一种干扰素α2b阴道泡腾片及制备方法与流程

本发明涉及一种干扰素α2b阴道泡腾片及制备方法，属于生物药制剂领域。

背景技术：

1、干扰素（ifn，interferon）重组人干扰素α2b是哺乳动物细胞受抗原病毒有丝分裂原刺激后分泌的一组糖蛋白，具有广谱抗病毒、抗肿瘤、抑制细胞增殖以及提高免疫功能等作用。干扰素与细胞表面受体结合，诱导细胞产生多种抗病毒蛋白，抑制病毒在细胞内繁殖，提高免疫功能，包括增强巨噬细胞的吞噬功能、增强淋巴细胞对靶细胞的细胞毒性和天然杀伤性细胞的功能。可用于治疗急慢性病毒性肝炎等病毒性疾病，更是某些肿瘤的有效化疗药物，如毛细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤、恶性黑色素瘤、肾细胞癌、喉乳头状瘤、卡波氏肉瘤、卵巢癌、基底细胞癌、表面膀胱癌等。

2、由于妇科病毒感染有较高的发病率，宫颈癌、宫颈糜烂为妇科常见疾病，已婚妇女约有半数以上受此病的困恼。人乳头瘤病毒（human papillomavirus, hpv），尤其是高危型hpv（hr-hpv，如hpv16、18、52、58等）的持续感染是宫颈上皮内瘤变（cin）及宫颈癌发生的必要病因。据流行病学调查，中国女性hpv总体感染率约17%∼18%，其中hpv52、58型感染率高于欧美人群。绝大多数hpv感染为一过性并在1~2年内被机体免疫系统清除，但约10%~15%的患者发展为持续性感染，进而可能进展为高级别病变甚至浸润癌。目前临床尚无口服特效抗病毒药物可直接清除hpv，对持续性高危型hpv感染伴宫颈病变多采用宫颈锥切等物理治疗或手术，存在创伤大、影响生育功能及术后复发等风险。

3、临床上用于干预hpv持续感染的局部阴道用药主要包括以下几类：（1）重组人干扰素α-2b阴道凝胶/栓剂/泡腾片，通过激活细胞抗病毒蛋白基因抑制病毒复制并调节局部免疫；（2）抗hpv生物蛋白敷料（主要含酸酐化牛β-乳球蛋白、卡波姆等），通过空间位阻和电荷结合阻断hpv外壳蛋白与宿主细胞膜受体结合，物理性阻断感染并吸附包裹病毒排出；（3）中药阴道制剂如保妇康栓（莪术油、冰片）等，具有一定抗炎及辅助转阴作用。

4、干扰素阴道泡腾片是一种已经开发并上市、专门用于防治hpv感染的固体制剂，如凯因科技的产品金舒喜，相应专利如cn2004100887755所公开，辅料包括酒石酸、硼酸、碳酸氢钠、淀粉、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮及硬脂酸镁，制备时干扰素粉加入到酸粒中，制粒干燥，然后与碱粒混合，在加入崩解剂羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁压片。该阴道泡腾片存在一定的不足，首先，产品在患者实际使用过程中，反馈的问题是使用时阴道部位有明显颗粒感、黏腻感，存在不适。其次，为保证泡腾片的崩解时限符合要求，需要在泡腾片中额外加入崩解剂，然而，干扰素本身为大分子蛋白，对辅料敏感，崩解剂（比如cms-na）容易吸湿从而影响产品的稳定性，而且生产中对环境要求更高，这些致使生产者需要更多考虑干扰素稳定性方面的控制因素，且崩解剂的存在也增加了其与酸/碱泡腾剂发生物理化学相互作用的风险，由于崩解剂本身也是大分子物质，使用时会残留在阴道部位，导致一定的黏腻颗粒感。再有，干扰素是直接用原液进行冻干成粉末，由于处方中干扰素所占比例及其小，混合过程中混匀的难度相对较大，更容易导致出现不均一的问题。

技术实现思路

1、为解决现有产品中存在问题，本发明的目的在于提供一种全新配方的干扰素阴道泡腾片，辅料选择以可溶性辅料为主，以解决使用过程中存在的颗粒感、黏腻等问题。

2、然而，干扰素本身容易吸湿，再加上选择可溶性辅料，本发明技术人员在处方筛选研究过程中，发现对于不同辅料的选择，在实际的制粒及压片，面临着众多问题需要解决，比如，制粒过程中颗粒吸湿或融化导致制粒就失败、在压片过程中粘冲（出现麻片）、成品片放置过程中吸湿导致出现片面不光泽或形成花片、崩解时限过长、片剂脆碎度检测时出现揭盖或断片等现象，这些都需要逐一解决。

