胍基三环化合物及其组合物和方法与流程

本发明总体上涉及新型化合物及其治疗用途。更具体地，本发明提供了三环化合物的新型胍衍生物，其被证明是有效且选择性的磷酸肌醇3-激酶α（pi3kα）抑制剂。本发明还提供了包含本发明化合物的药物组合物，以及用于治疗与pi3kα活性相关或关联的疾病和病症（诸如各种类型的癌症）的方法。

背景技术：

1、磷脂酰肌醇3-激酶（pi3k）是一类相关的细胞内信号转导酶家族，能够磷酸化磷脂酰肌醇（ptdins）的肌醇环的3位羟基。pi3k已被关联至极其多样的细胞功能组，包括细胞生长、增殖、分化、运动、存活和细胞内运输。pi3k信号传导通路是人类癌症中最常发生突变的通路之一，并且也是人类许多其他疾病的主要因素。例如，pi3k信号传导与过敏性接触性皮炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎症性肠病、慢性阻塞性肺疾病、银屑病、多发性硬化症、哮喘、糖尿病并发症和急性冠状动脉综合征相关。

2、pi3k家族根据其一级结构、调控和脂质底物特异性分为三个不同的类别：i类、ii类和iii类。（kalaany

et al.2009

nature 458 (7239): 725–31; leevers

et al.(1999)

current opinion in cell biology 11 (2): 219–25.）i类pi3k（p110α、p110β、p110δ和p110γ）被酪氨酸激酶或g蛋白偶联受体激活，产生磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（pip3）。效应分子（诸如pdpk1/akt）与pip3的缔合会激活下游信号传导通路。

3、ia类pi3k p110α（pi3kα）在多种人类癌症中发生突变。已证明血管生成在内皮细胞迁移的控制中选择性地需要pi3kα亚型。编码pi3kα（

pik3ca）的基因的突变或pi3kα上调发生于多种人类癌症中，诸如卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肝细胞癌、小细胞和非小细胞肺癌、甲状腺癌、急性髓系白血病（aml）、慢性髓系白血病（cml）和胶质母细胞瘤。在癌症中，pi3kα突变通常是螺旋结构域或激酶结构域中的热点点突变，诸如h1047r、e542k、e545k和h1047x。（graupera

et al.2008

nature453: 662-6；campbell

et

al.2004

cancer res 64, 7678-7681；levine

et al.2005

clin cancer res 11, 2875-2878；wang

et al.2005

hum mutat 25, 322；lee

et al.2005

gynecol oncol 97, 26-34；bachman,

et al.2004

cancer biol ther 3, 772-775；li

et al.2006

breast cancer

res treat 96, 91-95；saal

et al.2005

cancer res 65, 2554-2559；samuels andvelculescu 2004

cell cycle3, 1221-1224；samuels,

et al.2004

science 304, 554；velho

et al.2005

eur j cancer 41, 1649-1654；oda

et al.2005

cancer res.65,10669-10673；byun

et al.2003

int j cancer 104, 318-327；lee

et al.2005

oncogene24, 1477-1480；tang

et al.2006

lung cancer 51, 181-191；massion

et

al.2004

am j respir grit care med 170, 1088-1094；wu

et al.2005

j clin

endocrinol metab 90, 4688-4693；sujobert

et al.1997

blood 106, 1063-1066;hickey and cotter2006

j biol chem281, 2441-2450；hartmann

et al.2005

acta

neuropathol(

berl) 109, 639-642.）

4、对于在治疗与pi3kα相关的疾病和病状（诸如各种类型的癌症（例如，乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、肺癌））方面安全有效的有效且选择性的pi3kα抑制剂，仍然存在迫切且未满足的需求。

技术实现思路

1、本发明提供了作为pi3kα抑制剂的三环化合物的新型胍衍生物，其在本文中显示出比已知的pi3kα抑制剂更有利的效力和选择性谱。这些新型化合物选择性地靶向、结合、抑制和/或调节pi3kα的活性。这些化合物还具有口服可利用性，其药代动力学特征适于开发为用于治疗与pi3kα活性相关或关联的各种疾病和病症（诸如各种类型的癌症）的口服施用治疗剂。

