大环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用与流程

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种大环类衍生物抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术：

1、大鼠肉瘤(rat sarcoma，ras)蛋白由原癌基因hras、nras以及kras编码，分为4种蛋白hras、nras、kras4a和kras4b，是一种gtp(guanosine triphosphate)结合蛋白。ras位于细胞膜内表面，上游为受体酪氨酸激酶(rtk)，激活后调控下游的pi3k，raf等信号通路，从而调控细胞的生长、存活、迁移和分化等功能。

2、ras在机体内主要有两种状态：与gdp(guanosine diphosphate)结合的失活状态和与gtp结合的激活状态。其活性受两个蛋白调控，鸟苷交换因子(guanine nucleotideexchange factor，gef)促使gdp从ras蛋白上释放，使gtp结合激活ras；gtp酶激活蛋白(gtpase activating protein，gap)激活ras蛋白的gtp酶活性，将结合在ras蛋白上的gtp水解成gdp，使ras失活。正常情况下，ras蛋白处于非活化状态，突变后构象发生改变，ras处于持续激活状态，且下游信号通路也被持续激活，从而导致多种癌症的发生。

3、ras是第一个被确认的癌基因，也是突变率最高的致癌基因，在人类癌症中平均占25%。ras家族中最常见的致癌突变为kras(85%)，而nras(12%)和hras(3%)则较为少见。kras突变主要高发于胰腺癌 (95%)、结直肠癌 (52%)和肺癌 (31%)等一系列癌症。kras最常见的突变方式为点突变，多发生在p-loop(aa 10~17)中的g12、g13和switch ii 区(aa59-76)的q61，其中以g12突变最为常见(83%)。

4、kras抑制剂的研发困难主要有两个因素，首先ras蛋白结构平滑，小分子难以结合到蛋白表面；其次ras gtp酶对gtp的亲和力高达皮摩尔(pm)级别，且内源性gtp水平高，小分子药物难以阻断二者结合。

5、目前特异性靶向kras g12c的药物amg-510以及mrtx-849已经获批上市，但krasg12d以及kras g12v目前均没有特异的靶向药，存在较大的临床需求，另外，泛kras抑制剂由于能够同时靶向多种kras致病突变，适用的病人更多，适应症可能更广，具有广阔的市场前景。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种通式( i-a )或( i-b )所示的化合物或其药学上可接受盐，其中通式( i )所示的化合物结构如下：

2、

3、其中：

4、x1选自n或cr4；x2选自n或cr5；

5、l选自-o-、-cr1-3r1-4-、-nr1-、-c(o)-、-c(o)nr1-、-nr1c(o)-、c3-12亚环烷基、3-12元亚杂环基、c6-14亚芳基或5-14元亚杂芳基，所述c3-12亚环烷基、3-12元亚杂环基、c6-14亚芳基和5-14元亚杂芳基任选地被1、2、3、4、5或6个ra所取代；

6、l1选自键、-o-、-s-、-nrn-、-c(o)-、-s(o)-或-so2-；优选-o-；

7、l2选自键、c1-c6亚烷基、c3-8亚环烷基、3-8元亚杂环基、c1-c6亚烷基-c3-8亚环烷基或c1-c6亚烷基-3-8元亚杂环基，所述的c1-c6亚烷基、c3-8亚环烷基和3-8元亚杂环基任选的被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、-c(o)-c1-6烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；

8、或者，c1-c6亚烷基中同一个碳原子上的两个取代基链接形成c3-8环烷基或3-8元杂环基，所述的c3-8环烷基和3-8元杂环基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、-c(o)-c1-6烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；

9、环b选自c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基或5-14元杂芳基；

10、环c选自大环体系，所述的大环体系任选进一步包含一个或多个n、o、s、p杂原子；

11、r1、r1-1、r1-2、r1-3和r1-4各自独立地选自氢、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c1-6烷基氨基、-(ch2)n1-c3-12环烷基、-(ch2)n1-3-12元杂环基、-(ch2)n1-c6-14芳基、-(ch2)n1-5-14元杂芳基、-(ch2)n1-or1a、-(ch2)n1-nr1ar1b、-(ch2)n1-c(o)r1a、-(ch2)n1-c(o)nr1ar1b、-(ch2)n1-nr1ac(o)r1b、-(ch2)n1-s(o)m1r1a、-(ch2)n1-nraas(o)m1r1b或-(ch2)n1-s(o)m1nr1ar1b，上述基团、基团中的氢和-(ch2)n1-中任一ch2任选地可以进一步被氢、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、-c(o)-c1-6烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、=ch2、=chf和=cf2中的一个或多个取代；

12、或者，r1-1与r1-2链接形成3-12元杂环基或5-14元杂芳基，所述3-12元杂环基或5-14元杂芳基任选地被1、2、3、4、5或6个ra所取代；

13、r2选自氢、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c1-6烷基氨基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c1-6烷基氨基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基或5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、-c(o)-c1-6烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；

14、r3选自氢、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c1-6烷基氨基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c1-6烷基氨基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基或5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、-c(o)-c1-6烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；

