SPPL2a抑制剂的制作方法

本公开涉及包含二氮杂䓬酮部分的三环化合物（其有效抑制信号肽肽酶样蛋白酶2a (sppl2a)），涉及含有此类化合物的药物组合物，涉及用于合成这些化合物的方法，以及涉及使用此类化合物和药物组合物的方法。

背景技术：

1、信号肽肽酶样2a (sppl2a)蛋白（一种膜内天冬氨酰蛋白酶）似乎通过切割特定跨膜锚定蛋白并由此影响多种免疫细胞的功能，在先天性和适应性免疫中发挥作用。

2、sppl2a最初被描述为在体外切割tnf-α跨膜部分的蛋白酶，并由此控制树突状细胞释放il-12（e. friedmann等人, sppl2a and sppl2b promote intramembraneproteolysis of tnfα in activated dendritic cells to trigger il-12 production,nat. cell biol., 第8卷(2006), 第843-848页）。sppl2a还已被证明在抗原呈递细胞（诸如b细胞和树突状细胞）的发育和功能中发挥作用。这是通过蛋白水解加工cd74（也称为主要组织相容性ii类复合物(mchii)的不变链）来实现的（d. beisner等人“theintramembrane protease sppl2a is required for b cell and dendritic cell (dc)development and survival via cleavage of the invariant chain” j. exp. med.210, 第23-39页, 2013）。通过mchii分子进行的抗原呈递使得能够将外来抗原与自身抗原区分开来。当免疫系统丧失区分“自身”与“非自身”的能力时，可能演变为自身免疫性疾病。

3、作为mhcii复合物的分子伴侣，cd74可防止过早的肽段与该复合物结合。为了使抗原衍生肽段与mhcii结合，cd74会被多种蛋白酶降解。全长cd74的加工导致n端8 kda cd74(cd74-p8)跨膜片段的生成，该片段随后被sppl2a进一步加工。

4、抑制sppl2a会导致n端cd74片段(cd74-p8)在胞内区室中积累，从而诱导表达cd74的b细胞和髓系树突状细胞死亡，这可能损害体液免疫应答（j. schneppenheim等人, theintramembrane protease sppl2a promotes b cell development and controlsendosomal traffic by cleavage of the invariant chain, j. exp.med., 第210卷(2013) 第41–58页）。未加工的cd74的积累似乎会损害小鼠中t细胞依赖性抗体应答（d.beisner等人2013）。

5、抑制sppl2a蛋白酶，以及相应降低免疫系统的抗原呈递能力，可能与抑制有害的、不受控制的免疫应答相关，例如，自身抗原的呈递驱动病理的病理性状况。

6、sppl2a抑制也可能影响b细胞淋巴瘤的增殖，这似乎与cd74的高水平表达相关（zhao等人, j pathol clin res.2019, 5(1): 12–24）。此外，针对sppl2a抑制剂的化学文库筛选鉴定出，选择性sppl2a抑制具有免疫调节作用（zhang, x,等人identification ofsppl2a inhibitors by multiparametric analysis of a high-content ultra-high-throughput screen.slas discov.(2017) 10月;22(9): 第1106-1119页）。

7、因此，需要新的有效且通常具有选择性的sppl2a抑制剂来治疗疾病和/或病症，尤其是免疫系统的疾病和/或病症。

技术实现思路

1、在一方面，本文提供了一种式(i)化合物或其药学上可接受的盐，

2、(i)

3、其中：

4、y为ch2或c=o；

5、r1为h、c1-c6烷基或卤代；

6、r2为h、卤代、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基和c1-c6卤代烷氧基；

7、r3为h、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、c1-c6烷基-苯基或任选地被c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷基；

8、r4为h、c1-c6烷基或c1-c6烷基-苯基；

9、r10为-nhc(=o)r5、-c(=o)nhr5或具有1至4个各自独立地选自n、o和s的杂原子作为环成员的9或10元双环杂芳基，其中该双环杂芳基是未取代的或者该双环杂芳基被一个或多个r6取代；