2、在一个方面，本发明总体上涉及一种具有结构式（i）的化合物：

3、

4、（i）

5、或其药学上可接受的形式或同位素衍生物，

6、其中

7、r1和r2各自独立地为

8、被0至8个ra取代的c1-6烷基，其中每个ra独立地为d、卤素、cn、or、sr、nrr’，或

9、未取代或取代的c3-6碳环基或杂环基，或

10、未取代或取代的5元或6元芳基或杂芳基；

11、r3为l3-r3’；

12、l3为nh-c(o)或nh；

13、r3’和r4各自独立地为

14、h、d、氧代基、卤素、cn、no2、or、sr、nrr’、s(o)2r、s(o)2nrr’、s(o)r、s(o)nrr’、s(o)(nr)r、c(o)r、c(o)or、c(o)nrr’、c(o)n(r)or、oc(o)r、oc(o)nrr’、n(r)c(o)or、n(r)c(o)r、n(r)c(o)nrr’、n(r)c(nr)nrr’、n(r)s(o)2nrr’、或n(r)s(o)2r；或

15、c1-6脂肪链、5元至10元单环、双环或桥环碳环基、杂环基、芳基或杂芳基环，其具有0-4个独立地选自n、o和s的环杂原子，任选地分别被一个或多个rb或rc取代；

16、r5为h、d、or、或取代或未取代的c1-4烷基；

17、r6为h、d、cn、c(o)r、c(o)or、或取代或未取代的c1-4烷基；或者r6与r1或r6与r2，连同它们分别所连接的碳原子和氮原子，可以形成5元或6元杂环，所述杂环任选被0至3个ra取代；

18、ra、rb和rc各自独立地为

19、氘、氧代基、卤素、cn、no2、or、sr、nrr’、s(o)2r、s(o)2nrr’、s(o)r、s(o)nrr’、s(o)(nr)r、c(o)r、c(o)or、c(o)nrr’、c(o)n(r)or、oc(o)r、oc(o)nrr’、n(r)c(o)or、n(r)c(o)r、n(r)c(o)nrr’、n(r)c(nr)nrr’、n(r)s(o)2nrr’或n(r)s(o)2r；或

20、选自c1-6烷基或4元至6元碳环的取代或未取代的基团；

21、r和r’各自独立地选自h、未取代或取代的c1-4烷基、或未取代或取代的3元至6元碳环，或在r和r’附接至同一c原子或n原子的情况下，共同形成未取代或取代的4元至6元杂环；并且

22、

m为0或1。

23、在另一个方面，本发明总体上涉及一种药物组合物，其包含本文公开的化合物和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

24、在又另一个方面，本发明总体上涉及一种单位剂型，其包含本文公开的药物组合物。

25、在又另一个方面，本发明总体上涉及一种用于在体外或体内抑制细胞增殖的方法，其包括使细胞与有效量的本文公开的化合物接触。

26、在又另一个方面，本发明总体上涉及一种用于调节（例如，降低）细胞中pi3kα活性的方法，其包括使细胞与本文公开的化合物接触。

27、在又另一个方面，本发明总体上涉及一种用于治疗由pi3kα介导的疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物。

28、在又另一个方面，本发明总体上涉及一种用于治疗或减轻癌症或相关疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物。

29、在又另一个方面，本发明总体上涉及本文公开的化合物以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途。

30、定义

31、除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。有机化学的一般原理以及特定官能部分和反应性在“organic chemistry”, thomas sorrell, university science books, sausalito:2006中有描述。

