具有VAV蛋白降解活性的化合物及其药物组合物和用途的制作方法

本公开涉及具有vav降解活性的化合物及其药物组合物和用途，属于药物领域。

背景技术：

1、vav家族蛋白包括vav1、vav2和vav3，是鸟嘌呤核苷酸转化因子家族成员的一种。vav蛋白通过rhoa、rhog和rac-1在细胞特定时期影响细胞信号转导、骨架重组、黏附迁移等生理活动。在哺乳动物细胞中有80余种不同的鸟嘌呤核苷酸转化因子。近来研究发现vav家族蛋白在血液系统、神经系统、心血管系统、免疫系统及免疫相关疾病中发挥重要作用。

2、vav1是vav家族的一员，vav家族是一组信号转导蛋白，是作为rho亚家族gtp酶的磷酸化依赖性的gdp/gtp交换因子(gef)和衔接子分子，在脊椎动物中，该家族由三个成员组成——vav1、vav2，vav3。vav1主要在人造血干细胞编码表达gef，包括t细胞、b细胞、单核细胞、自然杀伤(nk)细胞、粒细胞和树突状细胞，而家族成员vav2和vav3更普遍地表达。然而，vav1的多结构域结构对其激活和功能至关重要，不同的结构域调节vav1 gef依赖性和非依赖性活性以及随后的下游信号传导。vav1调节rho gtp酶活性的生理效应主要体现在细胞骨架重排、基因表达调节和免疫应答等方面。在细胞骨架重排方面，vav1通过激活rho家族gtpases(如rac1和cdc42)，参与细胞骨架的动态变化，影响细胞的形态、迁移和侵袭能力。在基因表达调节方面，vav1可以进入细胞核，与转录因子相互作用，调节特定基因的表达水平，从而影响细胞的增殖、分化和凋亡等生命过程。在免疫应答方面，vav1通过调节t细胞、b细胞和nk细胞的活化、增殖和分化，参与免疫应答的强度和方向调节，对维持机体免疫稳态具有重要意义。然而，vav1的异常表达或功能失调也与多种疾病的发生和发展密切相关。在恶性肿瘤中，如乳腺癌、肺癌等，vav1的过表达通常与肿瘤的恶性程度、转移和预后密切相关。此外，vav1还与自身免疫病和慢性炎症性疾病有关，可以作为潜在的候选治疗靶点。

3、针对vav1的药物开发，为上述疾病的预防和治疗提供了新的方向。

技术实现思路

1、本公开提供如下式i所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、消旋体、药学上可接受的盐：

2、        i

3、其中：

4、x1选自ch或n；

5、a选自c6-20芳基、5-20元杂芳基、5-20元杂环基；

6、每一个ra相同或不同，彼此独立地选自h、卤素、oh、cn、氧代(=o)，无取代或任选被一个、两个或更多个ra1取代的下列基团：c1-10烷基、c1-10烷基氧基；

7、l1选自无取代或任选被一个、两个或更多个rl1取代的下列基团：c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-20环烷基、c5-20环烯基、c6-20芳基、5-20元杂芳基、5-20元杂环基、-c(=o)nh-、-nhc(=o)-、-c(=o)-、-c(=o)o-、-oc(=o)-、-nh-c(=o)-nh-；