15、r4选自氢、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c1-6烷基氨基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c1-6烷基氨基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基或5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、-c(o)-c1-6烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；

16、或者，r2和r4链接形成一个环体系，该环体系选自c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基或5-14元杂芳基，上述基团任选地可以进一步被氢、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、-c(o)-c1-6烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；

17、r5选自氢、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c1-6烷基氨基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c1-6烷基氨基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基或5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、-c(o)-c1-6烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；

18、r6选自c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基或5-14元杂芳基，上述基团任选地进一步被一个或多个rd取代；

19、ra选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c1-6烷基氨基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-sf5、-(ch2)n2-or2a、-(ch2)n2-c(o)r2a、-(ch2)n2-c(o)or2a、-(ch2)n2-nr2ar2b、-(ch2)n2-p(o)r2ar2b、-(ch2)n2-nr2cc(o)r2a、-(ch2)n2-c(o)nr2ar2b、-(ch2)n2-s(o)2r2a、-(ch2)n2-s(o)2nr2ar2b、-(ch2)n2-nr2cs(o)2r2a、-(ch2)n2-s(o)r2a(=nr2c)、-(ch2)n2-n=s(o)r2ar2b、=cr2ar2b、=nr2a、=n-or2a或=cr2a-cr2cr2d，上述基团、基团中的氢和-(ch2)n2-中任一ch2可任选地进一步被一个或多个raa取代；

20、rb选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c1-6烷基氨基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-sf5、-(ch2)n3-or3a、-(ch2)n3-c(o)r3a、-(ch2)n3-c(o)or3a、-(ch2)n3-nr3ar3b、-(ch2)n3-p(o)r3ar3b、-(ch2)n3-nr3cc(o)r3a、-(ch2)n3-c(o)nr3ar3b、-(ch2)n3-s(o)2r3a、-(ch2)n3-s(o)2nr3ar3b、-(ch2)n3-nr3cs(o)2r3a、-(ch2)n3-s(o)r3a(=nr3c)、-(ch2)n3-n=s(o)r3ar3b、=cr3ar3b、=nr3a、=n-or3a或=cr3a-cr3cr3d，上述基团、基团中的氢和-(ch2)n3-中任一ch2可任选地进一步被一个或多个rbb取代；

21、rc选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c1-6烷基氨基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-sf5、-(ch2)n4-or4a、-(ch2)n4-c(o)r4a、-(ch2)n4-c(o)or4a、-(ch2)n4-nr4ar4b、-(ch2)n4-p(o)r4ar4b、-(ch2)n4-nr4cc(o)r4a、-(ch2)n4-c(o)nr4ar4b、-(ch2)n4-s(o)2r4a、-(ch2)n4-s(o)2nr4ar4b、-(ch2)n4-nr4cs(o)2r4a、-(ch2)n4-s(o)r4a(=nr4c)、-(ch2)n4-n=s(o)r4ar4b、=cr4ar4b、=nr4a、=n-or4a或=cr4a-cr4cr4d，上述基团、基团中的氢和-(ch2)n4-中任一ch2可任选地进一步被一个或多个rcc取代；

22、rd选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c1-6烷基氨基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-sf5、-(ch2)n5-or5a、-(ch2)n5-c(o)r5a、-(ch2)n5-c(o)or5a、-(ch2)n5-oc(o)r5a、-(ch2)n5-nr5ar5b、-(ch2)n5-p(o)r5ar5b、-(ch2)n5-nr5cc(o)r5a、-(ch2)n5-c(o)nr5ar5b、-(ch2)n5-oc(o)nr5ar5b、-(ch2)n5-s(o)2r5a、-(ch2)n5-s(o)2nr5ar5b、-(ch2)n5-nr5cs(o)2r5a、-(ch2)n5-s(o)r5a(=nr5c)、-(ch2)n5-n=s(o)r5ar5b、=cr5ar5b、=nr5a、=n-or5a或=cr5a-cr5cr5d，上述基团、基团中的氢和-(ch2)n5-中任一ch2可任选地进一步被一个或多个rdd取代；

23、rn选自氢、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c1-6烷基氨基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c1-6烷基氨基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基或5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、-c(o)-c1-6烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；

24、r1a~r1d、r2a~r2d、r3a~r3d、r4a~r4d和r5a~r5d各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c1-6烷基氨基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基、5-14元杂芳基、、-(ch2)n6-oree、-(ch2)n6-c(o)ree、-(ch2)n6-c(o)oree、-(ch2)n6-oc(o)ree、-(ch2)n6-nreerff、-(ch2)n6-p(o)reerff、-(ch2)n6-nrffc(o)ree、-(ch2)n6-c(o)nreerff、-(ch2)n6-s(o)2ree、-(ch2)n6-s(o)2nreerff、-(ch2)n6-nrffs(o)2ree、-(ch2)n6-s(o)ree(=nrff)、-(ch2)n6-n=s(o)reerff，上述基团、基团中的氢和-(ch2)n6-中任一ch2可任选地进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、-c(o)-c1-6烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；