32、如本文所用，“至少”某一特定值被理解为该值及所有大于该值的值。

33、术语“包含”当用于定义组合物和方法时，旨在意指该组合物和方法包括所列举的元素，但不排除其他元素。术语“基本上由……组成”当用于定义组合物和方法时，应意指该组合物和方法包括所列举的元素，并排除对该组合物和方法具有任何实质重要性的其他元素。例如，“基本上由……组成”指施用明确列举的药理活性剂，并排除未明确列举的药理活性剂。术语“基本上由……组成”不排除无药理活性或惰性的试剂，例如，药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。术语“由……组成”当用于定义组合物和方法时，应意指排除其他成分的痕量元素和实质性的方法步骤。由这些过渡术语各自定义的实施方案均在该发明的范围内。

34、除非特别说明或从上下文中显而易见，如本文所用，术语“约”被理解为在本领域正常公差范围内，例如在平均值的2个标准差以内。“约”可理解为在所述值的10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%或0.01%以内。除非上下文另有明确说明，本文提供的所有数值均可由术语“约”修饰。

35、在本说明书和所附权利要求书中，单数形式“一种（a或an）”和“所述（the）”包括复数指代，除非上下文另有明确指示。

36、如本文所用，所公开化合物的“施用（administration或administering）”涵盖使用本文讨论的任何合适制剂或施用途径向受试者递送本文所述的化合物或其前药或其他药学上可接受的形式。

37、如本文所用，术语“联合施用”指两种药理剂同时存在于受试者体内（例如，血液中）。这两种药理活性剂可以同时或顺序施用。

38、术语“疾病”、“病症”和“病状”在本文中可互换使用，除非另有说明。

39、如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”指足以实现预期应用（包括但不限于如下文举例说明的疾病治疗）的本文所述化合物或药物组合物的量。

40、在一些实施方案中，该量是足以负向调节或抑制pi3kα的活性的量。在一些实施方案中，该量是有效减少或改善症状，以阻止或逆转疾病或病症（诸如癌症）进展的量。在一些实施方案中，该量为有效用于以下方面的量：可检测地杀死或抑制癌细胞生长或扩散；改变肿瘤尺寸或数量；或提供癌症水平、分期、进展或严重程度的其他衡量指标。

41、治疗有效量可根据预期应用、或所治疗的受试者和疾病状况而变化，例如，期望的生物学终点、化合物的药代动力学、所治疗的疾病、施用方式以及患者的体重和年龄，这些均可由本领域普通技术人员容易地确定。这种量可作为单剂量或根据方案施用。该术语也适用于将在靶细胞中诱导特定反应（例如，减少细胞迁移）的剂量。具体剂量将根据例如所选的特定化合物、受试者的物种及其年龄/现有健康状况或健康状况风险、所遵循的给药方案、疾病的严重程度、是否与其他药剂联合施用、施用时间、施用的组织以及携带该化合物的物理递送系统而变化。

42、如本文所用，“pi3kα”的“抑制剂”指能够负向调节或抑制pi3kα全部或部分活性的本发明化合物。

43、如本文所用，“pi3kα相关”疾病或病症指与pi3kα相关或由pi3kα介导的疾病或病症，或具有一种或多种pi3kα突变的疾病或病症。pi3kα相关疾病或病症的示例包括各种癌症类型。pi3kα相关疾病或病症也可指过敏性接触性皮炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎症性肠病、慢性阻塞性肺疾病、银屑病、多发性硬化症、哮喘、糖尿病并发症、或急性冠状动脉综合征。

44、如本文所用，术语“接触”指在体外或体内将指定的部分聚集在一起。例如，使细胞与本文公开的化合物“接触”包括向有需要的受试者施用该化合物，以及例如将该化合物引入含有细胞或纯化配制品的样品中。在一些实施方案中，将期望抑制pi3kα活性的细胞与有效量的本文公开化合物或其药学上可接受的形式接触，以负向调节pi3kα的活性。通过负向调节pi3kα的活性，本文公开的方法被设计成抑制由细胞内pi3kα活性增强所导致的不期望的细胞增殖。该细胞可根据特定治疗方案以单剂量或多剂量接触，以实现期望的pi3kα负向调节。可使用本领域已知的方法在体外监测化合物结合pi3kα的能力。可例如通过使用本领域已知的方法测量pi3kα活性的抑制来监测示例性化合物在细胞中的抑制活性。

