取代苯基、甲基取代苯基、联苯基、甲氧基取代苯基、氰基取代苯基、苯基乙炔基苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、环己基的一种；

7、r2选自卤素取代苯基、甲基取代苯基、甲氧基取代苯基、甲基中的一种；

8、r3选自卤素取代苯基、甲基取代苯基、甲氧基取代苯基、乙氧基取代苯基、三氟甲基取代苯基、羟基取代苯基、嘧啶基、吡啶基、噻吩基、甲基中的一种；

9、本发明的另一个目的是提供如上所述的三氟甲基1，4-二氢嘧啶化合物的制备方法，本发明反应条件温和，操作简单且效率高，显示出底物范围广、官能团兼容性优异、可放大性好以及可进行复杂分子后期修饰等特点。具体方法包括，

10、(式ii)所示的β-三氟甲基烯酮与(式iii)所示的脒类化合物在氢氧化锂的促进下，于溶剂中进行[3+3]环化反应，得到(式i)所示的目标化合物；

11、

12、

13、其中，式ii、iii中r1、r2、r3与式i中r1、r2、r3对应一致；

14、作为本发明合成三氟甲基1，4-二氢嘧啶的方法的一种优选方案，其中：所述β-三氟甲基烯酮包括(e)-4,4,4-三氟-1，3-二苯基丁-2-烯-1-酮、(e)-4,4，4-三氟-1-(4-氟苯基)-3-苯基丁-2-烯-1-酮、(e)-4,4,4-三氟-1-(4-氯苯基)-3-苯基丁-2-烯-1-酮、(e)-4，4，4-三氟-1-(2-氯苯基)-3-苯基丁-2-烯-1-酮、(e)-4,4，4-三氟-1-(4-溴苯基)-3-苯基丁-2-烯-1-酮、(e)-4,4，4-三氟-3-苯基-1-(对甲苯基)丁-2-烯-1-酮、(e)-1-([1，1′-联苯]-4-基)-4,4,4-三氟-3-苯基丁-2-烯-1-酮、(e)-4，4,4-三氟-1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丁-2-烯-1-酮、(e)-4-(4，4,4-三氟-3-苯基丁-2-烯酰基)苯甲腈、(e)-4，4,4-三氟-3-苯基-1-[4-(苯基乙炔基)苯基]丁-2-烯-1-酮、(e)-4,4，4-三氟-1-(萘-2-基)-3-苯基丁-2-烯-1-酮、(e)-4,4,4-三氟-3-苯基-1-(吡啶-3-基)丁-2-烯-1-酮、(e)-4，4，4-三氟-3-苯基-1-(噻吩-2-基)丁-2-烯-1-酮、(e)-1-环己基-4，4,4-三氟-3-苯基丁-2-烯-1-酮、(e)-3-(3，5-二氯苯基)-4,4，4-三氟-1-苯基丁-2-烯-1-酮、(e)-3-(4-溴苯基)-4,4,4-三氟-1-苯基丁-2-烯-1-酮、(e)-4，4,4-三氟-1-苯基-3-(对甲苯基)丁-2-烯-1-酮、(e)-4，4,4-三氟-3-(4-甲氧基苯基)-1-苯基丁-2-烯-1-酮、(e)-4,4,4-三氟-3-甲基-1-苯基丁-2-烯-1-酮。

15、作为本发明合成三氟甲基1，4-二氢嘧啶的方法的一种优选方案，其中：所述脒类化合物包括4-氟苯甲脒盐酸盐、4-氯苯甲脒盐酸盐、4-溴苯甲脒盐酸盐、3-溴苯甲脒盐酸盐、4-甲基苯甲脒盐酸盐、3-甲基苯甲脒盐酸盐、4-甲氧基苯甲脒盐酸盐、2-乙氧基苯甲脒盐酸盐、4-三氟甲基苯甲脒盐酸盐、4-羟基苯甲脒盐酸盐、嘧啶-2-甲脒盐酸盐、3-吡啶甲脒盐酸盐、噻吩-2-甲脒盐酸盐、乙脒盐酸盐。

16、作为本发明合成三氟甲基1，4-二氢嘧啶的方法的一种优选方案，其中：所述β-三氟甲基烯酮与脒摩尔比为1.5～1.2：1.2～1；优选摩尔比为1.5：1。

17、作为本发明合成三氟甲基1，4-二氢嘧啶的方法的一种优选方案，其中：所述溶剂包括四氢呋喃、二氯乙烷、乙腈、水、二甲基亚砜、n，n-二甲基甲酰胺中的一种；优选溶剂为四氢呋喃。

18、作为本发明合成三氟甲基1，4-二氢嘧啶的方法的一种优选方案，其中：所述反应温度为50～90℃；优选反应温度为70℃。

19、作为本发明合成三氟甲基1，4-二氢嘧啶的方法的一种优选方案，其中：所述反应时间为6～24h；优选反应时间为24h。

20、作为本发明合成三氟甲基1，4-二氢嘧啶的方法的一种优选方案，其中：所述β-三氟甲基烯酮与氢氧化锂摩尔比为1：2。

21、综上，本发明的最佳条件反应方程式如下所示：

22、

23、与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

24、本发明提供了一种在无过渡金属反应条件下，利用氢氧化锂促进的β，β-二取代烯酮与脒类化合物的形式[3+3]环化反应；该反应条件温和，操作简单且效率高，显示出底物范围广、官能团兼容性优异、可放大性好以及可进行复杂分子后期修饰等特点