余甘子提取物及其与益生菌的应用的制作方法

本发明涉及食品及药品，具体涉及余甘子提取物及其与益生菌的应用。

背景技术：

1、随着社会的发展及电商行业的逐步扩大，导致人们习惯便捷化的生活方式，因此降低出行的次数，从而导致身体机能的逐步下降，同时长期的卧床和久坐、工作压力的增加、昼夜生活的颠倒、高脂高糖饮食等均会引起血糖血脂异常，肝及胰岛β细胞损伤及功能障碍，进而导致脂肪肝、高血糖血症、胰腺炎等消化和代谢系统疾病。胰岛β细胞位于胰岛中央部，约占胰岛细胞总数的60%-80%，是胰腺内分泌部分的核心细胞。胰岛β细胞的核心功能是分泌胰岛素，而肝脏是胰岛素发挥代谢调节作用的关键靶器官，血脂（脂质代谢）则受胰岛素直接调控；反过来，肝脏功能异常或血脂紊乱，也会通过代谢反馈直接损伤胰岛β细胞功能，形成 “调节-反馈” 的双向关联。当胰岛β细胞功能下降、胰岛素分泌不足时，上述调节失效，会直接导致血脂紊乱，即 “代谢综合征” 的典型高血脂表现。而肝脏（如脂肪肝）、血脂的异常，又会反向损伤胰岛β细胞，形成“功能下降→器官损伤→进一步功能下降” 的恶性循环。

2、因此，调节/辅助调节血糖异常、降低高血糖、减轻高血糖对肝胰腺等脏器的损伤、减少内脏脂肪蓄积、调节炎症状态、调节肠道代谢，具有重要的现实意义与应用价值。

技术实现思路

1、本发明第一方面的目的，在于提供活性成分的应用。

2、本发明第二方面的目的，在于提供一种活性成分组合。

3、本发明第三方面的目的，在于提供一种产品。

4、本发明第四方面的目的，在于提供一种方法。

5、为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：

6、本发明的第一个方面，提供活性成分在制备产品中的应用；

7、所述活性成分包括第一活性成分，所述第一活性成分为余甘子提取物；

8、所述产品为食品、保健品或药物；

9、所述食品、保健品具有如下一种或多种功能：

10、b1)控制体内脂肪;

11、b2)维持或恢复血脂（例如胆固醇、甘油三酯）健康水平;

12、b3)维持或恢复血糖健康水平；

13、b4)对化学性肝损伤有辅助保护或恢复作用；

14、b5)调节肠道菌群；

15、所述药物具有如下一种或多种功能：

16、a1)降脂；

17、a2)预防或治疗线粒体功能相关疾病；

18、a3)预防或治疗肝脏疾病；

19、a4)预防或治疗胰腺疾病；

20、a5)预防或治疗炎性疾病。

21、在本发明中，所述余甘子提取物为余甘子水提取物。

22、在本发明中，所述余甘子提取物为醇提取物。

23、在本发明中，所述余甘子提取物可以市购、也可以以余甘子为原料采用本领域常规的植物提取方法进行提取获得。

24、在本发明中，所述余甘子提取物的制备方法包括如下步骤：将余甘子与水或乙醇混合，提取，固液分离，得到余甘子提取物。

25、在本发明中，所述提取的条件为60-120℃下提取10-120min；进一步为80-105℃下提取30-60min。

26、在本发明中，所述余甘子与溶剂（水或乙醇）的质量比为1:（5-15）；进一步为1:（10-12）。

27、在本发明中，所述固液分离的方法为过滤；优选为100nm陶瓷膜过滤。

28、在本发明中，所述固液分离之后还包括浓缩。

29、在本发明中，所述浓缩的条件为50-70℃，真空度0.07-0.09mpa。

30、在本发明中，所述浓缩之后还包括干燥。

31、在本发明中，所述干燥为干燥至恒重。

32、在本发明中，所述干燥为喷雾干燥。

33、在本发明中，所述干燥的条件为进风温度180-205℃，出风温度80-105℃。

34、例如，本发明提供一种余甘子提取物的制备方法，包括如下步骤：余甘子提取物，粉碎，热水或热乙醇提取（大于60摄氏度，10-12倍质量水，提取30min-60min），过滤（100nm陶瓷膜过滤），浓缩（50-70摄氏度，真空度0.07-0.09mpa），喷雾干燥（进风温度180-205摄氏度，出风温度80-105摄氏度），筛混。

