一种部分化学重编程逆转机体衰老的小分子化学组合物及应用的制作方法

本发明属于医药，具体涉及一种部分化学重编程逆转机体衰老的小分子化学组合物及应用。

背景技术：

1、随着经济的高速发展和社会的进步，人们的平均寿命逐渐延长，由衰老导致的人口老龄化已凸显为全球许多国家面临的重要社会问题之一。衰老(senescence)又称老化(aging)，是一种普遍存在的生命现象，会对机体的多个组织器官造成影响，如细胞功能的逐渐下降导致dna出现损伤，免疫系统功能的下降导致个体更容易受到疾病的侵害，以及生理和认知功能的减退导致记忆力下降等。生物体各个组织器官的退化是一个循序渐进的过程，在包括脊椎动物在内的许多动物中，重要器官的再生和修复能力有限，尤其随着年龄的增长，在生命老龄化的后期常常会伴随着心脑血管、癌症等多器官衰竭综合症。相比成人的体细胞，胚胎或婴儿的组织器官显示出更强的抵抗损伤和压力的能力，具有更高的再生活力。因此，长期以来科学家们一直在努力寻求用于使组织器官从衰老状态恢复到更年轻、更有活力的生命状态的组合物和方法，用以延缓、逆转衰老，治疗衰老相关的某些损伤和疾病。

2、近年来，随着对衰老机制理解的加深，科学家们提出了衰老信息论，并指出衰老过程是由年轻表观遗传信息的逐渐丧失所驱动的，通过表观遗传重编程恢复这些信息可以通过催化年龄逆转来改善受损和衰老组织的功能。这意味着，当组织器官衰老或受损时，通过恢复细胞丢失的表观遗传信息，就能使组织器官变年轻，典型代表就是表观遗传重编程技术。2006年，4个著名的“山中因子”oct4、sox2、klf4和c-myc(oskm)首次将衰老的表观基因组年龄重置，使成熟体细胞重编程为更年轻的诱导性多能干细胞(ipsc)。然而，这种方法也存在极大的风险，即重置表观基因组，可能会激活原本沉默的致癌基因，导致细胞增殖失控，且成熟体细胞变为ipsc，会丧失原有的细胞身份。虽然通过缩短重编程时间或去掉c-myc可以实现部分重编程，使细胞衰老逆转的同时保持细胞身份，但这些方法仍面临着广泛使用的潜在障碍，包括高成本和将遗传物质引入人体有关的安全问题。

3、相比山中因子重编程，化学重编程因不需要引入外源基因，不需要复杂的实验操作，就可以有效调节细胞状态、调整细胞命运，将细胞重置为多能性、亚能性或进行部分重编程。化学重编程过程通常涉及细胞的表观遗传调控、信号通路调控及细胞周期调控，通过使用特定的小分子化合物来调控细胞状态。已有研究发现，丁酸钠、α-酮戊二酸、丙戊酸、chir-99021等化学小分子，可以恢复细胞的表观遗传，具有能够使细胞恢复活力、逆转转录组年龄的潜力。然而，衰老是一个涉及多个生理过程的复杂现象，单一的小分子或简单的组合可能无法全面应对所有类型的衰老。在现有技术方案中，化学小分子及其组合物的应用仅限于细胞水平的抗衰老作用或用于将体细胞转化为多能或亚能干细胞，并且缺乏用于整个机体抗衰老的有效性和安全性的数据支持(cn202280018680.2，cn202410451919.6，cn201710026346.2)。邓宏魁团队开发出一种小分子组合，能够将星形胶质细胞原位转化为功能性神经元，但这种应用也仅限于局部使用。因此，找到既能够有效逆转整个机体衰老又能避免副作用的小分子组合是一项巨大挑战。

4、人口老龄化的加剧已对社会保障体系、劳动力市场、医疗健康领域以及家庭结构等带来了巨大的压力和挑战，我们迫切需要可以安全有效地逆转衰老的重编程小分子化学组合物及方法，用以使衰老细胞或组织器官恢复到更年轻的状态，以期总体逆转整个生物体的衰老。

技术实现思路

1、为此，本发明要解决的技术问题在于提供一种部分化学重编程逆转机体衰老的小分子化学组合物，所述组合物可逆转组织/器官衰老，并恢复其再生活力。

2、为解决以上问题，本发明公开了一种部分化学重编程逆转机体衰老的小分子化学组合物，包括如下组分：wnt/β-catenin激动剂0.1～0.7摩尔份、tgf-β受体抑制剂0.1～0.9摩尔份、rar激动剂0.02～0.1摩尔份、smoothened受体激动剂0.005～0.05摩尔份、vegfr和pdgfr家族多靶点抑制剂0.02～0.1摩尔份、组蛋白甲基转移酶抑制剂0.0002～0.002摩尔份和jak1/2抑制剂0.01～0.1摩尔份。