25、或者，r1a~r1d、r2a~r2d、r3a~r3d、r4a~r4d和r5a~r5d中任意两个链接形成一个环体系，该环体系选自c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、-c(o)-c1-6烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基；

26、raa、rbb、rcc、rdd、ree和rff各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c1-6烷基氨基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c1-6烷基氨基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基或5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、-c(o)-c1-6烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；

27、或者，ree和rff中链接形成一个环体系，该环体系选自c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、-c(o)-c1-6烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基；

28、m1选自0、1或2；n1选自0、1、2、3、4、5或6；n2选自0、1、2、3、4、5或6；n3选自0、1、2、3、4、5或6；n4选自0、1、2、3、4、5或6；n5选自0、1、2、3、4、5或6；n6选自0、1、2、3、4、5或6；b选自0、1、2、3、4、5或6；且c选自0、1、2、3、4、5或6。

29、在本发明的某些实施方案中，通式( i-a )所示的化合物或其药学上可接受盐，进一步如通式( ii-a )或( ii-b )所示：

30、

31、环a选自3-12元亚杂环基或5-14元亚杂芳基；

32、l3选自键、-(ch2)n8o-、-(ch2)n8s-、-(ch2)n8nr6a-、-(ch2)n8c(o)-、-(ch2)n8oc(o)-、-(ch2)n8c(o)o-、-(ch2)n8oc(o)o-、-(ch2)n8c(o)nr6a-、-(ch2)n8nr6ac(o)-、-(ch2)n8oc(o)nr6a-、-(ch2)n8nr6ac(o)o-、-(ch2)n8s(o)2nr6a-、-(ch2)n8nr6as(o)2-、c1-c6亚烷基、c2-6亚烯基、c2-6亚炔基、c3-8亚环烷基、3-8元亚杂环基、c6-10亚芳基或5-10元亚杂芳基，所述的c1-c6亚烷基、c2-6亚烯基、c2-6亚炔基、c3-8亚环烷基、3-8元亚杂环基、c6-10亚芳基和5-10元亚杂芳基任选的被氢、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、-c(o)-c1-6烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；

33、l4选自键、-(ch2)n8o-、-(ch2)n8s-、-(ch2)n8nr6a-、-(ch2)n8c(o)-、-(ch2)n8oc(o)-、-(ch2)n8c(o)o-、-(ch2)n8oc(o)o-、-(ch2)n8c(o)nr6a-、-(ch2)n8nr6ac(o)-、-(ch2)n8oc(o)nr6a-、-(ch2)n8nr6ac(o)o-、-(ch2)n8s(o)2nr6a-、-(ch2)n8nr6as(o)2-、c1-c6亚烷基、c2-6亚烯基、c2-6亚炔基、c3-8亚环烷基、3-8元亚杂环基、c6-10亚芳基或5-10元亚杂芳基，所述的c1-c6亚烷基、c2-6亚烯基、c2-6亚炔基、c3-8亚环烷基、3-8元亚杂环基、c6-10亚芳基和5-10元亚杂芳基任选的被氢、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、-c(o)-c1-6烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；

34、l5选自键、-(ch2)n8o-、-(ch2)n8s-、-(ch2)n8nr6a-、-(ch2)n8c(o)-、-(ch2)n8oc(o)-、-(ch2)n8c(o)o-、-(ch2)n8oc(o)o-、-(ch2)n8c(o)nr6a-、-(ch2)n8nr6ac(o)-、-(ch2)n8oc(o)nr6a-、-(ch2)n8nr6ac(o)o-、-(ch2)n8s(o)2nr6a-、-(ch2)n8nr6as(o)2-、c1-c6亚烷基、c2-6亚烯基、c2-6亚炔基、c3-8亚环烷基、3-8元亚杂环基、c6-10亚芳基或5-10元亚杂芳基，所述的c1-c6亚烷基、c2-6亚烯基、c2-6亚炔基、c3-8亚环烷基、3-8元亚杂环基、c6-10亚芳基和5-10元亚杂芳基任选的被氢、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、-c(o)-c1-6烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；

35、r6a、r6b和r6c各自独立地选自氢、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c1-6烷基氨基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c1-6烷基氨基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基或5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、-c(o)-c1-6烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；

36、a选自0、1、2、3、4、5或6；n7选自0、1、2、3或4；n8选自0、1、2、3或4。

37、在本发明的某些实施方案中，l2选自或；

38、rg-1和rg-2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c1-6烷基氨基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c1-6烷基氨基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基或5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、-c(o)-c1-6烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；

39、rg-3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c1-6烷基氨基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c1-6烷基氨基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基或5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、-c(o)-c1-6烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；

40、rg-4、rg-5、rg-6和rg-7各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c1-6烷基氨基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c1-6烷基氨基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-14芳基或5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、-c(o)-c1-6烷基、c3-8环烷基、3-8元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；