3、在本发明的具体实施方案中，提供一种包含干扰素的阴道泡腾片，所述阴道泡腾片含有人干扰素和药学上可接受的载体，其中所述阴道泡腾片中干扰素的量为5×107~5×109iu/1000片，所述的药学上可接受的载体任选地选自可溶性泡腾崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂及蛋白稳定剂中的任意一种或其组合，并且，所述干扰素的阴道泡腾片处方中，不含有崩解剂。

4、本发明的优选技术方案中，所述阴道泡腾片组合物，活性成分干扰素选自干扰素乳糖冻干粉、干扰素甘露醇冻干粉、或干扰素海藻糖冻干粉中的任意一种，优选为干扰素海藻糖冻干粉。

5、本发明的优选技术方案中，所述泡腾崩解剂包含酸性泡腾崩解剂和碱性泡腾崩解剂，所述酸性泡腾崩解剂选自酒石酸、硼酸、枸橼酸或苹果酸中的任意一种或其组合，优选为酒石酸与硼酸的组合，所述酸性泡腾剂的重量百分比为20%~50%，优选为25%~45%，更优选为30%~40%。

6、本发明的优选技术方案中，所述碱性泡腾剂碳酸钠或碳酸氢钠，所述碱性泡腾剂的重量百分比为5%~35%，优选为10%~30%，更优选为15%~25%。

7、本发明的优先技术方案中，所述酸性泡腾剂的量大于所述碱性泡腾剂的量，二者比例可以是3:1~1.1:1，优选，2.5:1~1.2:1，更优选为2:1~1.5:1。

8、本发明的优选技术方案中，所述填充剂选自蔗糖、甘露醇、海藻糖或乳糖中的任意一种或其组合，优选为乳糖。

9、本发明的优选技术方案中，所述填充剂的重量百分比为10%~60%，优选为，30%~50%，更优选为40%~50%。

10、本发明研究人员在上述辅料组合筛选过程中发现，当以甘露醇为干扰素冻干骨架时，制粒过程中，填充剂无论是选择乳糖、海藻糖、蔗糖还是甘露醇，在本发明干扰素α2b泡腾片制备过程中，都出现制粒或压片失败。选用乳糖作为冻干骨架时并且同时以乳糖作为填充剂，发现干扰素冻干粉在与酸颗粒粒混合过程中，有粘结现象，物料混合无法均匀。

11、本发明的优选技术方案中，所述粘合剂选自聚维酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲纤维素钠、聚乙烯醇的任一种或其组合。

12、本发明的优选技术方案中，所述聚维酮选自聚维酮k30、聚维酮k25、聚维酮k17、聚维酮k90的任一种或其组合，优选为聚维酮k30。

13、本发明的优选技术方案中，所述粘合剂的重量百分比为0.1%-15%，优选为1%-10%，更优选为2%~5%。

14、本发明中，所述蛋白保护剂选自聚山梨酯80，十二烷基磺酸钠、triton x-100任意一种或其组合。

15、本发明优选技术方案中，所述蛋白保护剂的重量百分比为0.01%~5%，优选为0.05%~1%，更优选为0.1%~0.5%。

16、本发明的优选技术方案中，所述润滑剂选自硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000的任一种或其组合。

17、本发明的优选技术方案中，所述润滑剂的重量百分比为0.01%-5%，优选为0.1%-3%，更优选0.1%-1 %。

18、本发明的优选技术方案中，提供了一种干扰素阴道泡腾片，所述阴道泡腾片包括：

19、治疗有效量的干扰素α2b原液冻干粉

20、酸性泡腾崩解剂：25%~45%

21、碱性泡腾崩解剂：10%~30%

22、填充剂：30%~50%；

23、粘合剂：1%~10%

24、润滑剂：0.1%~3%

25、蛋白保护剂：0.05~1%。

26、本发明的优选技术方案中，在压制片剂之前，采用酸、碱分开制粒方法，依次制备酸颗粒和碱颗粒，然后将干扰素冻干粉与酸颗粒、碱颗粒混匀，加入润滑剂压片。

27、因此，本发明的优选技术方案中，每1000片干扰素阴道泡腾片中含有下述组分：

28、活性成分：干扰素冻干粉              5×106iu ~5×108iu

29、酸颗粒： 酸性泡腾崩解剂             150~270g

30、填充剂                             100~200g

31、碱颗粒： 碱性泡腾崩解剂             80~120g

32、填充剂                             80~120g

33、蛋白保护剂                         0.2~2g

34、粘合剂                             4~50g

35、润滑剂                             1~10g

36、本发明的优选技术方案中，所述酸性泡腾崩解剂选自酒石酸、硼酸、枸橼酸或苹果酸中的任意一种或其组合。

37、本发明的优选技术方案中，所述碱性泡腾剂选自碳酸钠或碳酸氢钠。

38、本发明的优先技术方案中，所述酸性泡腾剂的量大于所述碱性泡腾剂的量，二者比例可以是3:1~1.1:1，优选，2.5:1~1.2:1，更优选为2:1~1.5:1。