10、r5为具有1、2或3个各自独立地选自n、o和s的杂原子作为环成员的5元杂芳基，其中该5元杂芳基是未取代的或者该5元杂芳基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：

11、i)卤代；

12、ii)氨基；

13、iii)任选地被一个或多个卤代取代的c3-c6环烷基；

14、iv)c3-c6环烯基；

15、v)任选地被c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基或苯基取代的c1-c6烷基；

16、vi)c1-c6卤代烷基；

17、vii)-nhc(=o)c1-c6烷基，其中该c1-c6烷基任选地被c1-c6烷氧基取代；

18、viii)-nhc(=o)-c1-c6卤代烷基；

19、ix)-nhc(=o)-c3-c6环烷基；

20、x)-c(=o)nh-c1-c6烷基，其中该c1-c6烷基任选地被一个或多个d或c1-c6烷氧基取代；

21、xi)-c(=o)nh-c1-c6卤代烷基；

22、xii)-c(=o)nh-c3-c6环烷基；

23、xiii)-nhc(=o)苯基，其中该苯基任选地被一个或多个独立地选自卤代和c1-c6烷基的取代基取代；

24、xiv)-c(=o)nh苯基，其中该苯基任选地被一个或多个独立地选自卤代和c1-c6烷基的取代基取代；

25、xv)c1-c6烷氧基或c1-c6卤代烷氧基；

26、xvi)任选地被一个或多个卤代取代的苯氧基；

27、xvii)任选地被一个或多个独立地选自卤代、-cn、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基和c1-c6卤代烷基的取代基取代的苯基；

28、xviii)任选地被氧代、–c(=o)oc1-c6烷基或-c(=o)oc1-c6环烷基取代的4至6元杂环基；

29、xix)具有1或2个各自独立地选自n、o和s的杂原子作为环成员的5或6元杂芳基，其中该杂芳基是未取代的或该杂芳基被一个或多个独立地选自卤代、c1-c6卤代烷基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6烷氧基、4至6元杂环基、c3-c6环烷基、c3-c6环烯基和任选地被–oh、c1-c6烷氧基或任选地被氧代取代的4至6元杂环基取代的c1-c6烷基的取代基取代；

30、xx)具有1至4个各自独立地选自n、o和s的杂原子作为环成员的9或10元双环杂芳基，其中该杂芳基是未取代的或者该杂芳基被一个或多个独立地选自卤代、c1-c6卤代烷基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6烷氧基、4至6元杂环基、c3-c6环烷基、c3-c6环烯基和任选地被c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷基的取代基取代；以及

31、xxi)-c(=o)nh2；

32、每个r6独立地选自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基、氰基和卤代；以及

33、r11为h、c1-c6烷基或卤代；或

34、r1和r11连同它们所连接的碳原子，可形成3至6元碳环；

35、r7选自d、cd3、卤代、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基、c3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c6-10芳基-c1-6亚烷基、c3-10环烷基-c1-6亚烷基、(5-10元杂芳基)-c1-6亚烷基、(4-10元杂环烷基)-c1-6亚烷基、cn、c(o)rb7、c(o)nrc7rd7、c(o)nrc7(ora7)、c(o)ora7、c(=nre7)rb7、c(=nre7)nrc7rd7、s(o)rb7、s(o)nrc7rd7、s(o)2rb7和s(o)2nrc7rd7，其中r7的该c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基、c3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c6-10芳基-c1-6亚烷基、c3-10环烷基-c1-6亚烷基、(5-10元杂芳基)-c1-6亚烷基和(4-10元杂环烷基)-c1-6亚烷基各自任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个独立选择的r7a取代基取代；