3、其中，所述wnt/β-catenin激动剂包括may-262611、chir98014、laduviglusib、licl、li2co3、td114-2、azd2858、azd1080、bio、kenpaullone、tws119、ly2090314、cbm1078、sb216763、skl2001或ara014418中的至少一种；和，

4、所述tgf-β受体抑制剂包括ly2109761、pirfenidone、repsox、sb431542、a77-01、tranilast、galunisertib(ly2157299)、a8301、gw788388、itd-1、sd208、sb525334、ly364947、asp3029、d4476或sb505124中的至少一种；和，

5、所述rar激动剂包括ttnpb、bexarotene、ch55、tamibarotene、retinol、am580、atra、13-cisra、bms493、adapalene、vitamina或vitamina衍生物中的至少一种；和，

6、所述smoothened受体激动剂包括sag、sag-d3、sag hydrochloride、sagdihydrochloride或(rac)-sag中的至少一种；和，

7、所述vegfr和pdgfr家族多靶点抑制剂包括linifanib、pp121、vorolanib、ki20227、su11652、sorafenib、regorafenib、sunitinib、nintedanib、ponatinib、axitinib、pazopanib或su 5402中的至少一种；和，

8、所述组蛋白甲基转移酶抑制剂包括epz004777、epz5676、gsk503、bix01294、dznep、dznep·hcl、sgc0946或chaetocin中的至少一种；和，

9、所述jak1/2抑制剂包括ruxolitinib、ijak-381、tuspetinib、jak1/2-in-1、jak-in-1、cerdulatinib或jak/hdac-in-2中的至少一种。

10、可选地，所述部分化学重编程逆转机体衰老的小分子化学组合物，包括如下组分：wnt/β-catenin激动剂laduviglusib、tgf-β受体抑制剂repsox、rar激动剂ttnpb、smoothened受体激动剂sag、vegfr和pdgfr家族多靶点抑制剂linifanib、组蛋白甲基转移酶抑制剂dznep以及jak1/2抑制剂ruxolitinib。

11、wnt/β-catenin激动剂0.1～0.3摩尔份、tgf-β受体抑制剂0.3～0.6摩尔份、rar激动剂0.02～0.05摩尔份、smoothened受体激动剂0.01～0.05摩尔份、vegfr和pdgfr家族多靶点抑制剂0.01～0.05摩尔份、组蛋白甲基转移酶抑制剂0.0002～0.0005摩尔份和jak1/2抑制剂0.03～0.05摩尔份。

12、可选的，所述的部分化学重编程逆转机体衰老的小分子化学组合物，包括如下摩尔份的组份：0.1～0.3摩尔份laduviglusib、0.3～0.6摩尔份repsox、0.02～0.05摩尔份ttnpb、0.01～0.05摩尔份sag、0.01～0.05摩尔份linifanib、0.0002～0.0005摩尔份dznep和0.03～0.05摩尔份ruxolitinib。

13、可选的，所述部分化学重编程逆转机体衰老的小分子化学组合物包括如下摩尔份的组份：0.2摩尔份laduviglusib、0.5摩尔份repsox、0.02摩尔份ttnpb、0.01摩尔份sag、0.02摩尔份linifanib、0.0002摩尔份dznep和0.04摩尔份ruxolitinib；

14、可选的，所述部分化学重编程逆转机体衰老的小分子化学组合物包括如下摩尔份的组份：0.7摩尔份laduviglusib、0.9摩尔份repsox、0.1摩尔份ttnpb、0.05摩尔份sag、0.1摩尔份linifanib、0.002摩尔份dznep和0.1摩尔份ruxolitinib；

15、可选的，所述部分化学重编程逆转机体衰老的小分子化学组合物包括如下摩尔份的组份：0.1摩尔份chir-98014、0.1摩尔份sb431542、0.02摩尔份atra、0.05摩尔份saghydrochloride、0.02摩尔份sorafenib、0.0002摩尔份epz004777和0.01摩尔份jak1/2-in-1。

16、本发明还公开了一种部分化学重编程逆转机体衰老的小分子化学组合物的使用方法，包括向所需机体体内施用包含以下组分的小分子化学组合物：wnt/β-catenin激动剂、tgf-β受体抑制剂、rar激动剂、smoothened受体激动剂、vegfr和pdgfr家族多靶点抑制剂、组蛋白甲基转移酶抑制剂和jak1/2抑制剂。

