蛋白纯化操作参数的获得方法及相关装置与流程

本技术涉及生物制造过程控制，具体涉及一种蛋白纯化操作参数的获得方法及相关装置。

背景技术：

1、蛋白纯化是生物制药生产中的核心环节，其工艺控制水平直接决定了最终药品的质量属性、生产成本及生产效率。在当前的生物制造行业中，为了确保纯化过程的稳定运行，通常采用基于传感器反馈的自动化控制系统。现有的主流技术方案主要依赖于比例-积分-微分（pid）控制器来调节温度、压力、流量等基础工艺参数，或者结合预设的规则逻辑（如固定阈值触发）来控制层析洗脱、膜过滤切换等关键操作步骤。此外，部分先进设施也开始尝试引入机理模型或简单的数据驱动模型，通过离线计算或静态模拟来辅助制定工艺参数，以期实现对纯化过程中物料平衡和传质动力学的基本描述与监控。

2、然而，在复杂的蛋白纯化实际生产场景中，由于原料属性的波动、纯化介质性能的随时间衰减以及环境因素的干扰，现有的控制技术难以实时、精准地获取柱内浓度分布、膜污染程度等不可直接测量的关键状态变量。这种对内部状态感知的缺失，导致控制系统无法在工艺偏差发生前进行前瞻性调整，往往只能在产品质量出现明显波动后才进行被动响应。长期以来，如何在多变量强耦合、非线性且存在大量不可测状态的动态环境中，实现操作参数的实时自适应优化，以维持关键质量属性的高度一致并降低批次失败风险，一直是该领域面临的技术挑战。

技术实现思路

1、鉴于上述问题，本技术提供了一种蛋白纯化操作参数的获得方法及相关装置，可以解决在复杂的蛋白纯化实际生产场景中，由于原料属性的波动、纯化介质性能的随时间衰减以及环境因素的干扰，现有的控制技术难以实时、精准地获取柱内浓度分布、膜污染程度等不可直接测量的关键状态变量，导致控制系统无法在工艺偏差发生前进行前瞻性调整，往往只能在产品质量出现明显波动后才进行被动响应，难以在多变量强耦合、非线性且存在大量不可测状态的动态环境中，实现操作参数的实时自适应优化，以维持关键质量属性的高度一致并降低批次失败风险的技术问题。具体方案如下：

2、本技术第一方面提供一种蛋白纯化操作参数的获得方法，包括：

3、获取传感器检测得到的蛋白纯化系统的可直接测量工艺参数；

4、利用融合纯化过程机理模型与数据驱动残差补偿模型的混合预测模型以及状态估计器，对所述可直接测量工艺参数进行处理，得到所述蛋白纯化系统的不可直接测量的状态变量；

5、基于所述状态变量，在模型预测控制框架内进行滚动优化，调整操作参数约束条件，生成蛋白纯化系统的最优操作参数序列。

6、在一种可能的实现中，所述混合预测模型的输出为纯化过程机理模型的预测值与数据驱动残差补偿模型的输出值之和；所述不可直接测量的状态变量包括纯化介质的动态结合容量、柱内蛋白浓度分布或膜污染程度中的至少一种；

7、所述基于所述状态变量，在模型预测控制框架内进行滚动优化，调整操作参数约束条件，包括：当所述不可直接测量的状态变量表征纯化介质性能发生衰减时，在所述模型预测控制框架的目标函数或约束条件中，调整进料负荷、切换时间或操作压力的约束边界。

8、在一种可能的实现中，还包括：当监测到所述纯化介质的动态结合容量随使用周期降低时，判定所述纯化介质性能发生衰减；

9、所述在所述模型预测控制框架的目标函数或约束条件中，调整进料负荷、切换时间或操作压力的约束边界，包括：

10、当所述动态结合容量下降至初始容量的第一预设比例时，将进料负荷的约束上限下调至与所述第一预设比例对应的负荷值，并调整所述纯化系统的切换时间；

11、当所述动态结合容量下降至所述初始容量的第二预设比例时，生成介质更换预警信号；其中，所述第二预设比例小于所述第一预设比例。

12、在一种可能的实现中，所述融合纯化过程机理模型与数据驱动残差补偿模型的混合预测模型满足以下关系式：

13、

14、其中，为所述混合预测模型在当前时刻的输出，为所述纯化过程机理模型，为所述不可直接测量的状态变量，为所述蛋白纯化系统的操作参数，为所述纯化过程机理模型的模型参数，为所述数据驱动残差补偿模型，为所述数据驱动残差补偿模型的模型参数，为基于所述可直接测量工艺参数构造的输入特征向量。