41、q选自0、1、2、3或4。

42、在本发明的某些实施方案中，r6选自5-7元单环杂环基、6-14元螺杂环基、6-14元稠杂环基或6-14元桥杂环基，任选地可以进一步被1、2、3、4、5或6个rd取代；优选自5-7元单环杂环基、7-10元螺杂环基、7-10元稠杂环基或7-10元桥杂环基，任选地可以进一步被1、2、3、4、5或6个rd取代；优选自5-7元单环杂环基、7-10元稠杂环基或7-10元桥杂环基，任选地可以进一步被1、2、3、4、5或6个rd取代；

43、优选地，r6选自、、、、、、、、、、、、、、、、、 、、或，任选地可以进一步被1、2、3、4、5或6个rd取代。

44、在本发明的某些实施方案中，-l2-r6选自、、、、、、、、、、、、或；

45、环f选自c3-6环烷基或3-6元杂环基；优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

46、环g选自c3-6环烷基或3-6元杂环基；优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

47、环h选自c3-6环烷基或3-6元杂环基；优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

48、环i选自c3-6环烷基或3-6元杂环基；优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

49、rd-1选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c1-6烷基氨基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-sf5、-(ch2)n5-or5a、-(ch2)n5-c(o)r5a、-(ch2)n5-c(o)or5a、-(ch2)n5-oc(o)r5a、-(ch2)n5-nr5ar5b、-(ch2)n5-p(o)r5ar5b、-(ch2)n5-nr5cc(o)r5a、-(ch2)n5-c(o)nr5ar5b、-(ch2)n5-oc(o)nr5ar5b、-(ch2)n5-s(o)2r5a、-(ch2)n5-s(o)2nr5ar5b、-(ch2)n5-nr5cs(o)2r5a、-(ch2)n5-s(o)r5a(=nr5c)、-(ch2)n5-n=s(o)r5ar5b、=cr5ar5b、=nr5a、=n-or5a或=cr5a-cr5cr5d，上述基团、基团中的氢和-(ch2)n5-中任一ch2可任选地进一步被一个或多个rdd取代；

50、rd-2选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6氘代烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6氘代烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6羟烷基、c1-6烷基氨基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-sf5、-(ch2)n5-or5a、-(ch2)n5-c(o)r5a、-(ch2)n5-c(o)or5a、-(ch2)n5-oc(o)r5a、-(ch2)n5-nr5ar5b、-(ch2)n5-p(o)r5ar5b、-(ch2)n5-nr5cc(o)r5a、-(ch2)n5-c(o)nr5ar5b、-(ch2)n5-oc(o)nr5ar5b、-(ch2)n5-s(o)2r5a、-(ch2)n5-s(o)2nr5ar5b、-(ch2)n5-nr5cs(o)2r5a、-(ch2)n5-s(o)r5a(=nr5c)、-(ch2)n5-n=s(o)r5ar5b、=cr5ar5b、=nr5a、=n-or5a或=cr5a-cr5cr5d，上述基团、基团中的氢和-(ch2)n5-中任一ch2可任选地进一步被一个或多个rdd取代；

51、r-1选自0、1、2或3；r-2选自0、1、2或3；r选自0、1、2、3、4、5或6。

52、在本发明的某些实施方案中，所述的化合物或其药学上可接受盐进一步如通式(iii-a )或(iii-b)所示：

53、

54、环e选自5-7元单环杂环基、6-14元螺杂环基、6-14元稠杂环基或6-14元桥杂环基。

55、在本发明的某些实施方案中，环a选自6元杂环基、7元杂环基、8元杂环基、5-14元稠杂环基或5-14元螺杂环基；

56、优选地环a选自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。

57、在本发明的某些实施方案中，选自、、或；

58、m1选自n或ch；

59、m2选自n或ch。

60、在本发明的某些实施方案中，x1选自n、ch、cch3、cch2ch3、c-cl、c-f、c-cf3或c-chf2；优选n、ch、cch3、cch2ch3、c-cl或c-f。

61、在本发明的某些实施方案中，r2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、c1-3烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-3氘代烷基、c1-3卤代烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷硫基、c1-3氘代烷氧基、c1-3卤代烷氧基、c1-3羟烷基或c1-3烷基氨基；优选地，r2选自氢、氘、氟、氯或溴；更优选地，r2选自氟。

62、本发明还提供一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的上述化合物或其药学上可接受盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

63、在本发明的某些实施方案中，上述化合物或其药学上可接受盐，在组合物中所占的重量百分比为0.1%~95%，优选0.5%~85%，更优选1%~60%，进一步优选10%~50%，更进一步优选15-40%，更进一步优选20-30%，更进一步优选20-25%（以药物组合物总重计）。

64、在本发明的某些实施方案中，所述药物组合物选自片剂、胶囊剂、液体制剂、注射剂、混悬剂、粉剂、颗粒剂或锭剂，优选的，还包含填充剂，任选的还包含崩解剂，或者进一步包含助流剂或润滑剂中的一种或多种。

