一种四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用

本发明涉及药物化学，特别涉及一种四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用。

背景技术：

0、技术背景

1、侵袭性真菌感染 (invasive fungal infections, ifis) 是指真菌侵入人体深层组织和内脏器官所引起的一类严重感染性疾病，常见于免疫功能低下的患者，可累及身体的任何部位，病情迁延且预后较差。近年来，全球范围内ifis的发病率和死亡率呈显著上升趋势。根据最新流行病学研究数据，全球每年因真菌感染导致的死亡人数已上升至375万，凸显其作为公共卫生危险的严峻性。在所有报告的真菌相关死亡中，超过90%由以下四个属的真菌引起：念珠菌属 (

candida)、隐球菌属 (

cryptococcus)、曲霉属(

aspergillus) 和肺孢子菌属 (

pneumocystis)。其中，念珠菌属是侵袭性真菌病最常见的病原体，其多种毒力因子和致病机制促进其对宿主组织的粘附、侵入以及逃避免疫识别，共同促进感染的建立与进展。目前临床用于治疗ifis的药物根据其作用机制和化学结构可分为五类：嘧啶类似物、棘白菌素、多烯类药物、烯丙胺类药物和唑类药物。其中，唑类药物通过高度特异性抑制真菌细胞色素p450酶 (cyp51) 来阻断麦角固醇合成，进而破坏真菌细胞膜完整性，发挥抑菌和抗菌作用，已成为临床一线治疗的重要选择。然而，随着药物的广泛使用，日益严重的真菌耐药性已成为制约真菌感染临床疗效的关键因素。部分病原真菌对唑类药物敏感性下降，甚至出现多重耐药株，一定程度的限制了其临床应用。念珠菌等关键耐药病原真菌对其耐药机制复杂多样，主要包括cyp51靶点突变、靶蛋白过度表达、药物外排泵编码基因 (cdr、mdr等) 上调等。基于此，针对当前日益严峻的真菌耐药性问题，开发结构新颖、活性优越、且对耐药菌株仍具有良好抑制效果的新型抗真菌小分子，已成为药物化学研究的重要方向。这不仅有助于克服现有药物的临床耐药困境，也为耐药真菌感染的药物治疗提供新的分子基础和潜在药物候选物。

技术实现思路

1、本发明提供了一种四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用，本发明提供的四氢异喹啉类化合物具有良好的抗真菌活性。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

3、本发明提供一种如式i所示的四氢异喹啉类化合物：

4、

5、式i中，g选自-r1或=o，r1选自h或me（优选h）；r2选自h、ome、och2o、me、nh2、f、cl、br或cn（优选ome、me、f、cl、cn）。

6、进一步，所述的r2取代于四氢异喹啉6号位。

7、进一步，所述的四氢异喹啉类化合物为下列之一：

8、

9、进一步，所述的四氢异喹啉类化合物为下列之一：

10、

11、本发明还提供一种四氢异喹啉类化合物的制备方法，当式i中，g选自-r1，r1选自h，r2选自h、ome、och2o、me、nh2、f、cl、br或cn时，制备方法如下：

12、将式a所示的四氢异喹啉衍生物和氢氧化钠溶于溶剂a（优选甲醇），搅拌反应完全（0.5-2 h，优选1 h），继续加入1-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-环氧乙烷]甲基]-1h-1,2,4-三唑甲磺酸盐于30-70℃（优选50℃）反应完全（12-36 h，优选24 h），所得反应液减压浓缩后，用乙酸乙酯溶解，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩滤液，所得粗品通过柱层析纯化（以70%-90%甲醇/水梯度洗脱）得到式i所示的四氢异喹啉类化合物；所述的式a所示的四氢异喹啉衍生物、1-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-环氧乙烷]甲基]-1h-1,2,4-三唑和氢氧化钠的物质的量之比为1 : 0.5~0.8 : 1~2（优选1 : 0.8 : 2）；

13、

14、式a中，r2与式i中的r2相同。

15、进一步，所述的溶剂a以所述的式a所示的四氢异喹啉衍生物的物质的量计为2-50ml/mmol（优选10 ml/mmol）。

16、本发明还提供一种四氢异喹啉类化合物的制备方法，当式i中，g选自=o， r2选自h、ome、f、cl、br或cn时，制备方法如下：

17、将式a所示的四氢异喹啉衍生物、1-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-环氧乙烷]甲基]-1h-1,2,4-三唑和氢氧化钠溶于溶剂a（优选甲醇），于30-70℃（优选50℃）反应完全（12-36h，优选24 h），得到式b所示的化合物；所述的式a所示的四氢异喹啉衍生物、1-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-环氧乙烷]甲基]-1h-1,2,4-三唑和氢氧化钠的物质的量之比为1 : 0.5~0.8: 1~2（优选1 : 0.8 : 2）；