35、在本发明中，所述活性成分还包括第二活性成分，所述第二活性成分为益生菌、其发酵培养物、其干燥产物或者它们的混合物。

36、在本发明中，所述第一活性成分与第二活性成分按质量与菌落数之比计为（5-20）mg：5 x 109cfu；进一步为（10-14）mg：5 x 109cfu，例如，5mg：5 x 109cfu；10mg：5 x109cfu；12mg：5 x 109cfu；14mg：5 x 109cfu；18mg：5 x 109cfu；20mg：5 x 109cfu。

37、在本发明中，所述益生菌包括嗜黏蛋白阿克曼菌（

akkermansia muciniphila）。

38、在本发明中，所述第一活性成分和第二活性成分独立或混合存在。

39、在本发明中，所述第一活性成分和所述第二活性成分同时、分开或相继应用。

40、在本发明中，所述产品的剂型包括：固体剂型、半固体剂型或液体剂型。

41、在本发明中，所述食品或保健品还包括食品或保健品上可接受的辅料。

42、在本发明中，所述食品或保健品上可接受的辅料包括：润湿剂、乳化剂、防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、稀释剂、润滑剂、溶剂、助悬剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂、甜味剂以及香料中的至少一种。

43、在本发明中，所述食品或保健品的剂型为儿童适用剂型或成人适用剂型。

44、在本发明中，所述食品或保健品的剂型选自口服剂型或非口服剂型。

45、在本发明中，所述药物还包括药学上可接受的辅料。

46、在本发明中，所述药学上可接受的辅料包括稀释剂、赋形剂、粘合剂、致湿剂、表面活性剂、润滑剂、崩解剂中的至少一种。

47、在本发明中，所述药物的剂型为儿童适用的剂型或成人适用的剂型。

48、在本发明中，所述药物的剂型选自经胃肠道给药剂型或非经胃肠道给药剂型。

49、在本发明中，所述经胃肠道给药剂型包括散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、缓释剂、溶液剂、干混悬剂、泡腾片、乳剂、混悬剂、糖浆剂、滴剂、咀嚼片中的至少一种。

50、在本发明中，所述非经胃肠道给药剂型包括注射给药剂型（例如注射剂，包括静脉注射剂、肌内注射剂、皮下注射剂、皮内注射剂及腔内注射剂等多种注射剂）；呼吸道给药剂型（如喷雾剂、气雾剂、粉雾剂等）；皮肤给药剂型（如外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂等）；粘膜给药剂型（如滴眼剂、滴鼻剂、眼用软膏剂、含漱剂、舌下片剂、粘贴片剂、贴膜剂等）；腔道给药剂型（如栓剂、气雾剂、泡腾片、滴剂、滴丸剂等，用于在直肠、阴道、尿道、鼻腔、耳道等）中的至少一种。

51、在本发明中，所述产品的施用对象为动物。

52、在本发明中，所述动物为哺乳动物；进一步选自人、非人灵长类动物(例如猩猩、猿)、啮齿动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠)、宠物(例如猫、狗)、家畜(例如马、牛、羊、猪、兔)；再进一步为人。

53、在本发明中，所述降脂选自降低肥胖个体的内脏脂肪和/或局部脂肪。

54、在本发明中，所述线粒体功能相关疾病包括糖尿病引起的线粒体功能相关疾病。

55、在本发明中，所述线粒体功能相关疾病包括高脂饮食以及糖尿病引起的线粒体功能相关疾病。

56、在本发明中，所述线粒体功能相关疾病包括但不限于代谢疾病、神经系统疾病、衰老、肌肉疾病中的至少一种。

57、在本发明中，所述代谢疾病为代谢性疾病、代谢障碍、或代谢障碍引起的疾病，包括但不限于：肥胖及肥胖类相关疾病、糖尿病、血脂异常、葡萄糖不耐受、糖耐量受损、高血糖症、高胰岛素血症、高脂蛋白血症、高甘油三酯血症、尿毒症、酮症酸中毒、低血糖、血栓性疾病、非酒精性脂肪性肝病 （nafld）、非酒精性脂肪性肝炎（nash）中的至少一种。

58、在本发明中，所述代谢疾病的诱因包括但不限于：糖尿病、高脂饮食、高胆固醇饮食、高糖饮食、高血脂、高血糖或高胆固醇中的至少一种。

59、在本发明中，所述肥胖及肥胖类相关疾病包括但不限于：超重、肥胖症、代谢综合征、心脑血管疾病、高脂血症、高胆固醇血症、高血压、胰岛素抗性综合征、肥胖相关的胃食管返流症、脂肪性肝炎中的至少一种。

60、在本发明中，所述肥胖及肥胖类相关疾病包括但不限于：高脂饮食引起的肥胖、高胆固醇引起的肥胖、高糖饮食引起的肥胖、高脂高胆固醇引起的肥胖、高脂高糖引起的肥胖、高脂高胆固醇高糖引起的肥胖，或者，nafld或nash患者的肥胖。

