一种地塞米松棕榈酸酯注射液及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂，具体涉及一种地塞米松棕榈酸酯注射液的制备方法，以及由该制备方法制成的注射液。

背景技术：

1、地塞米松棕榈酸酯是地塞米松的棕榈酸酯衍生物，属于人工合成的糖皮质激素，相较于地塞米松，其脂溶性显著增强，能更易透过生物膜，在炎症部位靶向聚集，具有抗炎作用强、作用时间长、全身不良反应小等优点，临床上广泛应用于类风湿关节炎、强直性脊柱炎、过敏性疾病及自身免疫性疾病的治疗，是临床常用的脂溶性甾体激素注射液品种。

2、地塞米松棕榈酸酯在水中的溶解度极低（＜0.01mg/ml），无法直接制备成水溶液注射液，现行主流制备工艺为油相-水相乳化分散法，即以植物油为油相基质，加入增溶剂将药物溶解后，与水相高速剪切混合，实现药物的分散。但传统工艺存在明显技术缺陷：一是高速剪切机的混合效率有限，油相和水相难以实现分子级分散，易出现药物局部聚集，导致注射液破乳、药物分散粒径偏大，影响药物的体内吸收和靶向性；二是工艺可控性差，高速剪切的转速、时间等参数易受设备状态影响，批间差异大，产品质量稳定性不足；三是剪切过程中易产生气泡，引入微颗粒杂质，增加注射液的无菌风险，且后续脱泡步骤繁琐，降低生产效率。

3、微流控技术是一种在微观尺度下实现流体精准控制、混合、分散的新型技术，其核心优势在于通过微通道的特殊结构（如 tesla、shm 结构）使流体形成微尺度的剪切、碰撞和旋流，实现两相的高效、均一混合，分散粒径可精准调控，且工艺参数数字化可控，重复性好。

4、针对现有地塞米松棕榈酸酯注射液的制备方法存在的缺陷，以及注射液中药物分散不均、粒径偏大、稳定性差等问题，提供一种不同的地塞米松棕榈酸酯注射液的制备方法尤为重要。

技术实现思路

1、本发明的目的是在现有技术的基础上，针对目前地塞米松棕榈酸酯注射液脂溶性强、水溶性极低，以及采用高剪切分散制成的注射液，存在不稳定、粒径偏大、及批间差异大等问题，利用微流控技术进行高效微混合，并控制油相溶液和水相溶液的流速比，无需高剪切分散和脱泡步骤，制备方法简单，制成的注射液性状稳定，药物平均粒径≤120nm，制备方法可控性强、重复性好，批间 rsd＜3%，且体外稳定性良好，解决了现有制备方法药物粒径偏大、批间差异大、稳定性不佳的问题。此外，微流控装置可与现有生产线对接，芯片可重复使用，生产成本低，适合工业化连续生产。

2、本发明的另一个目的是提供上述制备方法制成的地塞米松棕榈酸酯注射液。

3、本发明的技术方案如下：

4、一种地塞米松棕榈酸酯注射液的制备方法，包括如下步骤：

5、（1）将地塞米松棕榈酸酯加入大豆油中，搅拌溶解，再加入蛋黄卵磷脂，剪切分散至完全溶解，得到澄清均一的油相溶液；

6、（2）将甘油加入注射用水中，搅拌均匀，得到水相溶液；

7、（3）将油相溶液和水相溶液分别注入微流控装置的双通道注射泵中，启动注射泵，使得油相溶液和水相溶液在微流控芯片中充分混合分散，收集流出液，得到地塞米松棕榈酸酯的初配液；

8、（4）调节所得初配液的ph至7.5-8.5，在25-30℃的条件下搅拌均匀，再加注射用水定容，过滤，灌装、熔封，即得注射液。

9、采用本发明的制备方法制成的地塞米松棕榈酸酯注射液，在注射液中地塞米松棕榈酸酯的浓度为1.0-10.0g/ml，可以但不局限于1.0g/ml、2.0g/ml、2.5g/ml、3.0g/ml、4.0g/ml、5.0g/ml、6.0g/ml、7.0g/ml、8.0g/ml、9.0g/ml或10 g/ml，优选地，在注射液中地塞米松棕榈酸酯的浓度为2.5-5.0g/ml。