8、r1选自h、氘、oh、cn、卤素、r11、-ch2r11、-c(o)r11、-or11、-s(o)0-2r11、-nr11r12、-nr12c(o)r13、-ch2-nr12c(o)r13、-c(o)nh-r13或-ch2-c(o)nh-r13、无取代或任选被一个、两个或更多个r1a取代的下列基团：c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-20环烷基、c5-20环烯基、c5-20环炔基、c6-20芳基、5-20元杂芳基、5-20元杂环基、c1-10烷基-c1-10烷基-、c2-10烯基-c1-10烷基-、c2-10炔基-c1-10烷基-、c3-20环烷基-c1-10烷基-、c5-20环烯基-c1-10烷基-、c5-20环炔基-c1-10烷基-、c6-20芳基-c1-10烷基-、5-20元杂芳基-c1-10烷基-、5-20元杂环基-c1-10烷基-、c1-10烷基氧基、c2-10烯基氧基、c2-10炔基氧基、c3-20环烷基氧基、c5-20环烯基氧基、c5-20环炔基氧基、c6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、5-20元杂环基氧基、c1-10烷基-c1-10烷基氧基-、c2-10烯基-c1-10烷基氧基-、c2-10炔基-c1-10烷基氧基-、c3-20环烷基-c1-10烷基氧基-、c5-20环烯基-c1-10烷基氧基-、c5-20环炔基-c1-10烷基氧基-、c6-20芳基-c1-10烷基氧基-、5-20元杂芳基-c1-10烷基氧基-、5-20元杂环基-c1-10烷基氧基-、c1-10烷基硫基、c2-10烯基硫基、c2-10炔基硫基、c3-20环烷基硫基、c5-20环烯基硫基、c5-20环炔基硫基、c6-20芳基硫基、5-20元杂芳基硫基、5-20元杂环基硫基、c1-10烷基-c1-10烷基硫基-、c2-10烯基-c1-10烷基硫基-、c2-10炔基-c1-10烷基硫基-、c3-20环烷基-c1-10烷基硫基-、c5-20环烯基-c1-10烷基硫基-、c5-20环炔基-c1-10烷基硫基-、c6-20芳基-c1-10烷基硫基-、5-20元杂芳基-c1-10烷基硫基-、5-20元杂环基-c1-10烷基硫基-、c1-10烷基-c(=o)-、c1-10烷基-c(=o)o-、c1-10烷基-oc(=o)-、c1-10烷基-s(=o)-、c1-10烷基-s(=o)2-、c1-10烷基-nh-、c6-20芳基-nh-、5-20元杂芳基-nh-、5-20元杂环基-nh-、c1-10烷基-c(=o)-nh-、c1-10烷基-o-c(=o)-nh-、-c1-10烷基-o-c(=o)-nh2、c1-10烷基-nh-c(=o)-nh-、c1-10烷基-nh-c(=s)-nh-、c1-10烷基-s(=o)-nh-、c1-10烷基-s(=o)2-nh-、-c(=o)nh-、-nhc(=o)-；

9、每一个r11相同或不同，彼此独立地选自无取代或任选被一个、两个或更多个r111取代的下列基团：c1-10烷基、c3-10环烷基、c3-10环烯基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基或c6-10芳基；所述杂环基或杂芳基中的杂原子选自n、n(h)、n(r112)、o或s(o)0-2；

10、每一个r111相同或不同，彼此独立地选自h、氘、卤素、cn、oh、no2、c(=o)oh、氧代(=o)、硫代(=s)、无取代或任选被一个、两个或更多个r113取代的下列基团：c1-10烷基、c3-10环烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c1-10烷氧基、c3-10环烷基、c3-10环烯基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基、c6-10芳基、-s(o)0-2(c1-10烷基)、-nr114r115、-s(o)1-2nr12r13、-c(=o)(c1-10烷基)、-c(=o)o(c1-10烷基)、-n(r12)c(=o)(c1-10烷基)、-c(=o)nr12r13、r116或-(ch2)1-2r116；

11、每一个r112相同或不同，彼此独立地选自氢、氘、oh、氧代(=o)、无取代或任选被一个、两个或更多个r113取代的下列基团：c1-10烷基、-c(o)(c1-10烷基)、-c(o)o(c1-10烷基)、-c(=o)nr12r13、-s(o)1-2nr12r13、-s(o)1-2(c1-10烷基)和c1-10烷氧基；

12、每一个r113相同或不同，彼此独立地选自：oh、卤素、cn、-cooh、c1-10烷基、c1-10烷氧基、卤代c1-10烷基、卤代c1-10烷氧基、c3-10环烷基、c3-10环烯基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基、c6-10芳基、-nr114r115、-c(=o)(c1-10烷基)、-c(=o)o(c1-10烷基)、-c(=o)nr12r13、-s(o)1-2nr12r13、-s(o)1-2(c1-10烷基)；

13、每一个r114、r115相同或不同，彼此独立地选自h、氘、oh、c1-10烷基、c1-10烷氧基、-c(o)(c1-10烷基)、-c(o)o(c1-10烷基)、-c(=o)nr12r13、-s(o)1-2nr12r13、-s(o)1-2(c1-10烷基)；

14、每一个r116相同或不同，彼此独立地选自无取代或任选被一个、两个或更多个r113取代的下列基团：c3-10环烷基、c3-10环烯基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基、c6-10芳基；所述杂环基或杂芳基中的杂原子选自n、n(h)、n(r112)、o或s(o)0-2；

15、每一个r12、r13相同或不同，彼此独立地选自氢、c1-10烷基、c3-10环烷基、c3-10环烯基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基或c6-10芳基；