61、在本发明中，所述肥胖为外周型肥胖，和/或中心性肥胖。在本发明中，所述肥胖为饮食型肥胖，和/或为代谢型肥胖。尤其是，所述肥胖为腹部肥胖或苹果型肥胖，例如内脏脂肪超标。

62、在本发明中，所述糖尿病包括但不限于：i型糖尿病、ii型糖尿病、妊娠糖尿病、hdac活性介导的糖尿病、糖尿病性神经病、糖尿病眼睛病变、糖尿病性视网膜病、糖尿病足、胰岛b细胞受损引起的糖尿病、胰岛素耐性引起的糖尿病、肥胖引起的的糖尿病。

63、在本发明中，所述糖尿病的诱因包括但不限于：胰岛细胞功能障碍、胰岛素分泌下降、胰岛素抵抗增加、高脂饮食、高糖饮食、高胆固醇、高血脂、高血糖、nafld或nash中的至少一种。

64、在本发明中，所述心血管疾病或心脑血管疾病包括但不限于：动脉粥样硬化、冠心病、高血压、nafld或nash患者的心血管疾病、nafld或nash患者的心脑血管疾病、高胆固醇疾病。

65、在本发明中，所述代谢疾病选自肥胖症、糖尿病、高血糖症、高胆固醇血症、高血脂症、高脂饮食引起的代谢综合征、高脂饮食引起的葡萄糖不耐受、高脂饮食引起的脂质代谢异常、高脂饮食引起的血脂异常。

66、在本发明中，所述代谢疾病选自肥胖症、糖尿病、高血糖症、高胆固醇血症、高血脂症、高脂饮食以及糖尿病引起的代谢综合征、高脂饮食以及糖尿病引起的葡萄糖不耐受、高脂饮食以及糖尿病引起的脂质代谢异常、高脂饮食以及糖尿病引起的血脂异常。

67、在本发明中，所述神经系统疾病包括但不限于friedreich共济失调、肌萎缩性侧索硬化、肾上腺脑白质营养不良、亚历山大病、阿耳珀病、家族致命性失眠症、亨廷顿病、肯尼迪氏病、克拉伯病、莱姆病、马查多-约瑟夫病、多发性硬化、多系统萎缩、尼曼-匹克病、皮克病、原发性侧索硬化、进行性核上麻痹、雷夫叙姆病、sandhoff病、弥散性脱髓鞘硬化、脊髓小脑性共济失调、亚急性脊髓混合变性、中毒性脑病、传播性海绵状脑病、共济失调性毛细血管扩张中的至少一种。

68、在本发明中，所述肌肉疾病包括但不限于肌少症和/或杜氏肌营养不良症。

69、在本发明中，所述肝脏疾病包括糖尿病引起的肝脏疾病。

70、在本发明中，所述肝脏疾病包括高脂饮食以及糖尿病引起的肝脏疾病。

71、在本发明中，所述肝脏疾病包括但不限于：脂肪肝、nafld（非酒精性脂肪性肝病）、nash（非酒精性脂肪性肝炎）、肝功能异常、肝外胆汁淤积、肝炎、肝损伤、肝内胆汁淤积、肝纤维化、肝硬化和肝脏细胞损伤中的至少一种。

72、在本发明中，所述肝损伤可以为长时间从事劳累工作导致的肝损伤；长期饮酒导致的肝损伤；脂肪肝、药物性肝病、遗传代谢因素导致的肝损伤。

73、在本发明中，所述肝脏疾病选自高脂饮食以及糖尿病引起的非酒精性脂肪性肝炎(nash)，高脂饮食以及糖尿病引起的非酒精性脂肪肝(nafld)，高脂饮食以及糖尿病引起的肝炎，高脂饮食以及糖尿病引起的肝功能异常，高脂饮食以及糖尿病引起的肝纤维化，高脂饮食以及糖尿病引起的肝损伤（例如肝脏细胞损伤）。

