一种含聚左旋乳酸复合微球填充剂及其制备方法与流程

本发明涉及的是生物医用高分子材料领域，具体涉及一种含聚左旋乳酸复合微球填充剂及其制备方法。

背景技术：

1、在注射医疗美容领域，通过注射含高分子微球的填充剂至皮肤皱纹处，已是延缓衰老的常用手段之一。聚左旋乳酸（poly-l-lactic acid, plla）是一种具有优异生物相容性和生物可降解性的高分子材料，其降解产物为乳酸，最终可被人体代谢为二氧化碳和水。近年来，注射用聚左旋乳酸微球填充剂在医学美容领域得到了广泛应用，主要用于修复皮肤组织体积损失、纠正皱纹、改善面部轮廓等软组织填充需求。聚左旋乳酸微球注射至皮下软组织后，可在局部引起轻微的异物炎症反应，刺激人体产生新的胶原蛋白和其他结缔组织胶原，随着微球的逐渐降解，在细胞外基质中发生弹性纤维和i型胶原的沉积，从而增强皮肤组织的强度和弹性。

2、现有的含聚左旋乳酸微球的填充剂产品大多采用西林瓶包装的冻干粉剂型，临床使用前需由医护人员手动复溶后方可注射。然而，这一传统的西林瓶复溶模式在实际临床操作中暴露出一系列突出问题：其一，复溶过程常需振荡器辅助，耗时过长，严重影响临床工作效率；其二，复溶操作繁琐复杂，对操作者要求高且易出错；临床操作通常包括：开启西林瓶盖并以消毒棉片清洁胶塞、复溶液需沿瓶壁流下以润湿粉末，避免直接冲刷导致粉末飞溅或结块，适度摇晃以确保冻干粉完全水合等多个环节。此外，还需注意禁止剧烈摇晃药瓶，防止微球粉末抱团。其三，不同产品对复溶用水量、静置时间、摇匀方式等均有不同要求，操作繁琐且容错率低，增加了临床使用的复杂性和不确定性，然而，若复溶不均则直接影响注射安全性和临床效果。

3、聚左旋乳酸为疏水性较强的材料，在水溶液中极易沉降，导致注射过程中容易引起堵针或因注射不均匀而引发炎症和水肿等副作用。此外， 传统方法制备的聚左旋乳酸微球颗粒粒径分布宽、尺寸难以控制，较宽的粒径分布不仅影响填充效果，还容易引起堵针及鼓包等不良反应。

4、因此，亟需一种复溶速度快、悬浮稳定性好、粒径均匀、降解产物刺激性低且使用便捷的聚左旋乳酸复合微球填充剂。

技术实现思路

1、针对现有技术上存在的不足，本发明目的是在于提供一种含聚左旋乳酸复合微球填充剂及其制备方法，具有可快速、简便复溶，减轻复溶难度以减少使用前准备时间；且为良好稳定性的填充体系，避免微球团聚沉积、破碎。

2、为了实现上述目的，本发明是通过如下的技术方案来实现：一种含聚左旋乳酸复合微球填充剂，由以下部分组成：封装冻干粉的预灌封注射器、封装复溶液的预灌封注射器、螺纹二通管；所述冻干粉由如下重量份组分组成：聚左旋乳酸复合微球30-50份、冻干保护剂20-45份、羧甲基纤维素钠6-10份。

3、所述封装冻干粉的预灌封注射器的制备步骤为：在a级层流洁净环境下，使用粉末深腔分装设备将固定质量的所述冻干粉分装进预灌封注射器顶部，分装后立即加塞密封。

4、所述聚左旋乳酸复合微球的制备步骤如下：

5、步骤一：取重均分子量为6万-10万的聚左旋乳酸粉末，溶于二氯甲烷中，配制成浓度为0.04-0.1g/ml的聚合物溶液，并向溶液中加入占聚左旋乳酸质量2%-5%的β-环糊精，于50℃水浴中，150w功率下超声辅助下，搅拌25-30分钟溶解，作为油相；

6、步骤二：将乳化剂溶于去离子水中，配制浓度为1.0wt%的水溶液，再加入0.05-0.2wt%的纤维素纳米晶悬浮液，搅拌均匀，作为水相；

7、步骤三：将步骤一所得的油相加入步骤二所得的水相中，体积比 1:6-8混合，通过两步剪切法，形成悬浮液；

8、步骤四：去除步骤三所得悬浮液中的有机溶剂，经过离心、洗涤、筛分得到粒径均匀的聚左旋乳酸复合微球。

9、作为优选，所述冻干粉的制备步骤如下：

10、s1：取冻干保护剂、羧甲基纤维素钠溶于蒸馏水，使其充分溶解，得水溶液；

11、s2：将聚左旋乳酸复合微球加入s1得到的水溶液中混合均匀，聚左旋乳酸复合微球、冻干保护剂、羧甲基纤维素钠三者质量和与蒸馏水的质量比为1:15-30，冷冻干燥后co-60辐照灭菌制得。

12、作为优选，所述步骤二中的乳化剂为羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇其中一种；所述步骤二中的纤维素纳米晶的直径为3-10nm、长径比为30-40:1。