16、每一个r1a相同或不同，彼此独立地选自h、卤素、oh、sh、cn、氧代(=o)、硫代(=s)、一个、两个或更多个r1b取代的下列基团：c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-20环烷基、c5-20环烯基、c3-20环烷基、c5-20环烯基、c6-20芳基、5-20元杂芳基、5-20元杂环基、c1-10烷基-c1-10烷基-、c2-10烯基-c1-10烷基-、c2-10炔基-c1-10烷基-、c3-20环烷基-c1-10烷基-、c5-20环烯基-c1-10烷基-、c5-20环炔基-c1-10烷基-、c6-20芳基-c1-10烷基-、5-20元杂芳基-c1-10烷基-、5-20元杂环基-c1-10烷基-、c1-10烷基氧基、c2-10烯基氧基、c2-10炔基氧基、c3-20环烷基氧基、c5-20环烯基氧基、c5-20环炔基氧基、c6-20芳基氧基、5-20元杂芳基氧基、5-20元杂环基氧基、c1-10烷基-c1-10烷基氧基-、c2-10烯基-c1-10烷基氧基-、c2-10炔基-c1-10烷基氧基-、c3-20环烷基-c1-10烷基氧基-、c5-20环烯基-c1-10烷基氧基-、c5-20环炔基-c1-10烷基氧基-、c6-20芳基-c1-10烷基氧基-、5-20元杂芳基-c1-10烷基氧基-、5-20元杂环基-c1-10烷基氧基-、c1-10烷基硫基、c2-10烯基硫基、c2-10炔基硫基、c3-20环烷基硫基、c5-20环烯基硫基、c5-20环炔基硫基、c6-20芳基硫基、5-20元杂芳基硫基、5-20元杂环基硫基、c1-10烷基-c1-10烷基硫基-、c2-10烯基-c1-10烷基硫基-、c2-10炔基-c1-10烷基硫基-、c3-20环烷基-c1-10烷基硫基-、c5-20环烯基-c1-10烷基硫基-、c5-20环炔基-c1-10烷基硫基-、c6-20芳基-c1-10烷基硫基-、5-20元杂芳基-c1-10烷基硫基-、5-20元杂环基-c1-10烷基硫基-、羟基c1-10烷基、c1-10烷基-c(=o)-、c1-10烷基-c(=o)o-、c1-10烷基-oc(=o)-、c1-10烷基-s(=o)-、c1-10烷基-s(=o)2-、nh2、c1-10烷基-nh-、c1-10烷基-c(=o)-nh-、c1-10烷基-o-c(=o)-nh-、-c1-10烷基-o-c(=o)-nh2、c1-10烷基-nh-c(=o)-nh-、c1-10烷基-nh-c(=s)-nh-、c1-10烷基-s(=o)-nh-、c1-10烷基-s(=o)2-nh-；

17、每一个r1b相同或不同，彼此独立地选自h、卤素、oh、sh、cn、nh2、氧代(=o)、硫代(=s)、c1-10烷基、c1-10烷基氧基、c3-20环烷基、c6-20芳基、5-20元杂芳基、5-20元杂环基；

18、每一个ra1相同或不同，彼此独立地选自h或卤素；

19、每一个rl1相同或不同，彼此独立地选自h、卤素、oh、sh、cn、氧代(=o)、硫代(=s)、无取代或任选被一个、两个或更多个rl2取代的下列基团：c1-10烷基、nh2、c1-10烷基-nh-、c1-10烷基氧基、c(=o)-nh2、s(=o)2-nh2、c3-10环烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c1-10烷氧基、c3-10环烷基、c3-10环烯基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基、c6-10芳基、-s(o)0-2(c1-10烷基)、-nr114r115、-s(o)1-2nr12r13、-c(=o)(c1-10烷基)、-c(=o)o(c1-10烷基)、-n(r12)c(=o)(c1-10烷基)、-c(=o)nr12r13、r116或-(ch2)1-2r116；

20、每一个rl2相同或不同，彼此独立地选自h、卤素、oh、sh、cn、氧代(=o)、硫代(=s)；

21、m选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

22、根据本公开的实施方案，x1选自ch或n。

23、根据本公开的实施方案，a选自苯基、萘基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基。

24、根据本公开的实施方案，a选自吡唑基、噻吩基、吡啶基、苯基、萘基、异噻唑基、二氢咪唑基、吲哚基、、、、、、、、、、、、、、；

25、根据本公开的实施方案，a选自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、。

26、根据本公开的实施方案，每一个ra相同或不同，彼此独立地选自h、卤素、oh、cn、氧代(=o)、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷基氧基；

27、根据本公开的实施方案，每一个ra相同或不同，彼此独立地选自h、卤素、oh、cn、氧代(=o)、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基；

28、根据本公开的实施方案，选自、、、、、、、、，其中ra选自卤素、羟基、氧代(=o)、甲基，所述卤素例如为cl。

29、根据本公开的实施方案，选自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、。

30、根据本公开的实施方案，l1选自无取代或任选被一个、两个或更多个rl1取代的下列基团：苯基、c5-10环烷基、5-10元杂芳基、5-15元杂环基、-nhc(=o)-，其中每一个rl1相同或不同，彼此独立地选自h、氧代(=o)。