39、本发明的优选技术方案中，所述填充剂选自蔗糖、甘露醇、海藻糖或乳糖中的任意一种或其组合，优选为乳糖。

40、本发明的优选技术方案中，所述粘合剂选自聚维酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲纤维素钠、聚乙烯醇的任一种或其组合。

41、本发明的优选技术方案中，所述聚维酮选自聚维酮k30、聚维酮k25、聚维酮k17、聚维酮k90的任一种或其组合，优选为聚维酮k30。

42、本发明中，所述蛋白保护剂选自聚山梨酯80，十二烷基磺酸钠、triton x-100任意一种或其组合。

43、本发明的优选技术方案中，所述润滑剂选自硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000的任一种或其组合。

44、本发明的优选技术方案中，提供了一种干扰素阴道泡腾片，其中每1000片干扰素阴道泡腾片中含有下述组分：

45、活性成分：干扰素海藻糖冻干粉        5×106iu ~5×108iu

46、酸颗粒： 硼酸                       100 ~120g

47、l-酒石酸                           80~110g

48、乳糖                               80~120g

49、碱颗粒： 碳酸氢钠                   80~120g

50、乳糖                               80~120g

51、聚山梨酯80                         0.6~2g

52、聚维酮k30                          4 ~50g

53、硬脂酸镁                           1~5g

54、本发明的优选技术方案中，在进行压片之前，所述酸颗粒和碱颗粒的水分应控制在1%以下，优选地，所述酸粒或碱粒的水分控制在0.25~0.55%之间。

55、本发明优选的技术方案中，所述粘合剂的浓度为10%~20%聚维酮k30水溶液。

56、本发明的优选技术方案中，所述泡腾片的厚度为4.6至5.5mm，优选地，所述厚度为4.66~4.8~5.46mm，如4.66mm、4.82mm、5.00mm、5.20mm、5.46mm。

57、本发明的一个实施方案中，提供了一种制备本发明所述泡腾片的方法，所述方法是传统的湿法制粒法，包括：

58、（1）将l（+）-酒石酸、硼酸分别粉碎，备用。

59、（2）将聚维酮k30溶于纯化水中制成15%至20%的水溶液。称取聚山梨酯80至烧杯中，加入聚维酮k30水溶液，溶解配制成聚山梨酯80聚维酮k30水溶液，备用。

60、（3）按处方量称取l（+）-酒石酸、硼酸、乳糖在湿法制粒机中搅拌混合，称取1/2量聚山梨酯80聚维酮k30水溶液加入酸粒物料中，加完后可再继续加聚维酮k30水溶液制粒。

61、（4）按处方量称取碳酸氢钠、乳糖在湿法制粒机中搅拌混合，称取1/2量聚山梨酯80聚维酮k30水溶液加入酸粒物料中，加完后可再继续加聚维酮k30水溶液制粒。

62、（5）两种颗粒分别于干燥，测定水分含量小于1.0%时，取出，过16目筛整粒。

63、（6）总混：取人干扰素α2b原液海藻糖冻干粉，先与约10倍重量的酸粒细粉混合，得到冻干粉混合物，再以等量递加混合方式加入酸粒细粉，将酸粒细粉全部加入，得到最终的冻干粉混合物。将剩余酸粒、最终的冻干粉混合物、碱粒依次投入到混合机料桶中混合，再加入硬脂酸镁混合。

64、（7）压片即得。

65、本发明通过处方筛选获得一种的全新的干扰素阴道泡腾片，解决了泡腾片在制备过程中，软材吸湿或融化导致无法制粒、压片过程粘冲、以及成品片剂有揭盖或断片、因吸潮导致片面不光泽或形成花片等问题，在使用过程中不再存在明显的颗粒感；而且，本发明处方在未使用崩解剂的情况下，可以确保泡腾片的崩解时限符合要求，处方相对更简单，相容性风险更低，降低了崩解剂与酸/碱发生相互作用的风险，也减轻了使用过程中由于高分子崩解剂在阴道部位残留而出现的黏腻异物感，泡沫质地更清爽，产品稳定性也更高。