一种碳酸酐酶IX靶向化合物及核医学探针与应用

本发明属于核医学及生物药品领域，具体地，涉及一种碳酸酐酶ix（caix）靶向化合物、一种由该caix靶向化合物制备的核医学探针，以及它们的应用。

背景技术：

1、乏氧是实体肿瘤微环境的重要特征，由肿瘤细胞快速增殖及异常血管生成导致氧气供应不足引起。乏氧肿瘤细胞通过缺氧诱导因子-1α（hif-1α）介导代谢重编程，增强糖酵解和氧化磷酸化反应以维持能量供应，这一过程伴随乳酸、质子（h+）和二氧化碳（co2）等酸性代谢产物的累积，导致肿瘤微环境酸化。肿瘤细胞特异性激活相关酶和转运蛋白以应对酸化应激并维持ph稳态，其中碳酸酐酶ix（caix）是发挥关键作用的调节酶。

2、caix是一种跨膜金属酶，可催化co2水化生成hco3-和h+，维持肿瘤细胞内ph稳定并促进细胞间质酸化，进而增强肿瘤细胞的迁移、侵袭、转移能力和放化疗耐药性。caix在健康组织中表达受限，主要在胃、胆囊及小肠中表达。研究表明，caix在多种实体瘤中呈高表达，如肾细胞癌（尤其是肾透明细胞癌）、膀胱癌、结直肠癌等。荟萃分析显示，caix表达较高的肿瘤患者疾病进展及转移风险更高，提示其具有重要预后意义。因此，以caix为靶点开发靶向分子探针具有重要的理论依据和临床价值。

3、目前已报道的caix靶向核医学探针（以68ga-dpi-4452为代表，massière f,wiedemann n, borrego i, 等. preclinical characterization of dpi-4452: a68 ga/177 lu theranostic ligand for carbonic anhydrase ix[j/ol]. journal of nuclearmedicine, 2024, 65(5): 761-767. doi:10.2967/jnumed.123.266309.）仍存在不足，突出表现为体内胃摄取较高、正常组织背景干扰大，易掩盖胃部及邻近部位病灶，影响微小转移灶的检出，若用于治疗可能因胃黏膜毒性导致放射性胃炎，影响安全性。通过优化连接子结构改善探针体内分布、降低非特异性摄取、提高靶向特异性，对于突破现有技术瓶颈具有重要意义。因此，开发具有高靶点亲和力、优异体内代谢特性的caix靶向化合物及探针，可为肿瘤监测和患者筛选提供更可靠的影像学工具，具有潜在的治疗价值，在肿瘤精准诊疗领域具有广阔的应用前景。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种新型碳酸酐酶ix靶向化合物及核医学探针。

2、为了实现上述目的，本发明提供一种碳酸酐酶ix靶向化合物t5，所述碳酸酐酶ix靶向化合物具有式i所示结构：

3、式i。

4、本发明第二方面提供上述碳酸酐酶ix靶向化合物在制备核医学探针中的应用。

5、本发明第三方面提供一种核医学探针，所述核医学探针为放射性核素标记的上述碳酸酐酶ix靶向化合物。

6、根据本发明，所述放射性核素可以为诊断用放射性核素或治疗用放射性核素。

7、进一步地，所述诊断用放射性核素可以为68ga、64cu、18f、86y、90y、89zr、111i n、99mtc、11c、123i、125i和124i中的至少一种。

8、进一步地，所述治疗用放射性核素可以为177lu、125i、131i、211at、111i n、153sm、186re、188re、67cu、212pb、225ac、213bi、212bi和212pb中的至少一种。

9、本发明第四方面提供上述核医学探针在制备靶向碳酸酐酶ix的影像诊断试剂或治疗试剂中的应用。

10、本发明的核医学探针68ga-t5在1小时的胃摄取具有明显优势，因此特别适合制备用于诊断或治疗胃部疾病的试剂。

11、其中所述胃部疾病既包括胃部肿瘤也包括胃部肿瘤转移灶。

12、所述胃部肿瘤包括不限于胃癌、胃间质瘤或胃淋巴瘤；所述胃部肿瘤转移灶包括不限于胃周淋巴结转移灶或大网膜转移灶。

13、与68ga-dpi-4452相比，本发明的核医学探针68ga-t5在1小时的胃摄取明显降低，且具有较高的肿瘤与肌肉摄取比、良好的体内代谢性能和肿瘤滞留性，是一种非常有潜力的68ga标记caix靶向分子探针，具有良好的临床应用前景，特别适用于胃部疾病的诊断和治疗。

14、本发明的其它特征和优点将在随后具体实施方式部分予以详细说明。

1.一种碳酸酐酶ix靶向化合物，其特征在于，所述碳酸酐酶ix靶向化合物具有式i所示结构：

2.权利要求1所述的碳酸酐酶ix靶向化合物在制备核医学探针中的应用。

3.一种核医学探针，其特征在于，所述核医学探针为放射性核素标记的权利要求1所述的碳酸酐酶ix靶向化合物。

4.根据权利要求3所述的核医学探针，其中，所述放射性核素为诊断用放射性核素或治疗用放射性核素。

5.根据权利要求4所述的核医学探针，其中，所述诊断用放射性核素为68ga、64cu、18f、86y、90y、89zr、111in、99mtc、11c、123i、125i和124i中的至少一种。

6.根据权利要求4所述的核医学探针，其中，所述治疗用放射性核素为177lu、125i、131i、211at、111in、153sm、186re、188re、67cu、212pb、225ac、213bi、212bi和212pb中的至少一种。

7.权利要求3-6中任意一项所述的核医学探针在制备靶向碳酸酐酶ix的影像诊断试剂或治疗试剂中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，其中，所述影像诊断试剂或治疗试剂为用于诊断或治疗胃部疾病的试剂。

9.根据权利要求8所述的应用，其中，所述胃部疾病为胃部肿瘤或胃部肿瘤转移灶。

10.根据权利要求9所述的应用，其中，所述胃部肿瘤为胃癌、胃间质瘤或胃淋巴瘤；所述胃部肿瘤转移灶为胃周淋巴结转移灶或大网膜转移灶。