31、根据本公开的实施方案，l1选自无取代或任选被一个、两个或更多个rl1取代的下列基团：苯基、噻吩基、苯并噻吩基、二环[1.1.1]戊基()、、、、、-nhc(=o)-，其中每一个rl1相同或不同，彼此独立地选自h、氧代(=o)。

32、根据本公开的实施方案，l1选自无取代或任选被一个、两个或更多个rl1取代的下列基团：苯基、二环[1.1.1]戊基()、、、、、-nhc(=o)-，其中每一个rl1相同或不同，彼此独立地选自h、氧代(=o)。

33、根据本公开的实施方案，l1的示例可以为：乙炔基、-nhc(=o)-、-c(=o)-nh-、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、。

34、根据本公开的实施方案，r1选自h、卤素、oh、cn、无取代或任选被一个、两个或更多个r1a取代的下列基团：c1-6烷基、c3-6环烷基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基、c1-6烷基-c(=o)-、c1-6烷基氧基、c1-6烷基-nh-、(c1-6烷基)2-n-、c1-6烷基硫基、c1-6烷基-c(=o)-、c1-6烷基-c(=o)o-、c1-6烷基-oc(=o)-、c1-6烷基-s(=o)-、c1-6烷基-s(=o)2-、nh2、c1-6烷基-nh-、c1-6烷基-c(=o)-nh-、c1-6烷基-o-c(=o)-nh-、-c1-6烷基-o-c(=o)-nh2、c1-6烷基-nh-c(=o)-nh-、c1-6烷基-nh-c(=s)-nh-、c1-6烷基-s(=o)-nh-、c1-6烷基-s(=o)2-nh-、-c(=o)nh-、-nhc(=o)-，其中每一个r1a相同或不同，彼此独立地选自h、卤素、氧代(=o)、羟基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷基氧基。

35、根据本公开的实施方案，r1选自h、卤素、oh、cn、无取代或任选被一个、两个或更多个r1a取代的下列基团：c1-6烷基、c3-6环烷基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基、c1-6烷基-c1-6烷基-、c3-10环烷基-c1-6烷基-、c5-10环烯基-c1-6烷基-、c3-10环烷基-c1-6烷基-、c5-10环烯基-c1-6烷基-、c6-10芳基-c1-6烷基-、5-10元杂芳基-c1-6烷基-、5-10元杂环基-c1-6烷基-、5-10元杂芳基-s(=o)2-、5-10元杂环基-s(=o)2-、c1-6烷基-c(=o)-、c1-6烷基-c(=o)o-、c1-6烷基-oc(=o)-、c1-6烷基-c(=o)-，其中每一个r1a相同或不同，彼此独立地选自h、卤素、氧代(=o)、羟基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷基氧基。

36、根据本公开的实施方案，r1选自h、甲基、甲氧基、环丙基、卤素、oh、cn、无取代或任选被一个、两个或更多个r1a取代的下列基团：c1-6烷基、c3-6环烷基、5-6元杂环基、5-10元杂芳基、c1-6烷基-c(=o)-，其中每一个r1a相同或不同，彼此独立地选自h、卤素、氧代(=o)、羟基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷基氧基。

37、根据本公开的实施方案，r1选自h、甲基、甲氧基、环丙基、、ch3c(=o)-、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、。

38、根据本公开的实施方案，式i所示化合物具有如下所示的结构中的一种：

39、

40、

41、其中，x1、l1、r1彼此独立地具有上文所述的定义；

42、x选自n或ch；

43、y选自o、s或nh；

44、z选自n或ch。

45、根据本公开的实施方案，式i所示化合物具有如下式ii所示的结构：

46、 ii

47、其中，ra、r1a彼此独立地具有上文所述的定义；

48、n选自1、2、3或4。

49、根据本发明的实施方案，ra选自卤素，例如为cl。

50、根据本发明的实施方案，r1a选自卤素、c1-6烷基；优选为卤素、c1-3烷基；例如选自f、甲基。

51、根据本公开的实施方案，式i所示化合物具有如下所示的结构中的一种：

52、

53、其中，ra、r1a彼此独立地具有上文所述的定义。

54、根据本公开的实施方案，式i所示的化合物选自下列化合物中的一种：

55、。

56、本公开还提供式i所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、消旋体、药学上可接受的盐的制备方法，其中所述制备方法选自以下方案中的一种：

57、方案一：

58、将化合物s1和s2进行反应，得到式i化合物：

59、

60、其中，a、x1、l1、r1、ra、m彼此独立地具有上文所述的定义；l01选自卤素(如br)，l02选自硼酸基或硼酸酯基；或者l01选自硼酸基或硼酸酯基，l02选自卤素(如br)；

