约氏副拟杆菌在制备用于缓解蒽环类化疗药物诱导毒副作用的药物中的应用

本发明涉及生物医药新用途，具体涉及约氏副拟杆菌在制备用于缓解蒽环类化疗药物诱导毒副作用的药物中的应用。

背景技术：

1、癌症是全球性的重大公共卫生问题，严重威胁人类健康。在癌症治疗过程中，化疗药物所致毒副作用严重影响患者的生存质量与长期预后。其中，蒽环类化疗药物阿霉素（doxorubicin，dox）诱导心脏毒性（doxorubicin-induced cardiotoxicity，dic）作为肿瘤心脏病学领域的研究难点，主要表现为左心室射血分数降低、心律失常、心肌收缩功能障碍及扩张型心肌病，严重时可导致心肌梗死及心力衰竭。因此，减轻病理性心肌损伤是防治dic的关键环节。

2、目前临床防治dic的手段十分有限。右丙亚胺（dexrazoxane）是目前美国食品药品监督管理局唯一批准的减轻dic的心脏保护剂，但其临床应用存在明显局限：一方面，右丙亚胺适应症严格并存在潜在的免疫抑制等副作用，仅推荐用于接受高累积剂量阿霉素治疗的晚期乳腺癌患者；另一方面，多项临床研究提示右丙亚胺可能降低蒽环类化疗药物的抗肿瘤疗效，欧洲药品管理局不推荐将其用于全部蒽环类化疗患者的常规临床使用。以上因素导致右丙亚胺在临床实践中的应用受到极大制约。

3、因此，亟需开发新型安全、有效的dic针对性防治药物。

4、发明人通过构建阿霉素诱导的小鼠心脏毒性模型，对正常对照组和dic模型组小鼠的粪便样本进行16s rrna测序，测序数据共鉴定出132个菌属，对这些菌属进行系统分析，筛选得到lda阈值大于3的显著差异菌属9个，其中，正常对照组5个，模型组4个。随后，将上述差异菌属的菌群丰度与小鼠心功能指标及心肌损伤标志物进行spearman相关性分析，找到与dic病理进程和心肌损伤程度显著相关的关键菌属为副拟杆菌（

parabacteroides）。

5、副拟杆菌（

parabacteroides）是人体肠道核心菌群的重要成员，包括约氏副拟杆菌（

parabacteroides johnsonii，

p. johnsonii）、狄氏副拟杆菌（

parabacteroides

distasonis，

p. distasonis）、粪副拟杆菌（

parabacteroides merdae，

p. merdae）和戈氏副拟杆菌（

parabacteroides goldsteinii，

p. goldsteinii）等多个菌种。已有研究表明，副拟杆菌属菌株在肥胖、炎症性肠病、结直肠癌和动脉粥样硬化等多种疾病中展现出潜在的益生作用。尽管国际专利申请wo2018112363a1公开了戈氏副拟杆菌可用于治疗多种癌症并可与化疗药物联用，但其公开内容聚焦于抗肿瘤疗效的增强，并未涉及副拟杆菌属菌株对蒽环类化疗药物诱导毒副作用的缓解作用。

6、此外，截至目前，尚无其他专利文献公开副拟杆菌属菌株用于缓解蒽环类化疗药物诱导毒副作用（尤其是心脏毒性）的相关应用。

7、发明人通过试验筛选，确认副拟杆菌属菌株中的约氏副拟杆菌效果最佳，最终提出本发明。

技术实现思路

1、为缓解蒽环类化疗药物诱导的毒副作用，本发明提供约氏副拟杆菌（

parabacteroides johnsonii）在制备缓解蒽环类化疗药物诱导毒副作用的药物中的应用。相关实验表明，约氏副拟杆菌能够降低蒽环类药物阿霉素诱导心脏毒性（dic）模型小鼠的血清心肌损伤标志物肌酸激酶同工酶mb（ck-mb）和乳酸脱氢酶（ldh）水平，提高心脏左心室射血分数（lvef）和左心室短轴缩短率（lvfs），有效改善心功能障碍。同时，约氏副拟杆菌可上调肠道紧密连接蛋白表达，修复阿霉素化疗所致肠道屏障损伤。上述结果表明，约氏副拟杆菌在减轻蒽环类化疗药物诱导的毒副作用方面具有良好的应用潜力。