65、在本发明的某些实施方案中，所述药物组合物为速释制剂或缓释制剂。

66、本发明进一步涉及上述化合物或其药学上可接受盐，或所述的药物组合物在制备kras抑制剂药物中的应用；优选在kras g12c、kras g12d、kras g12v、kras g12s或krasg13d抑制剂药物中的应用。

67、本发明进一步涉及上述化合物或其药学上可接受盐，或其药物组合物在制备治疗努南氏症候群、豹皮症候群、白血病、神经母细胞瘤、黑色素瘤、食管癌、头颈部肿瘤、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和结直肠癌等疾病或病症的药物中的应用；优选在制备治疗非小细胞肺癌、胰腺癌、结肠癌、食管癌和头颈部肿瘤的药物中的应用。

68、本发明进一步涉及上述化合物或其药学上可接受盐，或其药物组合物在制备治疗努南氏症候群、豹皮症候群、白血病、神经母细胞瘤、黑色素瘤、食管癌、头颈部肿瘤、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和结直肠癌等疾病或病症的方法；优选在制备治疗非小细胞肺癌、胰腺癌、结肠癌、食管癌和头颈部肿瘤的方法。

69、本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗预制备治疗努南氏症候群、豹皮症候群、白血病、神经母细胞瘤、黑色素瘤、食管癌、头颈部肿瘤、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和结直肠癌等疾病或病症的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的上述化合物或其药学上可接受盐，或其药物组合物；优选在制备治疗非小细胞肺癌、胰腺癌、结肠癌、食管癌和头颈部肿瘤的方法。

70、在本发明的某些实施方案中，上述疾病或病症是由kras突变所介导的疾病或病症；所述kras突变选自kras g12c、kras g12d、kras g12v、kras g12s或kras g13d突变。

71、在本发明的某些实施方案中，上述化合物或其药学上可接受盐，可以通过任何便利的方法给予，例如，通过口服，肠胃外，口腔，舌下，鼻腔，直肠，鞘内或经皮给予，以及相应地调整的药物组合物。

72、发明的详细说明

73、除非有相反陈述，此处所用的所有技术和科学术语通常与本领域普通技术人员的一般理解具有相同的含义，具体而言，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

74、术语“烷基”指直链或支链的饱和脂肪族烃基团，所述烷基可任选地被一个或多个取代基取代。在特定的实施方式中，烷基是指具有1至20(c1-20)、1至15(c1-15)、1至12(c1-12)、1至10(c1-10)、1至8(c1-8)、1至6(c1-6)或1至3(c1-3)个碳原子的直链饱和烃基，或者具有3至20(c3-20)、3至15(c3-15)、3至12(c3-12)、3至10(c3-10)、3至8(c3-8)或3至6(c3-6)个碳原子的带支链饱和烃基。此处所用的直链c1-6烷基和带支链c3-6烷基基团也称为“低级烷基”。例如，c1-6烷基指具有1至6个碳原子的线性饱和单价烃基或者具有3至6个碳原子的带支链饱和单价烃基。在一个实施方式中，所述c1-6烷基含有1至6个（例如1个、2个、3个、4个、5个、6个）碳原子。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基及其各种支链异构体等。在一个实施方式中，该烷基是本文别处描述的任选地取代的烷基。

75、术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，其中“烷基”的定义同前所述。“亚烷基”的非限制性实例包括：亚甲基(-ch2-)、亚乙基(-(ch2)2-)、亚丙基(-(ch2)3-)或亚丁基(-(ch2)4-)。在一个实施方式中，该亚烷基是本文别处描述的任选地取代的烷基。

76、术语“烯基”指直链或支链的不饱和脂肪族烃基团，其含有至少一个碳碳双键且碳碳双键可以位于烯基内的任何位置，所述烯基可任选地被一个或多个取代基所取代。在特定的实施方式中，烯基是具有2至20(c2-20)、2至15(c2-15)、2至12(c2-12)、2至10(c2-10)、2至8(c2-8)、2至6(c2-6)或2至4(c2-4)个碳原子的直链不饱和烃基，或者具有3至20(c3-20)、3至15(c3-15)、3至12(c3-12)、3至10(c3-10)、3至8(c3-8)或3至6(c3-6)个碳原子的带支链不饱和烃基。除非另行指明，此处所用的术语“烯基”同时包括了直链和带支链的烯基。例如，c2-6烯基指具有2至6个碳原子的直链不饱和烃基或者具有3至6个碳原子的带支链不饱和烃基。在一个实施方式中，所述c2-6烯基含有2至6个（例如2个、3个、4个、5个、6个）碳原子。烯基的非限制性实例包括：、、、、或。本领域普通技术人员可以理解，术语“烯基”还可包括具有“顺式”和“反式”构型的基团，或者替代性地，“e”和“z”构型的基团。在一个实施方式中，该烯基是本文别处描述的任选地取代的烯基。