18、

19、式a中， r2与式i中的r2相同。

20、式b中， r2与式i中的r2相同。

21、将所述的式b所示的化合物和亚碘酰苯溶于溶剂b（优选水），于60-100℃（优选80℃）反应完全（1-5 h，优选3 h），减压除去溶剂，依次经二氯甲烷溶解、硫代硫酸钠溶液洗涤、减压浓缩，所得粗品经柱层析（以70%甲醇/水等度洗脱）纯化得到式i所示的四氢异喹啉类化合物；所述的式b所示的化合物和亚碘酰苯的物质的量之比为1 : 1.5-5（优选1 : 3）。

22、进一步，所述的溶剂b以所述的式b所示的化合物的物质的量计为2-50ml/mmol（优选8 ml/mmol）。

23、本发明还提供一种四氢异喹啉类化合物的制备方法，当式i中，g选自-r1，r1选自me，r2选自h或ome时，制备方法如下：

24、将1-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-环氧乙烷]甲基]-1h-1,2,4-三唑甲磺酸盐和硫酸水溶液溶于溶剂c（优选水）进行环氧开环反应完全（2-8 h，优选5 h），将所得反应液调至ph为7-8，依次经乙酸乙酯萃取、饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩滤液，加入甲醇进行重结晶，得到式ⅱ所示的1,2,4-三唑类衍生物；所述1-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-环氧乙烷]甲基]-1h-1,2,4-三唑和硫酸水溶液中硫酸的物质的量之比为1 : 3~5；将式ⅱ所示的1,2,4-三唑类衍生物与对甲苯磺酰氯溶于溶剂d（优选吡啶）进行酯化反应完全（0.1-1 h，优选30 min），加水淬灭，依次经乙酸乙酯萃取、饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩滤液，加入甲醇进行重结晶，得到式ⅲ所示的1,2,4-三唑类衍生物；所述的式ⅱ所示的1,2,4-三唑类衍生物与对甲苯磺酰氯的物质的量之比为1 : 1~3（优选1 : 1.5）；将式ⅲ所示的1,2,4-三唑类衍生物、碳酸钾和式d所示的四氢异喹啉衍生物溶于溶剂e（优选dmf）中，于30-70℃（优选50℃）反应12-36 h（优选24 h），加水淬灭，依次经乙酸乙酯萃取、饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩滤液，所得粗品经柱层析（以75%甲醇/水等度洗脱）纯化，得到式i所示的四氢异喹啉类化合物；所述的式ⅲ所示的1,2,4-三唑类衍生物、碳酸钾和四氢异喹啉衍生物的的量之比为1 : 1~3 : 1~1.5（优选1 : 2 : 1.2）。

25、

26、

27、ii               iii

28、式d中，r2与式i中的r2相同。

29、进一步，所述的溶剂c以所述的式c所示的1-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-环氧乙烷]甲基]-1h-1,2,4-三唑的物质的量计为2-50ml/mmol（优选7 ml/mmol）；所述的溶剂d以所述的式ⅱ所示的1,2,4-三唑类衍生物的物质的量计为2-50ml/mmol（优选5 ml/mmol）；所述的溶剂e以所述的式ⅲ所示的1,2,4-三唑类衍生物的物质的量计为2-50ml/mmol（优选6 ml/mmol）。

30、本发明还提供一种四氢异喹啉类化合物在制备抗真菌感染药物中的应用。

31、优选的，所述抗真菌感染药物为抗耐药性念珠菌感染药物。

32、本发明提供了一种四氢异喹啉类化合物，具有ⅰ所示的结构。本发明成功构建了新型四氢异喹啉类化合物，为后续的结构优化和机制研究奠定了良好的基础。实施例结果表明，本发明提供的四氢异喹啉类化合物在体外对多重念珠菌及临床耐药念珠菌表现出与阳性药相当或更强效的抑制作用，对小鼠皮肤感染模型表现出显著的抗真菌活性和治疗效果。