10、对于本发明而言，在步骤（1）中，地塞米松棕榈酸酯、大豆油和蛋黄卵磷脂的重量比为1:10-50:1-6，可以但不局限于1:20:2、1:20:3、1:20:4、1:20:5、1:30:2、1:30:3、1:30:4、1:30:5、1:40:2、1:40:3、1:40:4或1:40:5，优选地，地塞米松棕榈酸酯、大豆油和蛋黄卵磷脂的重量比为1:20-40:2-5。

11、对于本发明而言，在步骤（1）中，搅拌溶解温度为60-70℃，可以但不局限于60℃、61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、66℃、67℃、68℃、69℃或70℃，优选地，搅拌溶解温度为65℃。

12、对于本发明而言，在步骤（1）中，剪切分散时，控制转速为6-20krpm，可以但不局限于6krpm、7krpm、8krpm、9krpm、10krpm、11krpm、12krpm、13krpm、14krpm、15krpm、16krpm、17krpm、18krpm、19krpm或20krpm，优选地，剪切分散时，控制转速为10-15krpm；更优选地，控制转速为12krpm。

13、对于本发明而言，在步骤（2）中，水相溶液中甘油的浓度为15-60g/ml，可以但不局限于15g/ml、20g/ml、25g/ml、30g/ml、35g/ml、40g/ml、45g/ml、50g/ml、55g/ml或60g/ml，优选地，水相溶液中甘油的浓度为25-50g/ml。

14、对于本发明而言，在步骤（3）中，控制油相溶液和水相溶液的流速比为1:5-10，可以但不局限于1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10，优选地，控制油相溶液和水相溶液的流速比为1:7。

15、对于本发明而言，在步骤（3）中，微流控芯片为tesla结构。

16、对于本发明而言，在步骤（4）中，采用盐酸溶液和/或氢氧化钠溶液调节所得初配液的ph至7.5-8.5。

17、采用本发明的技术方案，优势如下:

18、（1）本发明利用微流控技术进行高效微混合，实现地塞米松棕榈酸酯油相-水相的分子级分散，制得的注射液药物平均粒径≤120nm，解决了高剪切分散制成的注射液，存在不稳定，粒径偏大的技术难题。

19、（2）本发明利用微流控技术进行高效微混合，工艺参数数字化可控，油相-水相流速比、总流速等参数可精准调节，批间 rsd＜3%，产品质量稳定性显著提升，克服了高剪切分散制成的注射液，批间差异大的问题。

20、（3）本发明利用微流控技术进行高效微混合，是连续化操作，无需高剪切分散和后续脱泡步骤，制备方法操作简便，且混合过程无气泡产生，降低了微颗粒杂质引入风险。

21、（4）本发明利用微流控技术进行高效微混合，制成的注射液，稳定性良好，在25℃的条件下储存6个月，药物含量变化率＜5%，分散粒径无明显变化。

22、（5）采用本发明的制备方法，工艺设备小型化、模块化，可实现工业化连续生产，且微流控芯片可重复灭菌使用，降低生产成本，适合规模化推广。

1.一种地塞米松棕榈酸酯注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述注射液中地塞米松棕榈酸酯的浓度为1.0-10.0g/ml，优选为2.5-5.0g/ml。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，地塞米松棕榈酸酯、大豆油和蛋黄卵磷脂的重量比为1:10-50:1-6，优选为1:20-40:2-5。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，搅拌溶解温度为60-70℃，优选为65℃。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，剪切分散时，控制转速为6-20krpm，优选为10-15 krpm，更优选12 krpm。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，水相溶液中甘油的浓度为15-60g/ml，优选为25-50g/ml。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤（3）中，控制油相溶液和水相溶液的流速比为1:5-10，优选为1:7。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤（3）中，所述微流控芯片为tesla结构。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤（4）中，采用盐酸溶液和/或氢氧化钠溶液调节ph至7.5-8.5。

10.采用权利要求1-9中任一项所述的制备方法制成的地塞米松棕榈酸酯注射液。