一种肾上腺素共无定形组合物及其制备方法

本发明涉及医药制剂，具体为一种肾上腺素共无定形组合物及其制备方法。

背景技术：

1、肾上腺素(epinephrine)作为一种重要的内源性儿茶酚胺，通过激动广泛分布于全身的α和β肾上腺素能受体，发挥其广泛而复杂的药理作用。其主要作用包括增强心肌收缩力、升高心率、调节血管张力（引起血管收缩）、舒张支气管平滑肌、促进糖原分解和脂肪分解，以及在神经和免疫系统中的调节作用。这些作用使其成为治疗过敏性休克、心脏骤停和局部麻醉辅助等多种急危重症的关键药物。但是肾上腺素是一种极易氧化、极不稳定的药物，其在溶液中甚至在固体状态下均可能发生快速氧化变色，此外，肾上腺素溶解度有限、溶解速率慢，影响其在需要快速起效场景（如过敏性休克抢救）中的使用效果。因此，提高肾上腺素的溶解速率与储存稳定性，是药物制剂领域长期存在的技术需求。

2、在临床针对严重过敏反应等疾病的治疗中，肾上腺素可以与具有强效抗炎、抗过敏作用的药物联合使用，地塞米松磷酸钠(dexamethasone sodium phosphate)便是其中的药物之一。作为肾上腺皮质激素类药，地塞米松磷酸钠可通过强大的抗炎、免疫抑制作用减轻过敏反应的病理损伤，广泛用于过敏性疾病、自身免疫性疾病及严重感染的综合治疗，与肾上腺素在作用机制上形成协同互补,基于此，首先考虑将肾上腺素与地塞米松磷酸钠进行组合，通过构建共无定形体系同步解决肾上腺素的制剂缺陷, 但是通过研究发现，地塞米松磷酸钠与肾上腺素直接混合无法改善肾上腺素的稳定性，并且这两种药物分子间缺乏足够强的相互作用，难以自发形成稳定的共无定形物，也无法有效抑制肾上腺素的氧化降解，表明该二元体系无法达成预期目标。因此，为突破这一瓶颈，进一步引入抗坏血酸作为第三组分。

3、抗坏血酸（ascorbic acid），又称维生素c，是人体必需的营养素，在正常生理浓度下具备氧化还原活性，其核心特性在于强大的抗氧化功能，可显著降低肾上腺素的氧化速率，作为该功能为其在多种疾病的预防与治疗中发挥作用提供了重要基础，同时，抗坏血酸还能够减轻过敏反应的严重程度，并对机体抵抗感染具有辅助作用。更为关键的是，抗坏血酸可作为共无定形形成的“桥梁”，通过其分子结构特性与肾上腺素、地塞米松磷酸钠能够形成稳定的分子间相互作用，促进三元共无定形体系的形成。因此，抗坏血酸在三元共无定形中能够起到作为抗氧化稳定剂与共无定形促进剂的作用，这一种三元组合物为肾上腺素制剂优化提供了全新思路。

4、

5、肾上腺素              地塞米松磷酸钠               抗坏血酸

6、药物共无定形体系(coamorphous system，cas)是一种分子间缺乏规律性和有序性排列，但仍然为单相的特殊固体形态。形成共无定形物的各组分间存在着微弱但离散分子间相互作用。相较于单独的无定形，不仅可显著提高药物的溶解度、溶出度,并且具有更强的物理稳定性，提高生物利用度。然而，哪几种物质在何种条件下能够形成共无定形物是不可预知的，而现有技术中并没有公开关于肾上腺素的共无定形体系的研究；

7、综上，现有肾上腺素制剂存在药物易氧化、溶解速率慢、储存稳定性差的缺陷；肾上腺素与地塞米松磷酸钠二元复配无法形成稳定无定形、抗氧化效果不足；三种原料药简单物理混合无协同制剂优势，临床多药联用操作复杂，亟需开发一种全新三元共无定形组合物，兼顾肾上腺素稳定性、快速溶出特性，同时实现三种活性成分药理协同，简化急救给药流程。

技术实现思路

1、本发明的目的是针对现有技术的缺陷，提供一种肾上腺素共无定形组合物及其制备方法，以解决上述背景技术提出的问题。

2、为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种肾上腺素共无定形组合物，所述肾上腺素共无定形组合物由肾上腺素、抗坏血酸和地塞米松磷酸钠组成，其中肾上腺素、抗坏血酸与地塞米松磷酸钠的摩尔比为1:（0.1～1）:1。

3、作为本发明的一种优选技术方案，所述的肾上腺素、抗坏血酸和地塞米松磷酸钠的摩尔比为1:0.8～1:1。

4、作为本发明的一种优选技术方案，所述组合物为三元单相共无定形体系，三种组分依靠分子间相互作用结合；所述组合物的x射线粉末衍射图谱无尖锐晶体特征衍射峰，所述组合物的玻璃化转变温度为70℃～90℃。

5、作为本发明的一种优选技术方案，所述组合物经kbr压片制样后的傅里叶红外光谱，在3423.83cm-l、1719.73cm-l、1661.02cm-l、1605.07cm-l、1523.22cm-l、1391.33cm-l、1289.94cm-l、1241.12cm-l、1109.63cm-l、1069.97cm-l、978.49cm-l、882.89cm-l、818.41cm-l、758.19cm-l、539.04cm-l处存在特征吸收峰。