2、为实现上述目标，本发明提供了以下技术方案：

3、本发明提供了约氏副拟杆菌在制备用于缓解蒽环类化疗药物诱导毒副作用的药物中的应用，所述毒副作用为心脏毒性和/或肠道屏障损伤。

4、具体地：

5、所述蒽环类化疗药物为阿霉素。

6、所述心脏毒性为蒽环类化疗药物诱导的心脏损伤，具体包括心肌纤维化、心肌细胞凋亡、心肌收缩功能障碍及心功能不全中的一种或多种。

7、所述肠道屏障损伤为蒽环类化疗药物所致肠道上皮紧密连接破坏及结肠黏膜结构损伤。

8、所述约氏副拟杆菌为活菌。

9、所述约氏副拟杆菌的标准菌株编号为

p. johnsoniiccug 54943t。

10、所述约氏副拟杆菌以不少于2×108cfu/只的剂量经灌胃给予小鼠，连续灌胃28天。

11、所述药物包含约氏副拟杆菌和药学上可接受的载体。

12、所述药物为液体制剂、固体制剂或半固体制剂中的任意一种。

13、本发明的有益效果在于：

14、1、本发明发现约氏副拟杆菌可用于缓解蒽环类化疗药物诱导的毒副作用，并验证了其改善效果。实验结果证明，给予约氏副拟杆菌可显著改善心肌损伤与心功能障碍，恢复小鼠心脏收缩功能，减少心肌组织凋亡和心肌纤维化。本发明同时验证了约氏副拟杆菌改善蒽环类化疗药物所致肠道屏障损伤，证实其可通过上调肠道紧密连接蛋白表达、改善结肠黏膜结构，从而修复肠道屏障功能。上述发现为蒽环类化疗药物诱导毒副作用的临床干预及药物选择提供了一种全新的有效方案。

15、2、约氏副拟杆菌是人体正常肠道定植菌，基于约氏副拟杆菌缓解蒽环类化疗药物诱导心肌损伤与心功能障碍的方案操作简便、可行性高，包含约氏副拟杆菌的药物组合物有望被开发为用于缓解蒽环类化疗药物诱导毒副作用的药物。

16、3、约氏副拟杆菌可同时显著改善蒽环类化疗药物诱导的心功能障碍、心肌纤维化、抑制心肌细胞凋亡，并改善肠道屏障损伤，兼具心脏保护与肠道屏障修复的作用。

17、由此表明，约氏副拟杆菌可作为安全、有效的活性成分，应用于制备缓解蒽环类化疗药物诱导心脏毒性及肠道屏障损伤的相关制剂，能够有效改善化疗毒副作用所致机体损伤，弥补现有防治手段的不足，具备良好的临床转化与应用价值。

1. 约氏副拟杆菌（parabacteroides johnsonii）在制备用于缓解蒽环类化疗药物诱导毒副作用的药物中的应用，其特征在于，所述毒副作用为心脏毒性和/或肠道屏障损伤。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述蒽环类化疗药物为阿霉素。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述心脏毒性为蒽环类化疗药物诱导的心脏损伤，具体包括心肌纤维化、心肌细胞凋亡、心肌收缩功能障碍及心功能不全中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肠道屏障损伤为蒽环类化疗药物所致肠道上皮紧密连接破坏及结肠黏膜结构损伤。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述约氏副拟杆菌为活菌。

6. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述约氏副拟杆菌的标准菌株编号为p. johnsoniiccug 54943t。

7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述约氏副拟杆菌以不少于2×108cfu/只的剂量经灌胃给予小鼠，连续灌胃28天。

8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物包含约氏副拟杆菌和药学上可接受的载体。

9.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为液体制剂、固体制剂或半固体制剂中的任意一种。