45、如本文所用，术语“未取代或取代的”和“任选取代的”可互换使用，并且是指给定的化学部分（例如，烷基）可以（但并非必须）与其他取代基（例如，杂原子）键合。例如，任选取代的烷基可以是完全饱和的烷基链（即纯烃）。或者，相同的任选取代的烷基可具有不同于氢的取代基。例如，它可以在链上的任何位置与卤素原子、羟基、或本文所述的任何其他取代基键合。因此，术语“任选取代的”意指给定的化学部分具有含有其他官能团的潜力，但并不一定具有任何进一步的官能团。用于所述基团的任选取代中的合适取代基包括但不限于：卤素、氧代基、cn、-cooh、-ch2cn、-o-c1-c6烷基、c1-c6烷基、-oc1-c6烯基、-oc1-c6炔基、-c1-c6烯基、-c1-c6炔基、-oh、-op(o)(oh)2、-oc(o)c1-c6烷基、-c(o)c1-c6烷基、-oc(o)oc1-c6烷基、nh2、nh(c1-c6烷基)、n(c1-c6烷基)2、-nhc(o)c1-c6烷基、-c(o)nhc1-c6烷基、-s(o)2-c1-c6烷基、-s(o)nhc1-c6烷基和s(o)n(c1-c6烷基)2。

46、如本文所用，所公开化合物的“药学上可接受的形式”包括但不限于所公开化合物的药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物。在一个实施方案中，“药学上可接受的形式”包括但不限于所公开化合物的药学上可接受的盐、酯、异构体、前药和同位素标记的衍生物。在一些实施方案中，“药学上可接受的形式”包括但不限于所公开化合物的药学上可接受的盐、酯、立体异构体、前药和同位素标记的衍生物。

47、在某些实施方案中，药学上可接受的形式为药学上可接受的盐。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指在合理的医学判断范围内，适用于与受试者组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的获益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域公知的。例如，berge等人在j.

pharmaceuticalsciences(1977) 66:1-19中详细描述了药学上可接受的盐。本文提供的化合物的药学上可接受的盐包括由合适的无机酸和有机酸以及碱衍生的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的示例为氨基与无机酸（诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸）或与有机酸（诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸）形成的盐，或通过使用本领域所用的其他方法（诸如离子交换）形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。在一些实施方案中，可以衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。

48、盐可以在所公开化合物的分离和纯化期间原位制备，或分别制备，诸如通过使母体化合物的游离碱或游离酸分别与合适的碱或酸反应。由合适碱衍生的药学上可接受的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和n+(c1-4烷基)4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。进一步的药学上可接受的盐在适当时包括使用抗衡离子（诸如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐）形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。可以衍生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代胺（包括天然存在的取代胺）、环胺、碱性离子交换树脂等，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐可选自铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。

49、在某些实施方案中，所述药学上可接受的形式为药学上可接受的酯。如本文所用，术语“药学上可接受的酯”指在体内水解的酯，并且包括在人体内容易分解以留下母体化合物或其盐的那些酯。此类酯可充当本文所定义的前药。药学上可接受的酯包括但不限于酸性基团（包括但不限于羧酸、磷酸、次膦酸、亚磺酸、磺酸和硼酸）的烷基酯、烯基酯、炔基酯、芳基酯、芳烷基酯和环烷基酯。酯的示例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。所述酯可由母体化合物的羟基或羧酸基团形成。

50、在某些实施方案中，所述药学上可接受的形式为“溶剂合物”（例如，水合物）。如本文所用，术语“溶剂合物”指进一步包括化学计量或非化学计量的通过非共价分子间力结合的溶剂的化合物。溶剂合物可以是所公开的化合物或其药学上可接受的盐。当溶剂为水时，所述溶剂合物为“水合物”。药学上可接受的溶剂合物和水合物为例如可包括1至约100、或1至约10、或1至约2、约3或约4个溶剂或水分子的复合物。应理解，如本文所用的术语“化合物”涵盖该化合物及其溶剂合物，以及它们的混合物。