77、术语“炔基”指直链或支链不饱和脂肪族烃基团，其含有至少一个碳碳三键且碳碳三键可以位于炔基内的任何位置，所述炔基可任选地被一个或多个取代基所取代。在特定的实施方式中，炔基是具有2至20(c2-20)、2至15(c2-15)、2至12(c2-12)、2至10(c2-10)、2至8(c2-8)、2至6(c2-6)或2至4(c2-4)个碳原子的直链不饱和烃基，或者具有3至20(c3-20)、3至15(c3-15)、3至12(c3-12)、3至10(c3-10)、3至8(c3-8)或3至6(c3-6)个碳原子的带支链不饱和烃基。除非另行指明，此处所用的术语“炔基”同时包括了直链和带支链的炔基。例如，c2-6炔基指具有2至6个碳原子的直链不饱和烃基或者具有3至6个碳原子的带支链不饱和烃基。在一个实施方式中，所述c2-6炔基含有2至6个（例如2个、3个、4个、5个、6个）碳原子。炔基的非限制性实例包括：、、或。在一个实施方式中，该炔基是本文别处描述的任选地取代的炔基。

78、术语“环烷基”指饱和或部分不饱和的脂肪烃单环、多环(两个及以上)环状基团，其可任选地被一个或多个取代基取代。在特定的实施方式中，环烷基环包含3至20(c3-20)、3至12(c3-12)、3至8(c3-8)或3至6(c3-6)个碳原子；在一个实施方式中，环烷基环包含6至14(c6-14)或7至10(c7-10)个碳原子；其可以含有一个或多个双键，但不具有完全共轭的π电子系统。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基或环辛基等；多环环烷基包括螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。在一个实施方式中，该环烷基是本文别处描述的任选地取代的环烷基或任选与杂环基、芳基或杂芳基稠合的环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。

79、术语“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的脂肪烃多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。在特定的实施方式中，螺环烷基包含5至20(c5-20)、6至14(c6-14)或7至10(c7-10)(例如7个、8个、9个、10个)个碳原子。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，在一个实施方式中为单螺环烷基和双螺环烷基。在一个实施方式中为4元/4元、3元/5元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。在一个实施方式中，该螺环烷基是本文别处描述的任选地取代的螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：

80、。

81、术语“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。在特定的实施方式中，稠环烷基包含5至20(c5-20)、6至14(c6-14)或7至10(c7-10)(例如7个、8个、9个、10个)个碳原子。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，在一个实施方式中为双环或三环，进一步在一个实施方式中为3元/5元、4元/5元、5元/5元或5元/6元双环烷基。在一个实施方式中，该稠环烷基是本文别处描述的任选地取代的稠环烷基或任选与杂环基、芳基或杂芳基稠合的稠环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：

82、、、、、、或。

83、术语“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。在特定的实施方式中，桥环烷基包含5至20(c5-20)、6至14(c6-14)或7至10(c7-10)(例如7个、8个、9个、10个)个碳原子。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选双环或三环。在一个实施方式中，该桥环烷基是本文别处描述的任选地取代的桥环烷基。桥环烷基的非限制性实例包括：

84、。

85、术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硼、磷或硫的杂原子，其中该氮、磷或硫原子可被任选地氧化，氮原子可被任选地季铵化，环碳原子可任选地被氧取代，但不包括-o-o-、-o-s-的环部分，其余环原子为碳，其可以含有一个或多个双键，但不具有完全共轭的π电子系统。在特定实施方式中，杂环基包含3至20、3至12、3至8或3至6个环原子，其中1～4个是杂原子；在一个实施方式中，杂环基包含3至8、5至10或6至11个环原子；在一个实施方式中，杂环基包含3至8个（例如3个、4个、5个、6个、7个、8个）环原子。单环杂环基的非限制性实例包括四氢吡咯基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基和吡喃基等。多环杂环基包括螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。在一个实施方式中，所述的杂环基是本文别处描述的任选地取代的，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接的杂环基。

86、术语“螺杂环基”指环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硼、磷或硫的杂原子，其余环原子为碳，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。在特定实施方式中，螺杂环基包含5至20或6至14个环原子；在一个实施方式中包含7至11个（例如7个、8个、9个、10个、11个）个环原子；根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基；优选单螺杂环基和双螺杂环基；在一个实施方式中，螺杂环基为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基；在一个实施方式中，该螺杂环基是本文别处描述的任选地取代的螺杂环基；螺杂环基的非限制性实例包括：

87、、、、、、、、、、、、、或。

88、术语“稠杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硼、磷或硫的杂原子，其余环原子为碳。在特定实施方式中，稠杂环基为包含5至20或6至14个环原子，在一个实施方式中包含7至10个（例如7个、8个、9个、10个）环原子；根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基；优选双环或三环；在一个实施方式中为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基；在一个实施方式中，该稠杂环基是本文别处描述的任选地取代的，或可与环烷基、杂环基、芳基或杂芳基稠合的稠杂环基；稠杂环基的非限制性实例包括：