74、在本发明中，所述胰腺疾病包括糖尿病引起的胰腺疾病。

75、在本发明中，所述胰腺疾病包括高脂饮食以及糖尿病引起的胰腺疾病。

76、在本发明中，所述胰腺疾病包括但不限于：胰腺炎（例如急性胰腺炎、慢性胰腺炎）、胰腺纤维化、胰腺癌中的至少一种。

77、在本发明中，所述胰腺疾病的诱因包括但不限于：高脂饮食、高胆固醇饮食、高糖饮食、高血脂、高血糖或高胆固醇、糖尿病中的至少一种。

78、在本发明中，所述炎性疾病包括糖尿病引起的炎性疾病。

79、在本发明中，所述炎性疾病包括高脂饮食以及糖尿病引起的炎性疾病。

80、在本发明中，所述炎性疾病选自代谢性疾病有关的炎症，例如肥胖相关炎症；与肝脏炎症有关的疾病，例如包括肝炎（例如酒精性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、药物性肝炎）；与胰腺炎症有关的疾病，例如包括胰腺炎（例如胆源性胰腺炎、高脂血症性胰腺炎、酒精性胰腺炎、自身免疫性胰腺炎、药物性胰腺炎、创伤性胰腺炎、遗传性/特发性胰腺炎）；支气管炎症有关的疾病，例如包括支气管炎；与宫颈炎症有关的疾病，例如包括宫颈炎；与结膜炎症有关的疾病，例如结膜炎；与食道炎症有关的疾病，例如食道炎；与心肌炎症有关的疾病，例如心肌炎；与直肠炎症有关的疾病，例如直肠炎；与巩膜炎症有关的疾病，例如巩膜炎；与牙床炎症有关的疾病；与骨炎症有关的疾病；肺部炎症(肺泡炎)；呼吸道炎症(例如哮喘、如支气管哮喘)；急性呼吸窘迫综合征(ards)；炎性皮肤疾病，例如接触性过敏、特异性皮炎；纤维变性疾病(例如，肺纤维化)；脑炎。

81、本发明的第二个方面，提供一种活性成分组合，其包括本发明第一个方面中的第一活性成分和第二活性成分。

82、在本发明中，所述第一活性成分与第二活性成分按质量与菌落数之比计为（5-20）mg：5 x 109cfu；进一步为（10-14）mg：5 x 109cfu，例如，5mg：5 x 109cfu；10mg：5 x109cfu；12mg：5 x 109cfu；14mg：5 x 109cfu；18mg：5 x 109cfu；20mg：5 x 109cfu。

83、例如，一种活性成分组合或者产品，包括12mg的余甘子提取物和5 x 109cfu的嗜黏蛋白阿克曼菌（

akkermansia muciniphila）。

84、本发明的第三个方面，提供一种产品，其包括本发明第二个方面的活性成分组合。

85、在一些实施方式中，所述产品为食品、保健品或药物。

86、在一些实施方式中，所述产品还包括食品或保健品上可接受的辅料或者药学上可接受的辅料。

87、本发明的第四个方面，提供一种方法，向受试者施用有效量的本发明的第一个方面中的产品或者第三个方面的产品或者第二个方面的活性成分组合；

88、所述方法具有如下一种或多种功能：

89、b1)控制体内脂肪;

90、b2)维持或恢复血脂（例如胆固醇、甘油三酯）健康水平;

91、b3)维持或恢复血糖健康水平；

92、b4)对化学性肝损伤有辅助保护或恢复作用；

93、b5)调节肠道菌群；或者

94、所述方法具有如下一种或多种功能：

95、a1)降脂；

96、a2)预防或治疗线粒体功能相关疾病；

97、a3)预防或治疗肝脏疾病；

98、a4)预防或治疗胰腺疾病；

99、a5)预防或治疗炎性疾病。

100、在一些实施方式中，所述方法不涉及疾病的诊断、治疗。

101、在一些实施方式中，所述受试者可以包括哺乳动物，例如人或非人哺乳动物。

102、在一些实施方式中，所述非人哺乳动物可以包括，但并不限于非人灵长类动物（例如猴子、猩猩）、小鼠、大鼠、仓鼠、沙鼠、猫、狗、豚鼠、兔、马、羊、牛、猪等。

103、本发明的有益效果是：

104、本发明首次公开了活性成分在控制体内脂肪，维持或恢复血脂健康水平，维持或恢复血糖健康水平，辅助保护或恢复化学性肝损伤，调节肠道菌群，降脂，预防或治疗线粒体功能相关疾病、肝脏疾病、胰腺疾病、炎性疾病中的应用；其中，所述活性成分包括第一活性成分，所述第一活性成分为余甘子提取物。

105、进一步地，所述活性成分还包括第二活性成分，所述第二活性成分为益生菌、其发酵培养物、其干燥产物或它们的混合物；其中，首次发现，第一活性成分和第二活性成分在控制体内脂肪，维持或恢复血脂健康水平，维持或恢复血糖健康水平，辅助保护或恢复化学性肝损伤，调节肠道菌群，降脂，预防或治疗线粒体功能相关疾病、肝脏疾病、胰腺疾病、炎性疾病方面具有协同增效的作用。