15、在一种可能的实现中，所述输入特征向量包括：当前时刻的所述蛋白纯化系统的可直接测量工艺参数、操作参数以及所述可直接测量工艺参数的历史残差序列；

16、当所述蛋白纯化系统为层析系统时，所述纯化过程机理模型包括基于轴向分散模型的质量守恒方程与langmuir吸附等温线；当所述蛋白纯化系统为膜过滤系统时，所述纯化过程机理模型包括基于darcy定律的通量模型与滤饼层污染模型。

17、在一种可能的实现中，利用混合预测模型和状态估计器得到所述蛋白纯化系统的不可直接测量的状态变量的过程，包括：

18、通过所述状态估计器执行以下状态估计过程，其中，所述状态估计器采用无迹卡尔曼滤波或扩展卡尔曼滤波算法：

19、所述状态估计器基于所述混合预测模型的状态转移函数，计算当前时刻的系统状态预测值及预测误差协方差矩阵；

20、所述状态估计器计算卡尔曼增益矩阵，其中，所述卡尔曼增益矩阵基于所述预测误差协方差矩阵，并结合观测雅可比矩阵或无迹变换计算得到；

21、利用所述卡尔曼增益矩阵，将所述可直接测量工艺参数作为观测值，对所述系统状态预测值进行校正，得到更新后的系统状态估计值，从所述更新后的系统状态估计值中获取所述蛋白纯化系统的不可直接测量的状态变量。

22、在一种可能的实现中，所述方法还包括：

23、计算与所述可直接测量工艺参数对应的预测测量值与所述可直接测量工艺参数之间的预测残差，其中，所述预测测量值是利用所述不可直接测量的状态变量计算得到的；

24、当所述预测残差超过基于移动均值和标准差确定的动态阈值，或多变量统计过程控制的统计量超过预设控制限时，触发异常告警；

25、响应于所述异常告警，通过贡献图分析或在所述混合预测模型上执行故障假设仿真，确定导致异常的根因变量；

26、基于所述根因变量执行分级响应策略，所述分级响应策略包括告警记录、收紧所述模型预测控制框架的约束条件、切换至安全操作模式或请求人工干预中的至少一种。

27、本技术第二方面提供一种计算机程序产品，包括计算机可读指令，当所述计算机可读指令在电子设备上运行时，使得所述电子设备实现上述第一方面或第一方面任一实现方式的蛋白纯化操作参数的获得方法。

28、本技术第三方面提供一种电子设备，包括至少一个处理器和与所述处理器连接的存储器，其中：

29、所述存储器用于存储计算机程序；

30、所述处理器用于执行所述计算机程序，以使所述电子设备能够实现上述第一方面或第一方面任一实现方式的蛋白纯化操作参数的获得方法。

31、本技术第四方面提供一种计算机存储介质，所述存储介质承载有一个或多个计算机程序，当所述一个或多个计算机程序被电子设备执行时，能够使所述电子设备实现上述第一方面或第一方面任一实现方式的蛋白纯化操作参数的获得方法。

32、借由上述技术方案，本技术提供了蛋白纯化操作参数的获得方法及相关装置，该方案通过获取传感器检测得到的蛋白纯化系统的可直接测量工艺参数，并利用融合纯化过程机理模型与数据驱动残差补偿模型的混合预测模型以及状态估计器，对可直接测量工艺参数进行处理，从而得到蛋白纯化系统的不可直接测量的状态变量，进而基于状态变量，在模型预测控制框架内进行滚动优化，调整操作参数约束条件，生成蛋白纯化系统的最优操作参数序列。通过构建机理与数据驱动的混合预测模型，能够精确描述纯化过程中的物理化学规律并补偿模型残差，借助状态估计器融合实测数据与模型预测，实现了对柱内蛋白浓度分布、膜污染程度及树脂动态结合容量等不可直接测量状态变量的高精度实时估计；在此基础上，利用模型预测控制框架进行滚动优化，能够根据估计出的实时状态动态调整操作参数约束条件，从而有效解决了在复杂的蛋白纯化实际生产场景中，由于原料属性的波动、纯化介质性能的随时间衰减以及环境因素的干扰，现有的控制技术难以实时、精准地获取柱内浓度分布、膜污染程度等不可直接测量的关键状态变量，导致控制系统无法在工艺偏差发生前进行前瞻性调整，只能在产品质量出现明显波动后才进行被动响应，难以在多变量强耦合、非线性且存在大量不可测状态的动态环境中，实现操作参数的实时自适应优化，以维持关键质量属性的高度一致并降低批次失败风险的技术问题，因此避免了因状态感知缺失导致的工艺失控和批次失败情况，提升了蛋白纯化过程的稳定性、可靠性及产品一致性。