51、在某些实施方案中，药学上可接受的形式为前药。如本文所用，术语“前药”指在体内转化以产生所公开的化合物或该化合物的药学上可接受的形式的化合物。前药在施用于受试者时可以是无活性的，但在体内转化为活性化合物，例如，通过水解（例如，血液中的水解）。在某些情况下，前药相对于母体化合物具有改善的物理和/或递送特性。前药可以在施用于受试者时提高化合物的生物利用度（例如，通过允许口服施用后增强吸收进入血液）或相对于母体化合物增强向目标生物区室（例如，脑或淋巴系统）的递送。示例性前药包括相对于母体化合物具有增强的水溶性或通过肠膜主动转运的所公开化合物的衍生物。

52、前药化合物通常在哺乳动物生物体中提供溶解度、组织相容性或延迟释放方面的优势（参见，例如，bundgard, h.,

design of prodrugs(1985), pp. 7-9, 21-24(elsevier, amsterdam)）。关于前药的讨论见higuchi, t., et al., "pro-drugs asnovel delivery systems,"

a.c.s.symposiumseries,vol. 14，和

bioreversible

carriers in drugdesign,ed. edward b. roche, american pharmaceuticalassociation and pergamon press, 1987，上述两篇文献均通过引用整体并入本文。前药的示例性优点可包括但不限于其物理特性，诸如与母体化合物相比，在生理ph下用于胃肠外施用的增强的水溶性，或者它可以增强从消化道的吸收，或者它可以增强长期储存的药物稳定性。

53、如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂”指参与将目标药剂从一个器官或身体部位携带或运输至另一个器官或身体部位的药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种载体都必须是“可接受的”，即与制剂的其他成分相容且对患者无害。可用作药学上可接受载体的材料的一些示例包括：糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，诸如丙二醇；多元醇，诸如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及药物制剂中采用的其他无毒相容性物质。润湿剂、乳化剂和润滑剂，诸如十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁和聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物，以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。

54、如本文所用，术语“受试者”指任何动物（例如，哺乳动物），包括但不限于人类、非人灵长类动物、啮齿动物等，其将是特定治疗的接受者。通常，术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用，指人类受试者。

55、在一些实施方案中，受试者已经经历和/或表现出待用本文公开的化合物和/或根据本文公开的方法治疗的疾病或病症的至少一种症状。在一些实施方案中，受试者已被鉴定或诊断为患有具有一种或多种pi3kα突变的癌症。在一些实施方案中，受试者患有pi3kα突变阳性的癌症。在一些实施方案中，受试者被怀疑患有pi3kα基因相关癌症。

56、在本文所述的任何方法或用途的一些实施方案中，使用来自受试者的样品（例如，生物样品或活检样品（例如，石蜡包埋的活检样品））通过测定法来确定受试者是否具有一种或多种pi3kα突变。可采用多种技术，例如，下一代测序、免疫组织化学、荧光显微镜、断裂fish分析、southern印迹、western印迹、facs分析、northern印迹和基于pcr的扩增（例如，rt-pcr和定量实时rt-pcr）。

57、如本文所用，术语“治疗”疾病或病症是指在这种病状发生之前或之后减少、延缓或改善这种病状的方法。治疗可针对疾病的一种或多种效应或症状和/或基础病理。治疗旨在获得有益或期望的结果，包括但不限于治疗性益处和/或预防性益处。治疗性益处意指根除或改善所治疗的基础病症。此外，当与基础病症相关的一种或多种生理症状被根除或改善，从而在患者身上观察到改善时，即实现了治疗性益处，尽管患者可能仍然患有基础病症。对于预防性益处，可将药物化合物和/或组合物施用于有发展特定疾病风险的患者，或施用于报告疾病的一种或多种生理症状的患者，即使可能尚未做出该疾病的诊断。治疗可以是任何减轻，并且可以是但不限于疾病或疾病症状的完全消除。与相当的未治疗对照相比，这种减轻或预防程度为至少5%、10%、20%、40%、50%、60%、80%、90%、95%或100%，如通过任何标准技术测量的。