6、一种如上述所述的肾上腺素共无定形组合物的制备方法，包括如下步骤：

7、s1、按照1:（0.1～1）:1的摩尔比称取肾上腺素、抗坏血酸与地塞米松磷酸钠；

8、s2、将步骤s1的三种原料溶于水中，水浴条件下反应60～180min，得到澄清混合溶液；水浴温度为25～40℃；

9、s3、采用溶剂挥发法或冷冻干燥法处理混合溶液，制得共无定形粗品；

10、s4、对步骤s3得到的共无定形粗品进行真空干燥处理，除去残留溶剂，得到肾上腺素-抗坏血酸-地塞米松磷酸钠共无定形物。

11、作为本发明的一种优选技术方案，步骤s3中，所述溶剂挥发法步骤为：将混合溶液在40～55℃下减压旋转蒸发30～120min，得到共无定形粗品。

12、作为本发明的一种优选技术方案，步骤s3中，所述冷冻干燥法步骤为：将所述混合溶液经预冻处理后，于真空条件下进行冷冻干燥12～24h，得到共无定形粗品。

13、作为本发明的一种优选技术方案，步骤s4真空干燥时间为12～24h。

14、一种如上述所述的肾上腺素共无定形组合物在制备用于治疗和/或预防过敏性休克、心脏骤停或慢性炎症性疾病的药物中的应用。

15、作为本发明的一种优选技术方案，所述药物为注射剂、冻干粉针剂或口服制剂。

16、与现有技术相比，本发明的有益效果是：

17、1：构建稳定三元共无定形单相体系，区别于单体与物理混合物，从固体形态层面解决肾上腺素制剂固有缺陷

18、本发明以肾上腺素、抗坏血酸、地塞米松磷酸钠摩尔比1:(0.1～1):1复配，依托抗坏血酸多羟基结构作为分子桥，通过分子间氢键等相互作用破坏三种原料药各自规整晶体结构，形成均一单相三元共无定形体系。pxrd图谱无各单体特征尖锐衍射峰、dsc仅出现单一玻璃化转变温度、红外特征峰发生显著偏移，证明产物为全新固体形态，并非简单物理混合；对比二元组合体系，解决了肾上腺素-地塞米松磷酸钠二元体系无法自发形成稳定无定形的技术瓶颈。

19、2.大幅提升肾上腺素溶解速率，适配过敏性休克急救快速起效需求

20、共无定形分子无序分散结构消除了晶体溶解的晶格能壁垒，对比三者物理混合物：纯水体系中三元共无定形物25s即可完全溶解，物理混合物300s仍无法完全溶清；生理盐水体系中三元共无定形物57s完全溶解，物理混合物溶解极差。显著加快溶出速度，在休克、心脏骤停等需快速起效的急救场景，可快速提升体内药物浓度，缩短救治起效时间。

21、3.双重抗氧化保护，显著降低肾上腺素氧化降解杂质，提升化学储存稳定性

22、抗坏血酸在体系内发挥强效抗氧化作用，阻断肾上腺素邻苯二酚基团氧化通路，抑制主要降解杂质肾上腺酮生成。稳定性试验数据显示：40℃/75%rh加速15天后，肾上腺素单体总杂质高达14.9%，肾上腺酮杂质12.7%；而本发明三元共无定形组合物总杂质仅2.9%，肾上腺酮仅1.8%，有效延缓药物氧化变色、药效衰减。

23、4.优异长期物理稳定性，储存过程不易重结晶，制剂适用范围更广

24、三元分子间作用力束缚分子重排，高湿25℃/92.5%rh、加速40℃/75%rh、长期25℃/60%rh（90天）放置后，样品pxrd图谱无晶体衍射峰析出，无重结晶现象；引湿性测试增重仅0.62%，属于略有引湿性物料，储存、分装、制剂加工过程不易吸潮变质，可长期稳定保存，适配冻干粉针、注射剂、口服制剂多种剂型开发。

25、5.三活性组分药理协同增效，急救疗效优于单一药物与物理混合物

26、肾上腺素快速纠正休克循环、呼吸衰竭；地塞米松磷酸钠长效抗炎、抑制过敏炎症级联反应；抗坏血酸抗氧化减轻组织氧化损伤，三者在共无定形分子均相体系下同步释放、同步起效。大鼠过敏性休克模型证实：相较于肾上腺素单体组，本组合物给药后血氧饱和度恢复更快、心率平稳回归基线，无肾上腺素单独使用引发的过度心动过速副作用；对比物理混合物，无明显治疗优势，证明仅三元共无定形体系可实现三者药理协同，降低休克动物死亡率，改善预后。

27、6.简化临床急救给药流程，降低操作风险

28、传统急救需分次静脉推注肾上腺素、地塞米松、维生素c三种药液，多次穿刺、多管路输注会加重休克患者循环负担，操作繁琐耗时；本发明三元共无定形组合物可制成单一注射剂/冻干粉针，一次给药即可同时提供三种治疗活性成分，简化急救操作，缩短抢救操作时间，减少多次给药带来的临床风险。

29、7.制备工艺简单可控，两种制备路线适配工业化生产

30、本发明提供水相反应+减压旋转蒸发、水相反应+真空冷冻干燥两条制备路径，仅以纯水作为溶剂，无有机溶剂残留风险；水浴反应、蒸发、冻干、真空干燥均为制药行业成熟常规设备，工艺参数区间宽（水浴25～40℃反应60～180min、旋转蒸发40～55℃、冻干12～24h），条件温和易放大，成品收率稳定，无复杂纯化步骤，生产成本低，适合规模化制药生产。

31、8.组分配比可调，应用场景灵活

32、抗坏血酸摩尔比例可在0.1～1区间调整，优选0.8，可根据制剂剂型、储存周期、临床需求调整抗氧化组分占比；产品可加工为注射剂、冻干粉针、口服制剂，既能用于过敏性休克、心脏骤停急诊抢救，也可用于慢性炎症性疾病长期辅助治疗，应用场景宽泛。