13、作为优选，所述步骤三中的两步剪切法为：(1)初级乳化：在2000-3000rpm速率剪切下，将油相缓慢滴入水相，预乳化形成o/w初乳；(2)将初乳转移至高压微射流均质机中，在5000-8000psi压力下循环均质2-3次，形成悬浮液。

14、作为优选，所述步骤四中的筛分方法为：利用超声振动筛分机，上层筛网为250-325目，下层筛网为500-600目，筛分时间30-60分钟。

15、所述步骤s2中的冷冻干燥方法为：(1)-40℃预冻4小时后抽真空至小于10pa，按1℃/min速率升温至25℃干燥12-15小时；(2)置于45℃恒温干燥箱中恒温干燥处理2-4小时。

16、作为优选，所述冻干保护剂为海藻糖、甘露醇中的任一种。

17、作为优选，所述封装复溶液的预灌封注射器的制备步骤为：在无菌条件下，采用无菌灌装方式将无菌注射用水或0.9%氯化钠注射液封装入预灌封注射器中，封装体积为7-8ml，灌装后立即加塞。

18、作为优选，所述预灌封注射器材质为cop，规格为10ml，可与所述螺纹二通管紧密连接；所述螺纹二通管材质为pp；两者均已经过环氧乙烷灭菌处理。

19、本发明具有以下有益效果：

20、1、本发明提出的一种含聚左旋乳酸复合微球填充剂，采用预灌封注射器分别封装冻干粉和复溶液，配合螺纹二通管使用。该双注射器系统设计使得临床使用时只需将两支预灌封注射器通过螺纹二通管连接，利用一种简便高效的方法，即利用二通管往复推注两个预灌封注射器内容物，无需额外转移操作，使用前可根据临床应用场景的不同而保留注射器内不同体积的复溶液进行复配，实现冻干粉与复溶液不同比例下的快速复溶，即配即用，大幅简化了临床操作流程，降低了污染风险。预灌封注射器均经过灭菌处理，确保了产品的无菌安全性。同时，复溶液采用无菌注射用水或0.9%氯化钠注射液，配方简洁安全；

21、2、本发明通过两步剪切法，制得的微球粒径分布更集中。配合超声振动筛分机进行筛分，筛取中间粒径段微球，有效避免了传统方法中粒径分布宽、易堵针、易产生皮下结节等问题；

22、3、本发明在聚左旋乳酸复合微球制备过程中加入分散稳定性纤维素纳米晶，作为固体乳化剂，提升微球稳定性，有助于形成结构更完整、粒径更均匀的微球。

1.一种含聚左旋乳酸复合微球填充剂，其特征在于，由以下部分组成：封装冻干粉的预灌封注射器、封装复溶液的预灌封注射器、螺纹二通管；所述冻干粉由如下重量份组分组成：聚左旋乳酸复合微球30-50份、冻干保护剂20-45份、羧甲基纤维素钠6-10份。

2.根据权利要求1所述的含聚左旋乳酸复合微球填充剂，其特征在于，所述封装冻干粉的预灌封注射器的制备步骤为：在a级层流洁净环境下，使用粉末深腔分装设备将固定质量的所述冻干粉分装进预灌封注射器顶部，分装后立即加塞密封。

3.根据权利要求1所述的含聚左旋乳酸复合微球填充剂，其特征在于，所述冻干粉的制备步骤如下：

4.根据权利要求3所述的含聚左旋乳酸复合微球填充剂，其特征在于，所述步骤(s2)中的冷冻干燥方法为：(1)-40℃预冻4小时后抽真空至小于10pa，按1℃/min速率升温至25℃干燥12-15小时；(2)置于45℃恒温干燥箱中恒温干燥处理2-4小时。

5.根据权利要求1所述的含聚左旋乳酸复合微球填充剂，其特征在于，所述封装复溶液的预灌封注射器的制备步骤为：在无菌条件下，采用无菌灌装方式将无菌注射用水或0.9%氯化钠注射液封装入预灌封注射器中，封装体积为7-8ml，灌装后立即加塞。

6.根据权利要求1所述的含聚左旋乳酸复合微球填充剂，其特征在于，所述预灌封注射器材质为cop，规格为10ml，与所述螺纹二通管紧密连接；所述螺纹二通管材质为pp；两者均已经过环氧乙烷灭菌处理。

7.一种如权利要求 1 至 6 中任一项所述的含聚左旋乳酸复合微球填充剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

8.根据权利要求7所述的含聚左旋乳酸复合微球的制备方法，其特征在于，所述步骤二中的乳化剂为羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇其中一种；所述步骤二中的纤维素纳米晶的直径为3-10nm、长径比为30-40:1。

9.根据权利要求7所述的含聚左旋乳酸复合微球的制备方法，其特征在于，所述步骤三中的两步剪切法为：(1)初级乳化：在2000-3000rpm速率剪切下，将油相缓慢滴入水相，预乳化形成o/w初乳；(2)将初乳转移至高压微射流均质机中，在5000-8000psi压力下循环均质2-3次，形成悬浮液。

10.根据权利要求7所述的含聚左旋乳酸复合微球的制备方法，其特征在于，所述步骤四中的筛分方法为：利用超声振动筛分机，上层筛网为250-325目，下层筛网为500-600目，筛分时间30-60分钟。