新颖的基于同型半胱氨酸的脂质及其用于递送核酸的用途的制作方法

背景技术：

1、核酸的递送已被广泛探索作为某些疾病状态的潜在治疗选择。特别地，信使rna（mrna）疗法已经成为用于治疗各种疾病（包括用于与一种或多种蛋白质的缺乏相关的那些）的日益重要的选择。

2、脂质纳米颗粒（lnp）是由可电离脂质制成的球形囊泡，其在低ph下带正电荷（实现rna复合）并且在生理ph下呈中性（与带正电荷的脂质（诸如脂质体）相比，降低潜在的毒性作用）。lpn被认为是用于治疗剂的有吸引力的载剂，并且仍是持续开发的对象。

3、需要不断改善核酸（诸如mrna）的转染。

技术实现思路

1、本发明尤其提供了可用于递送mrna的基于同型半胱氨酸的脂质。由本文描述的所述脂质提供的mrna的递送可以产生靶向递送，降低施用频率，改善患者耐受性，并且提供更有效且毒性更小的mrna疫苗或疗法，用于预防和/或治疗多种疾病，包括但不限于流感、呼吸道合胞病毒疫苗（rsv）。

2、在一个目的中，本发明提供了一种具有式 (i) 的化合物：

3、(i)

4、其中

5、m是选自1至6；优选地2至4的整数；

6、n是选自1至6；优选地2至4的整数；

7、p是选自1至6；优选地2至4的整数；

8、相同或不同的r1和r2独立地选自由以下组成的组：直链或支链(c1-c30)烷基和直链或支链(c2-c30)烯基，

9、烷基和烯基中的每一个任选地被一个或多个选自以下的基团间隔：–c=o-、-c=oo-和–o-，和/或

10、烷基和烯基中的每一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：–or、-cn-、-(c1-c6)烷基-oh、-cf3、-no2、-coor、-sr、卤素原子和-nrr’；

11、r3选自由h、任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的(c1-c6)烷基组成的组：–or、-cn-、-(c1-c6)烷基-oh、-cf3、-no2、-coor、-sr、卤素原子和-nrr’；

12、相同或不同的r4和r5独立地选自由以下组成的组：直链或支链(c1-c6)烷基和直链或支链(c2-c6)烯基，每个烷基或烯基任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：–or、-cn-、-(c1-c6)烷基-oh、-cf3、-no2、-coor、-sr、卤素原子和-nrr’；

13、或者r4和r5与它们所附接的n原子一起形成以下：

14、包含1至4个选自o、n和s的杂原子的5元至6元环烷基或杂环，或

15、包含1至4个选自o、n和s的杂原子的5元至6元芳基或杂芳基，

16、其中所述环烷基、杂环、芳基或杂芳基可以任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-(c1-c6)烷基、–or、-cn-、-(c1-c6)烷基-oh、-cf3、-no2、-coor、-sr、卤素原子和-nrr’；

17、相同或不同的r6和r7独立地选自由以下组成的组：直链或支链(c1-c30)烷基和直链或支链(c2-c30)烯基，

18、烷基和烯基中的每一个任选地被一个或多个选自以下的基团间隔：–c=o-、-c=oo-和–o-，和/或

19、烷基和烯基中的每一个任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：–or、-cn-、-c1-c6烷基-oh、-cf3、-no2、-coor、-sr、卤素原子和-nrr’；

20、相同或不同的r8和r9独立地选自由h和-or组成的组；

21、- - -表示任选的单键，前提是当存在时，化合物 (i) 呈如由与x-抗衡离子平衡的正电荷+表示的季铵形式，并且当不存在时，化合物 (i) 呈中性形式并且x不存在；

22、x-是任选存在的阴离子；

23、r10选自由h和直链或支链(c1-c30)烷基组成的组；

24、相同或不同的r、r’独立地选自h和(c1-c6)烷基；

25、或其药学上可接受的盐或酯。

26、在另一个目的中，本发明的特征还在于一种制备具有式 (i) 的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使具有式 (ii) 的化合物：

27、(ii)

28、与具有式 (iii) 的化合物反应：

29、(iii)

30、其中m、n、p、r1、r2、r3、r4、r5、r6和r7在本文中定义；

31、或

32、所述方法包括以下一锅步骤：使具有式 (iii) 的化合物：

33、(iii)

34、具有式 (iv) 的化合物

35、(iv)

36、具有式 (v) 的化合物：

37、 (v)

38、和具有式 (vi) 的化合物反应：

39、 (vi)

40、其中m、n、p、r1、r2、r3、r4、r5、r6和r7在本文中定义。

41、在另外的目的中，本发明还涉及一种脂质纳米颗粒（lnp），诸如脂质体，所述lnp包含如本文定义的具有式 (i) 的化合物，并且任选地包封核酸。

42、在仍另外的目的中，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包含如本文定义的lnp，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

43、在仍另外的目的中，本发明还涉及如本文定义的lnp，用于将核酸递送到患者的细胞中，特别是用作疫苗，诸如针对流感的疫苗或呼吸道合胞病毒疫苗（rsv）。

1.一种具有式 (i) 的化合物：

2.根据前述权利要求中任一项所述的具有式 (i) 的化合物，其中

3.根据权利要求1或2所述的具有式 (i) 的化合物，其中相同或不同的r6和r7独立地选自由以下组成的组：直链或支链(c1-c30)烷基和直链或支链(c2-c30)烯基，

4.根据权利要求1、2或3所述的具有式 (i) 的化合物，其中

5.根据前述权利要求中任一项所述的具有式 (i) 的化合物，其中x-选自cl-、br-、f-、i-、三氟乙酸盐、甲酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、氯酸盐。

6.根据前述权利要求中任一项所述的具有式 (i) 的化合物，其中r1、r2、r6和r7中的任一个独立地选自以下基团之一：

7.根据前述权利要求中任一项所述的具有式 (i) 的化合物，其中r4和r5独立地选自以下基团之一：

8.根据前述权利要求中任一项所述的具有式 (i) 的化合物，该化合物具有式 (i-a)、(i-a’)、(i-a’’)、(i-b)、(i-c)、(i-d)、(i-e)、(i-f)、(i-g)、(i-h)、(i-i) 或 (i-j)：

9.根据前述权利要求中任一项所述的具有式 (i) 的化合物，该化合物选自由以下组成的组：

10.一种制备根据前述权利要求中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使具有式 (ii) 的化合物：

11.根据权利要求10所述的方法，其进一步包括通过以下制备该具有式 (ii) 的化合物：使具有式 (iv) 的化合物

12.一种制备根据权利要求1至9中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括以下一锅步骤：使具有式 (iii) 的化合物：

13.根据权利要求11或权利要求12所述的制备方法，其进一步包括通过以下制备该具有式 (iv) 的化合物的步骤：在偶联剂的存在下，使具有式 (vii) 的化合物：

14.一种脂质纳米颗粒（lnp），诸如脂质体，所述lnp包含根据权利要求1至9中任一项所述的具有式 (i) 的化合物，并且任选地包封核酸。

15.根据权利要求14所述的lnp，其中所述核酸是编码肽或蛋白质的mrna。

16.根据权利要求14或15所述的lnp，其进一步包含一种或多种选自以下的成分：隐形脂质、结构脂质和辅助脂质。

17.一种药物组合物，其包含根据权利要求14至16中任一项所述的lnp，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

18.根据权利要求14至16中任一项所述的lnp，用于将核酸递送到患者的细胞中。

19.根据权利要求14至16中任一项所述的lnp，用作疫苗，诸如针对流感的疫苗或呼吸道合胞病毒疫苗（rsv）。