58、如本文所用，术语“治疗效应”指如本文所述的治疗性益处和/或预防性益处。预防性效应包括延缓或消除疾病或病状的出现、延缓或消除疾病或病状的症状的发作、减缓、阻止或逆转疾病或病状的进展，或其任何组合。

59、本发明的化合物在制备后，优选进行分离和纯化，以获得含有按重量计等于或大于95%（“基本纯”）的量的组合物，然后将其如本文所述使用或配制。在某些实施方案中，本发明的化合物纯度大于99%。

60、本文还考虑了本发明化合物的溶剂合物和多晶型物。本发明化合物的溶剂合物包括例如水合物。

61、如本文所用，术语“分离的”或“基本分离的”分子（诸如多肽或多核苷酸）是指已被操作以比天然更高的浓度存在或已从其天然环境中移除的分子。例如，当与目标抗体在天然状态下相关联的非目标抗体材料中至少10%、或20%、或40%、或50%、或70%、或90%已被移除时，该目标抗体是分离的、纯化的、基本分离的、或基本纯化的。例如，活体动物中天然存在的多核苷酸或多肽不是“分离的”，但从其天然状态共存材料分离的相同多核苷酸或多肽是“分离的”。此外，载体中含有的重组dna分子出于本发明的目的被视为分离的。分离的rna分子包括dna和rna分子的体内或体外rna复制产物。分离的核酸分子进一步包括合成产生的分子。此外，重组宿主细胞中含有的载体分子也是分离的。因此，并非所有“分离的”分子都必须是“纯化的”。

62、如本文所用，术语“纯化的”当用于指代分子时，意指所纯化的分子的浓度相对于在其天然环境或其产生、发现或合成环境中与其相关的分子已提高。天然相关分子包括蛋白质、核酸、脂质和糖，但通常不包括为维持所纯化的分子的完整性或促进其纯化而添加的水、缓冲液和试剂。根据该定义，当相对于其污染物考虑时，物质的纯度可为5%或更高、10%或更高、20%或更高、30%或更高、40%或更高、50%或更高、60%或更高、70%或更高、80%或更高、90%或更高、95%或更高、98%或更高、99%或更高、或100%。

63、下文更详细地描述了特定官能团和化学术语的定义。当列出值范围时，旨在涵盖所述范围内的每个值和子范围。例如，“c1-4烷基”旨在涵盖c1、c2、c3、c4、c1-3、c1-2、c2-4、c3-4和c2-3烷基。

64、如本文所用，术语“脂肪族”或“脂肪族基团”指直链或支链、取代或未取代的完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的烃链，或完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的单环烃或双环烃，但不是芳香族的。

65、如本文所用，术语“烷基”指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，其不含不饱和键，具有一至十个碳原子（例如，c1-10烷基）。每当在本文中出现时，数值范围如“1至10”是指给定范围中的每个整数；例如，“1至10个碳原子”意指烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等直至10个碳原子组成并包括10个碳原子，尽管本定义也涵盖未指定数值范围时术语“烷基”的出现。在一些实施方案中，“烷基”可为c1-6烷基。在一些实施方案中，烷基具有1至10、1至8、1至6、或1至3个碳原子。代表性的饱和直链烷基包括但不限于-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基；而饱和支链烷基包括但不限于-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基丁基等。烷基通过单键附接至母体分子。除非说明书中另有说明，烷基任选地被独立地包括以下项的取代基中的一个或多个取代：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚氨基、叠氮基、碳酸酯、氨基甲酸酯、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯、醚、巯基、硫代基、烷硫基、芳硫基、硫代羰基、硝基、氧代基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯、脲、-si(rx)3、-orx、-srx、-oc(o)-rx、-n(rx)2、-c(o)rx、-c(o)orx、-oc(o)n(rx)2、-c(o)n(rx)2、-n(rx)c(o)orx、-n(rx)c(o)rx、-n(rx)c(o)n(rx)2、-n(rx)c(nrx)n(rx)2、-n(rx)s(o)tn(rx)2（其中t为1或2）、-p(=o)(rx)(rx)、或-o-p(=o)(orx)2，其中每个rx独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且这些部分中的每一个可如本文所定义为任选取代的。在非限制性实施方案中，取代的烷基可选自氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、苄基和苯乙基。