61、方案二：

62、化合物s3进行关环反应得到式i化合物：

63、

64、其中，a、x1、l1、r1、ra、m彼此独立地具有上文所述的定义；l03选自c1-10烷基，例如叔丁基；

65、方案三：

66、化合物s4进行还原反应得到式i化合物：

67、

68、其中，a、x1、l1、r1、ra、m彼此独立地具有上文所述的定义；

69、bn代表苄基。

70、本发明还提供一种药物组合物，包括式i所示化合物或其立体异构体、互变异构体、消旋体、药学上可接受的盐中的至少一种。

71、根据本公开的实施方案，所述药物组合物还包括至少一种药学上可接受的辅料。

72、根据本公开的实施方案，所述药物组合物还可以任选地包含其他活性成分，所述其他活性成分选自具有免疫调节功效的包括但不限于现有技术已知的那些药物。

73、根据本公开的实施方案，所述药物组合物可以制成选自下列制剂中的一种：片剂、丸剂、散剂、锭剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、胶囊剂、栓剂、注射剂、透皮贴剂、软膏剂、洗剂、霜剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体剂、粉末制剂和散剂。

74、可按药剂领域中熟知的方式制备这些药物，可通过多种途径给予它们，这取决于是否需要局部或全身治疗和所治疗的区域。可局部(例如，透皮、皮肤、眼和粘膜包括鼻内、阴道和直肠递药)、肺(例如，通过吸入或吹入粉末或气雾剂，包括通过喷雾器；气管内、鼻内)、口服或肠胃外给药。肠胃外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注；或颅内例如鞘内或脑室内给药。可按单次大剂量形式肠胃外给药，或可通过例如连续灌注泵给药。局部给予的药用组合物和制剂可包括透皮贴剂、软膏、洗剂、霜剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体剂、粉末制剂和散剂。常规药物载体、水、粉末或油性基质、增稠剂等可能是必须的或需要的。

75、在制备本公开的药物时，通常将活性成分与辅料混合，通过辅料稀释或装入例如胶囊、小药囊、纸或其它容器形式的这种载体内。当辅料用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，用作溶媒、载体或活性成分的介质。因此，所述药物组合物可以是以下形式：片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(固体或溶于液体溶媒)；含例如高达10％重量式i所示的化合物，其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物或其前药的软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉末。

76、适宜的辅料的某些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。所述辅料还可选自：润滑剂例如滑石粉、硬脂酸钠、硬脂酸镁、油酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂例如苯甲酸甲酯和苯甲酸羟基丙酯；甜味剂和矫味剂。可通过使用本领域中已知的方法配制本公开组合物，以便在给予有需要的主体后提供速释、缓释或延迟释放活性成分的作用。

77、可按单位剂型配制所述药物，每一剂量中的活性成分彼此独立地选自约1~1000mg，更通常约1~500 mg。术语“单位剂型”是指物理上分离的适宜作为用于人有需要的主体和其它哺乳动物的单一剂量单位，各单位含有与适宜的药物赋形剂混合的经计算可产生所需疗效的预定量的活性物质。

78、所述活性成分的有效剂量的范围可很大，通常按药用有效量给药。但是，可以理解实际给予的活性成分的量通常由医师根据相关情况决定，它们包括所治疗的病症、所选择的给药途径、所给予的实际活性成分；有需要的主体个体的年龄、重量和反应；有需要的主体症状的严重程度等。

79、对于制备固体组合物例如片剂，将式i所示的化合物，其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物或其前药与药物赋形剂混合，形成含式i所示的化合物，其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物或其前药的均匀混合物的固体预制剂组合物。当称这些预制剂组合物为均匀时，是指活性成分通常均匀地分布在整个组合物中，致使该组合物可容易地划分为同等有效的单位剂型例如片剂、丸剂和胶囊剂。

80、可将本公开的片剂或丸剂包衣或复合，得到提供长效作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂含内剂量和外剂量组分，后者是前者的被膜形式。可通过肠溶层将两种组分隔离，肠溶层用于在胃中阻止崩解，以使内组分完整通过十二指肠或延迟释放。多种物质可用于此类肠溶层或包衣剂，此类物质包括多种高分子酸和高分子酸与此类物质如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的混合物。

81、根据本公开的实施方案，可掺入本公开的药物，用于口服或注射给药的液体形式包括水溶液、适当矫味的糖浆剂、水或油混悬液；和用食用油例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油矫味的乳剂；以及酏剂和类似的药用溶媒。

82、用于吸入或吹入的药物包括溶于药学上可接受的水或有机溶剂或其混合物的溶液剂和混悬液、散剂。液体或固体药物可含有如上所述适宜的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，通过口服或鼻呼吸途径给予所述药物组合物，实现局部或全身作用。可通过使用呈惰性的气体，使组合物成雾化。可直接由雾化装置吸入雾化溶液，或雾化装置可与面罩帷或间歇正压呼吸机连接。可通过口服或由按适当方式递送制剂的装置通过鼻给予溶液、混悬液或粉末形式的药物。