36、每个ra7、rc7和rd7独立地选自h、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基、c3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c6-10芳基-c1-6亚烷基、c3-10环烷基-c1-6亚烷基、(5-10元杂芳基)-c1-6亚烷基和(4-10元杂环烷基)-c1-6亚烷基，其中ra7、rc7和rd7的该c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基、c3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c6-10芳基-c1-6亚烷基、c3-10环烷基-c1-6亚烷基、(5-10元杂芳基)-c1-6亚烷基和(4-10元杂环烷基)-c1-6亚烷基各自任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个独立选择的r7a取代基取代；

37、或者任何连接至同一n原子的rc7和rd7连同它们所连接的n原子，形成5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基基团，其中该5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基基团任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个独立选择的r7a取代基取代；

38、每个rb7独立地选自h、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基、c3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c6-10芳基-c1-6亚烷基、c3-10环烷基-c1-6亚烷基、(5-10元杂芳基)-c1-6亚烷基和(4-10元杂环烷基)-c1-6亚烷基，其中rb7的该c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基、c3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c6-10芳基-c1-6亚烷基、c3-10环烷基-c1-6亚烷基、(5-10元杂芳基)-c1-6亚烷基和(4-10元杂环烷基)-c1-6亚烷基各自任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个独立选择的r7a取代基取代；

39、每个re7独立地选自h、oh、cn、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基、c3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、c6-10芳基-c1-6亚烷基、c3-10环烷基-c1-6亚烷基、(5-10元杂芳基)-c1-6亚烷基和(4-10元杂环烷基)-c1-6亚烷基；

40、r7a选自卤代、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、苯基、c3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-c1-6亚烷基、c3-7环烷基-c1-6亚烷基、(5-6元杂芳基)-c1-6亚烷基、(4-7元杂环烷基)-c1-6亚烷基、cn、no2、ora71、sra71、nhora71、c(o)rb71、c(o)nrc71rd71、c(o)nrc71(ora71)、c(o)ora71、oc(o)rb71、oc(o)nrc71rd71、nrc71rd71、nrc71nrc71rd71、nrc71c(o)rb71、nrc71c(o)ora71、nrc71c(o)nrc71rd71、c(=nre71)rb71、c(=nre71)nrc71rd71、nrc71c(=nre71)nrc71rd71、nrc71c(=nre71)rb71、nrc71s(o)rb71、nrc71s(o)nrc71rd71、nrc71s(o)2rb71、nrc71s(o)(=nre71)rb71、nrc71s(o)2nrc71rd71、s(o)rb71、s(o)nrc71rd71、s(o)2rb71、s(o)2nrc71rd71、os(o)(=nre71)rb71和os(o)2rb71，其中r7a的该c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、苯基、c3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-c1-6亚烷基、c3-7环烷基-c1-6亚烷基、(5-6元杂芳基)-c1-6亚烷基和(4-7元杂环烷基)-c1-6亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立选择的rm取代基取代；

41、每个r7a选自卤代、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、苯基、c3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-c1-6亚烷基、c3-7环烷基-c1-6亚烷基、(5-6元杂芳基)-c1-6亚烷基、(4-7元杂环烷基)-c1-6亚烷基、cn、no2、ora71、sra71、nhora71、c(o)rb71、c(o)nrc71rd71、c(o)nrc71(ora71)、c(o)ora71、oc(o)rb71、oc(o)nrc71rd71、nrc71rd71、nrc71nrc71rd71、nrc71c(o)rb71、nrc71c(o)ora71、nrc71c(o)nrc71rd71、c(=nre71)rb71、c(=nre71)nrc71rd71、nrc71c(=nre71)nrc71rd71、nrc71c(=nre71)rb71、nrc71s(o)rb71、nrc71s(o)nrc71rd71、nrc71s(o)2rb71、nrc71s(o)(=nre71)rb71、nrc71s(o)2nrc71rd71、s(o)rb71、s(o)nrc71rd71、s(o)2rb71、s(o)2nrc71rd71、os(o)(=nre71)rb71和os(o)2rb71，其中r7a的该c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、苯基、c3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-c1-6亚烷基、c3-7环烷基-c1-6亚烷基、(5-6元杂芳基)-c1-6亚烷基和(4-7元杂环烷基)-c1-6烷基-各自任选地被1、2、3或4个独立选择的rm取代基取代；