66、除非另有特别定义，术语“芳香族”或“芳基”指具有1至2个芳香环的环状芳香烃基团，包括单环或双环基团，诸如苯基、联苯基或萘基。当含有两个芳香环（双环等）时，芳基的芳香环可在单点连接（例如，联苯基）或稠合（例如，萘基）。芳基可在任何连接点任选地被一个或多个取代基（例如，1至5个取代基）取代。示例性取代基包括但不限于h、卤素、-o-c1-c6烷基、c1-c6烷基、-c1-c6烯基、-oc1-c6炔基、-c1-c6烯基、-c1-c6炔基、-oh、-op(o)(oh)2、-oc(o)c1-c6烷基、-c(o)c1-c6烷基、-oc(o)oc1-c6烷基、nh2、nh(c1-c6烷基)、n(c1-c6烷基)2、-s(o)2-c1-c6烷基、-s(o)nhc1-c6烷基和s(o)n(c1-c6烷基)2。取代基本身可为任选取代的。此外，当含有两个稠环时，本文定义的芳基可具有与完全不饱和环稠合的不饱和或部分饱和环。这些芳基的示例性环体系包括茚满基、茚基、四氢萘基和四氢苯并环庚烯基。

67、术语“卤素”或“卤基”是指氟（f）、氯（cl）、溴（br）和碘（i）。

68、如本文所用，术语“杂芳基”或“杂芳香族”指以下基团：具有5至14个环原子、优选5、6、9或10个环原子；具有在环状阵列中共有的6、10或14个π电子；并且除碳原子外，每个环具有一至三个选自由n、o和s组成的组的杂原子。杂芳基的示例包括吖啶基、氮杂环辛四烯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4ah-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-a]咪唑、呋喃基、呋咱基、咪唑啉基、咪唑基、1h-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3h-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲二氧基苯基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啉基、2h-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4h-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6h-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。“杂芳基”还指代除碳原子外，每个环具有一至三个选自由n、o和s组成的组的杂原子的双环环系，其中一个环系可以是饱和或部分饱和的。

69、杂芳基可被0、1、2、3或4个独立地选自以下项的取代基取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、-nz1z2和(nz1z2)羰基。如本文所用的术语“nz1z2”意指通过氮原子连接至母体分子部分的两个基团z1和z2。z1和z2各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、烷基、烷基羰基和甲酰基。nz1z2的代表性示例包括但不限于氨基、甲氨基、乙酰氨基和乙酰甲氨基。