83、给予有需要的主体的药物的量不固定，取决于给予的药物、给药的目的例如预防或治疗；有需要的主体的状态、给药的方式等。在治疗应用时，可给予已患疾病的有需要的主体足够治愈或至少部分抑制疾病及其并发症症状的量的组合物。有效剂量应取决于所治疗的疾病状态和主治临床医师的判断，该判断取决于例如疾病的严重程度、有需要的主体的年龄、体重和一般状况等因素。

84、给予有需要的主体的药物可以是上述药用形式。可通过常规灭菌技术或可过滤灭菌，将这些药物灭菌。可将水溶液包装原样使用，或冻干，给药前，将冻干制剂与无菌水性载体混合。所述药物制剂的ph通常为3~11，更优选5~9，最优选7~8。可以理解，使用某些前述赋形剂、载体或稳定剂会导致形成药物盐。

85、本公开药物的治疗剂量可根据例如以下而定：治疗的具体用途、给予药物的方式、有需要的主体的健康和状态，以及签处方医师的判断。本公开式i所示的化合物，其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物或其前药在药物中的比例或浓度可不固定，取决于多种因素，它们包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途径。

86、本公开还提供降解vav1蛋白的方法，其中所述方法包括将有效量的式i所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、消旋体、药学上可接受的盐中的至少一种给予有需要的主体。

87、本公开还提供预防或治疗与vav1蛋白相关的疾病或病症的方法，其中所述方法包括将有效量的式i所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、消旋体、药学上可接受的盐中的至少一种给予有需要的主体。

88、本公开还提供式i所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、消旋体、药学上可接受的盐中的至少一种用于降解vav1蛋白的用途。

89、本公开还提供式i所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、消旋体、药学上可接受的盐中的至少一种用于预防或治疗与vav1蛋白相关的疾病或病症的用途。

90、本公开还提供式i所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、消旋体、药学上可接受的盐中的至少一种在制备药物中的用途，其中所述药物用于降解vav1蛋白。

91、本公开还提供式i所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、消旋体、药学上可接受的盐中的至少一种在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防或治疗与vav1蛋白相关的疾病或病症。

92、根据本公开的技术方案，所述与vav1蛋白相关的疾病或病症是指与炎症或自身免疫活性相关的疾病或病症，例如多发性硬化症、类风湿性关节炎、重症肌无力、慢性淋巴细胞白血病、溃疡性结肠炎、牛皮癣、皮肤狼疮、中轴型脊柱关节炎、移植物抗宿主病、肿瘤(如癌症)等。作为实例，所述疾病或病症选自下列中的至少一种：炎症性肠病、溃疡性结肠炎(uc)、克罗恩病(cd)、人类免疫缺陷病毒(hiv)/获得性免疫缺陷综合征(aids)、免疫介导的结肠炎(phi开放标签)、1型糖尿病的方法(t1d)、储袋炎、移植物抗宿主病(gvhd)、乳糜泻、类风湿性关节炎(ra)、牛皮癣(pso)、迟发性排斥反应、寻常型天疱疮、皮肤红斑狼疮(cle)、系统性硬化症(ssc)、格雷夫氏病、复发缓解型/原发进行性多发性硬化症(rr/ppms)、狼疮性肾炎、系统性红斑狼疮(sle)、血栓性血小板减少性紫癜、肾病综合征；特发性血小板减少性紫癜、显微镜下多血管炎、特应性皮炎(ad)、银屑病、移植排斥、幼年特发性关节炎、多发性硬化症(ms)、慢性淋巴细胞白血病(cll)、t细胞幼淋巴细胞白血病、前体细胞淋巴细胞白血病淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤；霍奇金病；蕈样肉芽肿；外周t细胞淋巴瘤；原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤；t细胞淋巴瘤、成人t细胞白血病-淋巴瘤；弥漫性硬皮病；生殖细胞癌；恶性间皮瘤；肥大细胞增多症；非霍奇金淋巴瘤。

93、术语定义与说明

94、除非另有说明，本技术说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当被理解为本技术说明书和/或权利要求书记载的范围内。

95、除非另有说明，本说明书和权利要求书记载的数值范围相当于至少记载了其中每一个具体的整数数值。例如，数值范围“1-20”相当于记载了数值范围“1-10”中的每一个整数数值即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10，以及数值范围“11-20”中的每一个整数数值即11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。此外，当某些数值范围被定义为“数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点、该范围内的每一个整数以及该范围内的每一个小数。例如，“0~10的数”应当理解为不仅记载了0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数，还至少记载了其中每一个整数分别与0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的和。