89、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。

90、术语“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硼、磷或硫的杂原子，其余环原子为碳。在特定的实施方式中，桥杂环基包含5至20或6至14个环原子；在一个实施方式中包含7至10个（例如7个、8个、9个、10个）环原子；根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基；优选双环、三环或四环；在一个实施方式中为双环或三环；在一个实施方式中，该桥杂环基是本文别处描述的任选地取代的桥杂环基；桥杂环基的非限制性实例包括：

91、、、、、、、、或。

92、术语“芳基”指至少含有一个具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，其可任选地被一个或多个取代基取代。在特定的实施方式中，芳基包含6至20个、6至14个或6至10个环原子；在一个实施方式中，芳基可以进一步指双环、三环或四环的环系统，其中至少一个环是芳香族环，其他的环可以是饱和的、部分不饱和的碳环或包含一个或多个独立选自o、s和n的杂原子的环；在一个实施方式中，所述芳基选自苯并5-10元杂芳基、苯并3-10元环烷基或苯并3-10元杂环基。在一个实施方式中，所述芳基选自苯并5-6元杂芳基、苯并3-6元环烷基或苯并3-6元杂环基，其中杂环基为含1-3个氮原子、氧原子或硫原子的杂环基。其非限制性实例包括苯基、萘基、芴基、甘菊环基、蒽基、菲基、芘基、联苯基、三联苯基、二氢萘基、茚基、四氢萘基(萘满基)、、、、、、、、、、、、、和。

93、术语“亚芳基”是指芳基的一个氢原子进一步被取代形成的二价芳基，其中，亚芳基是任选取代的或非取代的，芳基定义如上所述。

94、术语“杂芳基”指包含至少一个芳香族环的任选地取代的单环、多环基团或环系统，其中该芳香族环具有一个或多个独立选自o、s和n的杂原子。在特定的实施方式中，杂芳基包含5至20个、5至14个或者5至10个环原子，其中1至4个为杂原子；在一个实施方式中，杂芳基包含5个或6个环原子；在特定的实施方式中，杂芳基可以进一步指双环、三环或四环状环，其中至少含有一个环是具有一个或多个独立选自o、s和n的杂原子的芳香族环，其他的环可以是饱和的、部分不饱和的碳环或包含一个或多个独立选自o、s和n的杂原子的环。在一个实施方式中，所述杂芳基选自杂芳基并6-10元芳基、杂芳基并3-10元环烷基或杂芳基并3-10元杂环基；进一步在一个实施方式中，所述杂芳基选自5元或6元杂芳基并6-10元芳基、5元或6元杂芳基并3-6元环烷基、5元或6元杂芳基并3-6元杂环基，其中杂环基为含1-3个氮原子、氧原子或硫原子的杂环基。其非限制性实例包括：呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基、三唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻吩基、苯并苯硫基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲嗪基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基、噻吩并吡啶基、吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、联苯并呋喃基、菲咯啉基、菲啶基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基、、、、、、、、、 和。

95、术语“亚杂芳基”是指环烷基的一个氢原子进一步被取代形成的二价杂芳基，其中，亚杂芳基是任选取代的或非取代的，杂芳基定义如上所述。

96、术语“杂烷基”指稳定的直链或支链，或者环状的烃基，或其组合，其由所示数量的碳原子和选自o、n、si和s的一个或多个(在一个实施方式中为一至三个)杂原子组成，且其中氮和硫原子任选地被氧化，该氮杂原子可任选地被季铵化。在一个实施方式中，杂原子o、n和s可被放在杂烷基基团的任意内部位置。在一个实施方式中，杂原子si可被放在杂烷基基团的任意位置(例如，内部或末端位置)，包括烷基基团与分子的剩余部分连接的位置。其非限制性实例包括：-ch2-ch2-o-ch3、-ch2-ch2-nh-ch3、-ch2-ch2-n(ch3)-ch3、-ch2-s-ch2-ch3、-ch2-ch2-s(o)-ch3、-ch2-ch2-s(o)2-ch3、-ch＝ch-o-ch3、-si(ch3)3、-ch2-ch＝n-och3和-ch＝ch-n(ch3)-ch3。最多两个杂原子可以是连续的，例如，-ch2-nh-o-ch3和-ch2-o-si(ch3)3。在特定的实施方式中，该杂烷基是本文别处描述的任选地取代的杂烷基。

97、术语“烷氧基”指-o-(烷基)和-o-(非取代的环烷基)，其中烷基或环烷基的定义同前所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基。在一个实施方式中，该烷氧基是本文别处描述的任选地取代的烷氧基。

98、术语“烷基酰基”指-c(o)-烷基，其中烷基的定义同前所述。

99、术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基的定义同前所述。所述卤代烷基非限制性实例包括：三氟甲基、-ch2cf3、或。

100、术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基的定义同前所述。

101、术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基的定义同前所述。

102、术语“烷硫基”指-s-(烷基)和-s-(非取代的环烷基)，其中烷基或环烷基的定义同前所述。烷硫基的非限制性实例包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基或环己硫基。在一个实施方式中，该烷硫基是本文别处描述的任选地取代的烷硫基。