17、具体的，所述施用方式包括静脉注射、皮下注射、腹腔注射、气道给药或喷雾等，给药剂量按体重0.25～0.5μl/g。

18、本发明所要解决的第二个技术问题在于提供上述小分子化学组合物以及逆转机体衰老的方法在抗衰老领域中的应用。本发明公开了所述部分化学重编程逆转机体衰老的小分子化学组合物及采用小分子化学组合物逆转机体衰老的方法在逆转机体衰老、恢复各组织/器官功能等医疗健康领域的应用。

19、所述部分化学重编程逆转机体衰老的小分子化学组合物和/或采用小分子化学组合物逆转机体衰老的方法，用于实现具有如下1)-9)中至少一项作用的产品的用途：

20、1)逆转组织/器官衰老表型；

21、2)促进组织损伤修复；

22、3)改善机体行为认知能力；

23、4)改善机体运动能力；

24、5)改善组织/器官功能；

25、6)促进组织/器官再生；

26、7)改善衰老相关组学的表达；

27、8)逆转机体的生理年龄；

28、9)抑制衰老及衰老相关疾病。

29、所述调节可包括介导细胞部分重编程且不消除细胞特性，逆转衰老，减少衰老的外观，改善组织功能，改善器官功能，促进组织修复、组织存活、组织再生、组织生长，抑制炎症反应，促进血管生成，减少疤痕形成，促进器官修复、器官再生、器官存活，下调衰老相关基因、蛋白的表达，逆转细胞、组织、器官的转录组年龄，促使生理年轻化，抑制/延缓衰老相关疾病的发展进程。

30、可选的，所述组织包括上皮组织、肌肉组织、结缔组织、神经组织；所述器官包括皮肤、肺脏、心脏、肾脏、脾脏、肝脏、脑、睾丸、卵巢等。

31、本发明所述部分化学重编程逆转机体衰老的小分子化学组合物，可有效逆转组织器官的衰老表型，改善器官功能、行为认知及运动能力，调节转录组基因的表达，调节表观遗传学的表达谱。具体包括：抑制与衰老相关基因的表达，促进骨骼肌发育、皮肤屏障建立等功能相关基因的富集，增强表皮细胞的再生能力，减少衰老的外观体现，逆转机体心脏功能的衰退，促进组织/器官的血液循环，恢复肌肉力量，改善机体行为认知和运动能力，促进炎症引起的组织损伤修复，改善纤维化肺的肺功能，逆转包括心脏、肺脏、大脑等脏器的生物年龄，使衰老或损伤机体恢复到更年轻的状态，从而抑制机体的进一步衰老和组织疾病发展的进程、增加机体组织的再生增殖能力，有效的延缓衰老进程、逆转衰老、治疗衰老相关疾病，并且抵抗疾病造成的组织器官的损害。

32、本发明所述部分化学重编程逆转机体衰老的小分子化学组合物有效解决了随着年龄增长人类或动物机体再生修复能力减弱、面对疾病抵抗力变差等问题，可以有效促进衰老/损伤机体的组织器官功能的恢复。

33、在一些现有技术中采用可将体细胞重编程为多能干细胞的化学小分子组合来预防与年龄相关的组织学变化并维持组织中的细胞处于年轻状态。而本发明中小分子组合可在不改变原有细胞身份的情况下，逆转组织/器官衰老表型，使机体呈现更年轻的状态。因此，在提高安全性、维持组织原有结构和功能、直接逆转已存在的衰老标志方面，本发明相对于现有技术具备显著的进步性。

34、本发明所述部分化学重编程逆转机体衰老的小分子化学组合物、采用小分子化学组合物逆转机体衰老的方法及应用，具有如下技术优点：

35、(1)非整合策略：本发明公开的技术方案采用的是小分子化学组合方法实现部分重编程的逆转衰老策略，而非基因工程手段，不需要将外源基因永久性地整合到细胞基因组中，从而降低了基因突变和致癌的风险。由于没有外源基因的引入，不会引发宿主体内的免疫排斥反应，有利于抗衰老治疗的长期应用。

36、(2)体内应用安全性和可控性高：小分子化合物的剂量容易控制，可以根据需要进行精确调节，以达到最佳的重编程效果。本发明通过对给药动物多个组织/器官表型及功能、动物行为认知、衰老相关基因表达与生理年龄预测等分析，提供了一种安全、有效的可逆转机体衰老的小分子化学组合。

37、(3)易于合成与规模化生产：小分子化合物可以通过化学合成的方式大量生产，且生产成本相对较低，这使得大规模生产和应用成为可能，有助于降低治疗费用。

38、(4)临床应用潜力大：本发明所公开的部分化学重编程逆转机体衰老的小分子化学组合物、采用小分子化学组合物逆转机体衰老的方法可以为治疗因衰老引起的多种疾病提供了新的治疗策略，比如退行性疾病、免疫功能下降等。通过化学重编程恢复组织器官活力，有望逆转衰老，提高机体的整体健康水平。