96、应当理解，本文在描述1、2个或更多个中，“更多个”应当是指大于2，例如大于等于3的整数，例如3、4、5、6、7、8、9或10。

97、术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。

98、术语“c1-10烷基”应理解为表示具有1~10个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。例如，“c1-10烷基”表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链和支链烷基，“c1-6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链和支链烷基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。

99、术语“c2-10烯基”应理解为优选表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2~10个碳原子。“c2-10烯基”应理解为优选表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，例如，具有2、3、4、5或6个碳原子(即，c2-6烯基)，具有2或3个碳原子(即，c2-3烯基)。应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(e)-2-甲基乙烯基、(z)-2-甲基乙烯基、(e)-丁-2-烯基、(z)-丁-2-烯基、(e)-丁-1-烯基、(z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(e)-戊-3-烯基、(z)-戊-3-烯基、(e)-戊-2-烯基、(z)-戊-2-烯基、(e)-戊-1-烯基、(z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(e)-己-4-烯基、(z)-己-4-烯基、(e)-己-3-烯基、(z)-己-3-烯基、(e)-己-2-烯基、(z)-己-2-烯基、(e)-己-1-烯基、(z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(e)-1-甲基丙-1-烯基、(z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(e)-2-甲基丁-2-烯基、(z)-2-甲基丁-2-烯基、(e)-1-甲基丁-2-烯基、(z)-1-甲基丁-2-烯基、(e)-3-甲基丁-1-烯基、(z)-3-甲基丁-1-烯基、(e)-2-甲基丁-1-烯基、(z)-2-甲基丁-1-烯基、(e)-1-甲基丁-1-烯基、(z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基。

100、术语“c2-10炔基”应理解为表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个三键并且具有2~40个碳原子，优选“c2-10炔基”。术语“c2-10炔基”应理解为优选表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个三键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，，例如，具有2、3、4、5或6个碳原子(即，“c2-6炔基”)，具有2或3个碳原子(“c2-3炔基”)。所述炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。

101、术语“c3-20环烷基”应理解为表示饱和的一价单环、二环(如稠环、桥环、螺环)烃环或三环烷烃，其具有3~20个碳原子，优选“c3-10环烷基”。术语“c3-10环烷基”应理解为表示饱和的一价单环、双环(如桥环、螺环)烃环或三环烷烃，其具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。所述c3-10环烷基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如龙脑基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、2,7-二氮杂螺[3,5]壬烷基、2,6-二氮杂螺[3,4]辛烷基，或者是三环烃基如金刚烷基。

102、除非另有定义，术语“3-20元杂环基”是指饱和的或不饱和的非芳族的环或环系，例如，其是4-、5-、6-或7-元的单环、7-、8-、9-、10-、11-或12-元的二环(如稠环、桥环、螺环)或者10-、11-、12-、13-、14-或15-元的三环环系，并且含有至少一个，例如1、2、3、4、5个或更多个选自o、s和n的杂原子，其中n和s还可以任选被氧化成各种氧化状态，以形成氮氧化物、-s(o)-或-s(o)2-的状态。优选地，所述杂环基可以选自“3-10元杂环基”。术语“3-10元杂环基”意指饱和的或不饱和的非芳族的环或环系，并且含有至少一个选自o、s和n的杂原子。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。所述杂环基可以包括稠合的或桥连的环以及螺环的环。特别地，所述杂环基可以包括但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7元环，如二氮杂环庚烷基。任选地，所述杂环基可以是苯并稠合的。所述杂环基可以是双环的，例如但不限于5,5元环，如六氢环戊并[c]吡咯-2(1h)-基环，或者5,6元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基环。杂环基可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于二氢呋喃基、二氢吡喃基、2,5-二氢-1h-吡咯基、4h-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基或4h-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基。所述3-20元杂环基与其它基团相连构成本发明的化合物时，可以为3-20元杂环基上的碳原子与其它基团相连，也可以为3-20元杂环基环上杂环原子与其它基团相连。例如当3-20元杂环基选自哌嗪基时，可以为哌嗪基上的氮原子与其它基团相连。或当3-20元杂环基选自哌啶基时，可以为哌啶基环上的氮原子和其对位上的碳原子与其它基团相连。

103、术语“c6-20芳基”应理解为优选表示具有6~20个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、二环(如稠环、桥环、螺环)或三环烃环，其可以是单芳族环或稠合在一起的多芳族环，优选“c6-14芳基”。术语“c6-14芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环(“c6-14芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“c6芳基”)，例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“c9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“c10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“c13芳基”)，例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“c14芳基”)，例如蒽基。当所述c6-20芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为邻位、对位或间位取代。