42、每个ra71、rc71和rd71独立地选自h、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、苯基、c3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-c1-6亚烷基、c3-7环烷基-c1-6亚烷基、(5-6元杂芳基)-c1-6亚烷基和(4-7元杂环烷基)-c1-6亚烷基，其中ra71、rc71和rd71的该c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、苯基、c3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-c1-6亚烷基、c3-7环烷基-c1-6亚烷基、(5-6元杂芳基)-c1-6亚烷基和(4-7元杂环烷基)-c1-6烷基-各自任选地被1、2、3或4个独立选择的rm取代基取代；

43、或者任何连接至同一n原子的rc71和rd71连同它们所连接的n原子，形成5-6元杂芳基或4-7元杂环烷基基团，其中该5-6元杂芳基或4-7元杂环烷基基团任选地被1、2、3或4个独立选择的rm取代基取代；

44、每个rb71独立地选自h、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、苯基、c3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-c1-6亚烷基、c3-7环烷基-c1-6亚烷基、(5-6元杂芳基)-c1-6亚烷基和(4-7元杂环烷基)-c1-6亚烷基，其中rb71的该c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、苯基、c3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-c1-6亚烷基、c3-7环烷基-c1-6亚烷基、(5-6元杂芳基)-c1-6亚烷基和(4-7元杂环烷基)-c1-6烷基-各自任选地被1、2、3或4个独立选择的rm取代基取代；

45、每个re71独立地选自h、oh、cn、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、苯基、c3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-c1-6亚烷基、c3-7环烷基-c1-6亚烷基、(5-6元杂芳基)-c1-6亚烷基和(4-7元杂环烷基)-c1-6亚烷基；

46、每个rm独立地选自h、oh、卤代、氧代、cn、c(o)oh、nh2、no2、sf5、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、苯基、c3-7环烷基、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基-c1-6亚烷基、c3-7环烷基-c1-6亚烷基、(5-6元杂芳基)-c1-6亚烷基和(4-7元杂环烷基)-c1-6亚烷基。

47、在另一方面，本文提供了一种式(ia)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，

48、(ia)

49、其中：

50、y为ch2或c=o；

51、r1为h、c1-c6烷基或卤代；

52、r2为c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基和c1-c6卤代烷氧基；

53、r3为h、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、c1-c6烷基-苯基或任选地被c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷基；

54、r4为h、c1-c6烷基或c1-c6烷基-苯基；

55、r10为-nhc(=o)r5、-c(=o)nhr5或具有1至4个各自独立地选自n、o和s的杂原子作为环成员的9或10元双环杂芳基，其中该双环杂芳基是未取代的或者该双环杂芳基被一个或多个r6取代；

56、r5为具有1、2或3个各自独立地选自n、o和s的杂原子作为环成员的5元杂芳基，其中该5元杂芳基是未取代的或者该5元杂芳基被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：