70、如本文所用，术语“烷氧基”指-o-烷基。

71、如本文所用，术语“环烷基”和“碳环基”各自指仅含碳和氢并且可为饱和或部分不饱和的单环或多环基团。除非说明书中另有说明，该术语旨在包括取代和未取代的环烷基。如果碳环含有至少一个双键，则部分不饱和的环烷基可被称为“环烯基”，或者如果碳环含有至少一个三键，则部分不饱和的环烷基可被称为“环炔基”。环烷基包括具有3至13个环原子的基团（即，c3-13环烷基）。每当在本文中出现时，数值范围诸如“3至10”是指给定范围中的每个整数；例如，“3至13个碳原子”意指环烷基可由3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子等直至13个碳原子组成并包括13个碳原子。术语“环烷基”还包括不含杂原子的桥环和螺稠合环状结构。该术语还包括单环或稠环多环（即，共享相邻环原子对的环）基团。多环芳基包括二环、三环、四环等。在一些实施方案中，“环烷基”可为c3-8环烷基。在一些实施方案中，“环烷基”可为c3-5环烷基。环烷基的示例性示例包括但不限于以下部分：c3-6碳环基包括但不限于环丙基（c3）、环丁基（c4）、环戊基（c5）、环戊烯基（c5）、环己基（c6）、环己烯基（c6）、环己二烯基（c6）等。c3-7碳环基的示例包括降冰片基（c7）。c3-8碳环基的示例包括上述c3-7碳环基以及环庚基（c7）、环庚二烯基（c7）、环庚三烯基（c7）、环辛基（c8）、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基等。c3-13碳环基的示例包括上述c3-8碳环基以及八氢-1h-茚基、十氢萘基、螺[4.5]癸烷基等。除非说明书中另有说明，环烷基可任选被一个或多个独立地包括以下的取代基取代：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚氨基、叠氮基、碳酸酯、氨基甲酸酯、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯、醚、巯基、硫代基、烷硫基、芳硫基、硫代羰基、硝基、氧代基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯、脲、-si(ra)3、-ora、-sra、-oc(o)-ra、-n(ra)2、-c(o)ra、-c(o)ora、-oc(o)n(ra)2、-c(o)n(ra)2、-n(ra)c(o)ora、-n(ra)c(o)ra、-n(ra)c(o)n(ra)2、-n(ra)c(nra)n(ra)2、-n(ra)s(o)tn(ra)2（其中t为1或2）、-p(=o)(ra)(ra)、或-o-p(=o)(ora)2，其中每个rx独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且这些部分中的每一个可如本文所定义为任选取代的。“环烯基”和“环炔基”术语镜像了上述“环烷基”的描述，其中前缀“烷”分别替换为“烯”或“炔”，并且母体术语“烯基”或“炔基”如本文所述。例如，环烯基可具有3至13个环原子，诸如5至8个环原子。在一些实施方案中，环炔基可具有5至13个环原子。

72、如本文所用，术语“杂环烷基”指环烷基，其具有一个或多个选自碳以外原子的骨架链原子，例如，o、n、s、p或其组合。除非说明书中另有说明，该术语旨在包括取代和未取代的杂环烷基。杂环烷基的示例性示例包括2-羟基-氮丙啶-1-基、3-氧代-1-氧杂环丁烷-2-基、2,2-二甲基-四氢呋喃-3-基、3-羧基-吗啉-4-基、1-环丙基-4-甲基-哌嗪-2-基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢-2h-吡喃基、1,2,3,4-四氢吡啶、3,4-二氢-2h-[1,4]噁嗪等。

73、如本文所用，术语“杂环”或“杂环的”或“杂环基”指完全饱和或部分不饱和的环状基团，例如，3元至8元单环、7元至12元双环、或10元至15元螺环或三环环系，其至少一个环中具有至少一个杂原子（选自由n、o和s组成的组），其中每个环的0、1、2或3个原子可被取代基取代。含有杂原子的杂环基团的每个环可具有1、2、3或4个选自氮原子、氧原子和/或硫原子的杂原子，其中该氮和硫杂原子可任选被氧化，并且该氮杂原子可任选被季铵化。该杂环基团可通过该环或环系的任何杂原子或碳原子附接。杂环基为任选取代的。杂环基团的示例包括但不限于环氧基、氮杂环丁烷基、氮丙啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、咪唑并吡啶基、噻唑烷基、二噻烷基、三噻烷基、二氧戊环基、噁唑烷基、噁唑烷酮基、十氢喹啉基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、奎宁环基、硫代吗啉基、硫代吗啉基1,1-二氧化物、吗啉基、氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、氮杂双环己烷基、氮杂双环庚烷基、氮杂双环辛烷基、氮杂双环壬烷基（例如，八氢中氮茚基）、氮杂螺庚烷基、二氢-1h,3h,5h-噁唑并[3,4-c]噁唑基、四氢-1'h,3'h-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]、六氢-1h-吡咯嗪基、六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪基、八氢中氮茚基、氧杂氮杂螺壬烷基、氧杂氮杂螺辛烷基、二氮杂螺壬烷基、氧杂氮杂双环庚烷基、六氢吡咯嗪基4(1h)-氧化物，以及四氢-2h-噻喃基1-氧化物和四氢-2h-噻喃基1,1-二氧化物。