104、术语“5-20元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、二环(如稠环、桥环、螺环)或三环芳族环系：其具有5~20个环原子且包含1-5个独立选自n、o和s的杂原子，例如“5-14元杂芳基”。术语“5-14元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含1-5个，优选1-3各独立选自n、o和s的杂原子并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。“杂芳基”还指其中杂芳族环与一个或多个芳基、脂环族或杂环基环稠合的基团，其中所述连接的根基或点在杂芳族环上。术语杂芳基非限制性的实例包括例如吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、1,2,4-噻二唑基、哒嗪基；以及1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲嗪基、1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基(phthalazinyl)、2-、3-、4-、5-或6-萘啶基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、6-或7-蝶啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4ah咔唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基咔唑基、1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-啶基、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基、2-、3-、4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7h-吡嗪并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、5-、6-或7-2h-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、2-、3-、4-、5-、7-或8-5h-吡啶并[2,3-d]-邻-嗪基、1-、3-或5-1h-吡唑并[4,3-d]-噻唑基、2-、4-或5-1h-咪唑并[4,5-d]噻唑基、3-、5-或8-吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基、1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-c]噌啉基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4h-吡啶并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧杂基(benzoxapinyl)、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并嗪基、1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1h-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮杂基(benzazapinyl)。典型的稠合杂芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基和2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。当所述5-20元杂芳基与其它基团相连构成本发明的化合物时，可以为5-20元杂芳基环上的碳原子与其它基团相连，也可以为5-20元杂芳基环上的杂原子与其它基团相连。当所述5-20元杂芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为杂芳基环上与碳原子相连的氢被取代，或者杂芳基环上与杂原子相连的氢被取代。

105、术语“螺环”是指两个环共用1个成环原子的环系。

106、术语“稠环”是指两个环共用2个成环原子的环系。

107、术语“桥环”是指两个环共用3个以上成环原子的环系。

108、除非另有说明，杂环基、杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，可以包括在其1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-位等(如果存在)中的1、2个或更多个位置上取代或与其他基团键合的形式，包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基；吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基。

109、术语“氧代”是指取代基中的碳原子、氮原子或硫原子被氧化后形成的氧基取代(=o)。

110、s(o)0-2表示氧原子的个数可以为0、1或2个。

111、除非另有说明，本文中术语的定义同样适用于包含该术语的基团，例如c1-6烷基的定义也适用于c1-6烷基氧基、c3-8环烷基-c1-6烷基-等。

112、本领域技术人员可以理解，式i所示化合物可以以各种药学上可接受的盐的形式存在。如果这些化合物具有碱性中心，则其可以形成酸加成盐；如果这些化合物具有酸性中心，则其可以形成碱加成盐；如果这些化合物既包含酸性中心(例如羧基)又包含碱性中心(例如氨基)，则其还可以形成内盐。

113、本发明的化合物可以溶剂合物(如水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。

114、根据其分子结构，本发明的化合物可以是手性的，因此可能存在各种对映异构体形式。因而这些化合物可以以消旋体形式或光学活性形式存在。本发明的化合物涵盖了各手性碳为r或s构型的异构体或其混合物、消旋体。本发明的化合物或其中间体可以通过本领域技术人员公知的化学或物理方法分离为对映异构体化合物，或者以此形式用于合成。在外消旋的胺的情况中，通过与光学活性的拆分试剂反应，从混合物制得非对映异构体。适当的拆分试剂的示例是光学活性的酸，例如r和s形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当的n-保护的氨基酸(例如n-苯甲酰脯氨酸或n-苯磺酰基脯氨酸)或各种光学活性的樟脑磺酸。借助光学活性的拆分试剂(例如固定在硅胶上的二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的异丁烯酸酯聚合物)，也可有利地进行色谱对映体拆分。用于此目的的适当的洗脱剂是含水或含醇的溶剂混合物，例如，己烷/异丙醇/乙腈。

115、可以根据已知的方法，例如通过萃取、过滤或柱层析来分离相应的稳定异构体。

116、术语“患者”是指包括哺乳动物在内的任何动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选人。

117、术语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医师或其它临床医师正在组织、系统、动物、个体或人中寻找的引起生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，它包括以下一项或多项：(1)预防疾病：例如在易感染疾病、紊乱或病症但尚未经历或出现疾病病理或症状的个体中预防疾病、紊乱或病症。(2)抑制疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中抑制疾病、紊乱或病症(即阻止病理和/或症状的进一步发展)。(3)缓解疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中缓解疾病、紊乱或病症(即逆转病理和/或症状)。

118、有益效果

119、发明人出人意料地发现，式i所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、消旋体、药学上可接受的盐能够有效地降解vav1蛋白，可用于预防或治疗与vav1蛋白相关的疾病或病症。