57、i)卤代；

58、ii)氨基；

59、iii)任选地被一个或多个卤代取代的c3-c6环烷基；

60、iv)c3-c6环烯基；

61、v)任选地被c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基或苯基取代的c1-c6烷基；

62、vi)c1-c6卤代烷基；

63、vii)-nhc(=o)c1-c6烷基，其中该c1-c6烷基任选地被c1-c6烷氧基取代；

64、viii)-nhc(=o)-c1-c6卤代烷基；

65、ix)-nhc(=o)-c3-c6环烷基；

66、x)-c(=o)nh-c1-c6烷基，其中该c1-c6烷基任选地被一个或多个d或c1-c6烷氧基取代；

67、xi)-c(=o)nh-c1-c6卤代烷基；

68、xii)-c(=o)nh-c3-c6环烷基；

69、xiii)-nhc(=o)苯基，其中该苯基任选地被一个或多个独立地选自卤代和c1-c6烷基的取代基取代；

70、xiv)-c(=o)nh苯基，其中该苯基任选地被一个或多个独立地选自卤代和c1-c6烷基的取代基取代；

71、xv)c1-c6烷氧基或c1-c6卤代烷氧基；

72、xvi)任选地被一个或多个卤代取代的苯氧基；

73、xvii)任选地被一个或多个独立地选自卤代、-cn、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基和c1-c6卤代烷基的取代基取代的苯基；

74、xviii)任选地被氧代、–c(=o)oc1-c6烷基或-c(=o)oc1-c6环烷基取代的4至6元杂环基；

75、xix)具有1或2个各自独立地选自n、o和s的杂原子作为环成员的5或6元杂芳基，其中该杂芳基是未取代的或该杂芳基被一个或多个独立地选自卤代、c1-c6卤代烷基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6烷氧基、4至6元杂环基、c3-c6环烷基、c3-c6环烯基和任选地被–oh、c1-c6烷氧基或任选地被氧代取代的4至6元杂环基取代的c1-c6烷基的取代基取代；

76、xx)具有1至4个各自独立地选自n、o和s的杂原子作为环成员的9或10元双环杂芳基，其中该杂芳基是未取代的或者该杂芳基被一个或多个独立地选自卤代、c1-c6卤代烷基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6烷氧基、4至6元杂环基、c3-c6环烷基、c3-c6环烯基和任选地被c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷基的取代基取代；以及

77、xxi)-c(=o)nh2；

78、每个r6独立地选自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基、氰基和卤代；以及

79、r11为h、c1-c6烷基或卤代；或

80、r1和r11连同它们所连接的碳原子，可形成3至6元碳环；

81、r7为h。

82、在又另一方面，本文提供了一种治疗有需要的受试者中选自化脓性汗腺炎、关节炎、皮肤狼疮、天疱疮病症、anca血管炎、糖尿病、皮肌炎、原发性胆汁性肝硬化、多发性肌炎、颞动脉炎、斑秃、自身免疫性溶血性贫血、胰岛素抵抗、代谢性疾病、脂肪肝疾病、高脂血症、动脉粥样硬化、高血压、卒中、胆囊疾病和肥胖的病症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的n2,4-二甲基-n5-((r)-2-甲基-3-氧代-3-(((s)-11-氧代-2,3,10,11-四氢-1h,5h-苯并[d]吡唑并[1,2-a][1,2]二氮杂䓬-10-基)氨基)丙基)噻唑-2,5-二甲酰胺或其药学上可接受的盐。

83、在另一方面，本文提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体。

84、在另一方面，本文提供了一种治疗由信号肽肽酶样蛋白酶2a (sppl2a)的活性介导的疾病或病症的方法，其中该方法包括向需要此类治疗的受试者施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐。

85、在另一方面，本文提供了一种治疗有需要的受试者中自身免疫性疾病的方法，其中该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐。

86、在另一方面，本文提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗与信号肽肽酶样蛋白酶2a (sppl2a)的活性相关或由其介导的疾病或病症的药物中的用途。

87、在另一方面，本文提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗自身免疫性疾病的药物中的用途。

88、在另一方面，本文提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐在治疗与信号肽肽酶样蛋白酶2a (sppl2a)的活性相关或由其介导的疾病或病症中的用途。

89、在另一方面，本文提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐在治疗自身免疫性疾病中的用途。

90、在另一方面，本文提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗与信号肽肽酶样蛋白酶2a (sppl2a)的活性相关或由其介导的疾病或病症。

91、在另一方面，本文提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐，以用于治疗淋巴瘤。