103、术语“卤代烷硫基”指被一个或多个卤素取代的烷硫基，其中烷硫基的定义同前所述。

104、术语“烯基羰基”指-c(o)-(烯基)，其中烯基的定义同前所述。烯基羰基的非限制性实例包括：乙烯基羰基、丙烯基羰基或丁烯基羰基。在一个实施方式中，该烯基羰基是本文别处描述的任选地取代的烯基羰基。

105、术语“氨基羰基”指nh2-c(o)-。

106、术语“烷基氨基羰基”指氨基羰基（nh2-c(o)-）上的两个氢中的一个或全部被烷基取代，其中烷基的定义同前所述。

107、术语“烷基氨基”指氨基上的两个氢中的一个或全部被烷基取代，其中烷基的定义同前所述。

108、术语“羰基””指-c(o)-、-(co)-或-c(＝o)-基团。所有的标记在说明书中可交换使用。

109、术语“羟基”指-oh基团。

110、术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。

111、术语“氧代”或“侧氧”指=o。

112、术语“氢”包括质子(1h)、氘(2h)、氚(3h)和/或其混合物。在特定的实施方式中，化合物中一个或多个被氢占据的位置可被氘和/或氚富集。该种同位素富集类似物可通过由商业来源获得的合适的同位素标记起始原料制备得到或者由已知的文献步骤制备得到，本专利中所述的氢或者氢原子，包含其同位素(1h)、氘(2h)、氚(3h)和/或其混合物。

113、所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、亚芳基、杂芳基、亚杂芳基、杂烷基、烷氧基、烷硫基、羟烷基、烯基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基氨基、烷基酰基可以是取代的或非取代的，在一个实施方式中，取代基选自一个或多个以下基团：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、烷基酰基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、叠氮基、肟基、磷酸酯基、氧代基、硫代基、羧基、羧酸酯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、杂环烷氧基、环烷硫基或杂环烷硫基。

114、“x选自a、b、或c”、“x选自a、b和c”、“x为a、b或c”、“x为a、b和c”等不同用语均表达了相同的意义，即表示x可以是a、b、c中的任意一种或几种。

115、“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。

116、在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。

117、“取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝o)时，意味着两个氢原子被取代。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。

118、除非有相反的陈述，在本说明书和权利要求书中的不定冠词“一个”和“一种”以及定冠词“该”包括复数和单数形式。

119、“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

120、“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。

121、“立体异构体”包含了所有的对映异构/非对应异构/立体异构纯和对映异构/非对应异构/立体异构富集的本发明化合物。

122、“立体异构纯”指一种包含某化合物的一种立体异构体而基本没有该化合物的另一立体异构体的组合物。例如，一种具有一个手性中心的化合物的立体异构纯组合物将基本没有该化合物的相对的对映异构体。一种具有两个手性中心的化合物的立体异构纯组合物将基本不含该化合物的其它非对映异构体。典型的立体异构纯化合物包含质量含量大于约80％的该化合物的一种立体异构体和质量含量少于约20％的该化合物另一立体异构体、质量含量大于约90％的该化合物的一种立体异构体和质量含量少于约10％的该化合物另一立体异构体、质量含量大于约95％的该化合物的一种立体异构体和质量含量少于约5％的该化合物另一立体异构体、质量含量大于约97％的该化合物的一种立体异构体和质量含量少于约3％的该化合物另一立体异构体或者质量含量大于约99％的该化合物的一种立体异构体和质量含量少于约1％的该化合物另一立体异构体。

123、“立体异构富集”指包含了质量含量大于约55％、质量含量大于约60％、质量含量大于约70％或质量含量大于约80％的某化合物的一种立体异构体的组合物。

124、“对映异构纯”指一种具有一个手性中心的化合物的立体异构纯组合物。类似地，术语“对映异构富集”指一种具有一个手性中心的化合物的立体异构富集组合物。

125、“光学活性”和“对映异构活性”指一个分子组合，其具有不少于约50％、不少于约70％、不少于约80％、不少于约90％、不少于约91％、不少于约92％、不少于约93％、不少于约94％、不少于约95％、不少于约96％、不少于约97％、不少于约98％、不少于约99％、不少于约99.5％或不少于约99.8％的对映体过量或非对映体过量。在特定的实施方式中，该化合物包含了占外消旋物总重约95％或更多的所需对映体或非对映体和约5％或更少的次优选对映体或非对映体。

126、在描述光学活性化合物时，前缀r和s被用于表示该分子相对于其手性中心的绝对构型。(+)和(-)被用于表示该化合物的光学旋转，即，经该光学活性化合物旋转的偏振光的平面的方向。前缀(-)表示该化合物是左旋的，即，该化合物将偏振光的平面向左或逆时针旋转。前缀(+)表示该化合物是右旋的，即，该化合物将偏振光的平面向右或顺时针旋转。然而，光学旋转的符号(+)和(-)与分子的绝对构型r和s无关。

127、本发明化合物包含其所有“立体异构体”、“立体异构纯”、“立体异构富集”、“对映异构纯”、“光学活性”、“对映异构活性”及其“光学异构体”。