一种喷昔洛韦冻干粉针剂及其冻干方法与流程

本发明涉及冻干粉针领域，特别是指一种喷昔洛韦冻干粉针剂及其冻干方法。

背景技术：

1、喷昔洛韦（penciclovir，分子式chno）是一种核苷类抗病毒药，体外对ⅰ型和ⅱ型单纯疱疹病毒具有抑制作用。在病毒感染细胞中，病毒胸腺嘧啶脱氧核苷激酶将喷昔洛韦磷酸化为喷昔洛韦单磷酸盐，随后细胞激酶将其进一步转化为喷昔洛韦三磷酸盐。喷昔洛韦三磷酸盐与脱氧鸟嘌呤核苷三磷酸盐竞争性抑制单纯疱疹病毒dna聚合酶，从而选择性抑制单纯疱疹病毒dna的合成和复制。

2、喷昔洛韦在水中溶解度较低，尤其在近中性水溶液中溶解度更差，且其稳定性受ph影响较大，若直接制备成水针剂容易析晶、降解，因此更适合制成冻干粉针剂。现有技术中已有喷昔洛韦冻干粉针剂，其通常先将喷昔洛韦制成钠盐以改善水溶性，再加入赋形剂经冻干制得。

3、然而，现有喷昔洛韦冻干粉针剂在冻干过程中仍存在如下缺陷：在冻干工艺的一次干燥（升华干燥）阶段，若隔板温度控制精度不足、热量传递不均，或真空度控制波动、冷凝器捕水效率受限，导致产品温度超过其塌陷温度或升华界面水蒸气分压过高，会造成升华过程受阻，冰晶升华通道封闭。在二次干燥（解析干燥）阶段，若解析温度不足或干燥时间不够，则会导致制品残余水分偏高。最终表现为制剂外观存在发黄的现象。因此，亟需提供一种能有效避免冻干塌陷、工艺稳定、冻干制品水分可控、外观合格的喷昔洛韦冻干粉针剂及其冻干方法。

技术实现思路

1、本发明提出，解决了现有现有喷昔洛韦冻干粉针剂冻干工艺中因制品温度控制不当导致冻干制品塌陷、进而引起外观发黄及残余水分偏高的问题。

2、本发明的技术方案是这样实现的：

3、本发明提供了一种喷昔洛韦冻干粉针剂的冻干方法，所述冻干方法包括将灌装后的喷昔洛韦药液依次进行预冻、一次干燥和二次干燥，所述一次干燥和二次干燥采用分段升温的方式进行，其中，

4、所述预冻为：将冻干机板层温度降至-40℃～-45℃，并保温240min～300min；

5、在所述一次干燥阶段，通过调小冻干机掺冷膨胀阀门的开度以减小掺冷量、增加向制品的相对传热量；

6、在所述一次干燥阶段，增大冻干机的掺气量，控制冻干箱前箱的真空度为8pa～10pa；

7、在冻干过程中，控制冻干机后箱冷凝器的温度不高于-45℃，并保持所述冷凝器温度与板层温度的差值不小于5℃。

8、在一些实施例中，所述一次干燥阶段的分段升温依次包括：于180min～300min内升温至-7℃～-10℃；于360min～480min内升温至-3℃～-5℃，并保温540min～660min；于660min～780min内升温至3℃～6℃。

9、在一些实施例中，所述二次干燥阶段的分段升温为：于200min～280min内升温至40℃～45℃，并保温360min～480min。

10、在一些实施例中，所述掺冷膨胀阀门的开度调小10°～20°。

11、在一些实施例中，所述前箱的真空度控制为9pa。

12、在一些实施例中，所述后箱冷凝器的温度控制为不高于-50℃。

13、在一些实施例中，冻干工艺全部执行完毕后进行压力升测试，压力升测试结果为20pa（3min）内。

14、本发明还提供了一种喷昔洛韦冻干粉针剂，其中，所述喷昔洛韦冻干粉针剂由上述的冻干方法制得；所述冻干粉针剂包括喷昔洛韦和赋形剂，所述赋形剂为甘露醇和/或右旋糖酐。

15、在一些实施例中，喷昔洛韦与赋形剂的重量比为1:0.2～1:1。

16、上述的喷昔洛韦冻干粉针剂在制备治疗单纯疱疹病毒感染的药物中的应用。

17、本发明的冻干方法对以下三个环节进行了协同优化控制：

18、其一，热量供给的优化——板层温度控制：在一次干燥阶段，采用分段升温法，通过调小冻干机掺冷膨胀阀门的开度，使掺冷量减少、相对热量增加，从而增加向制品的传热量，使制品温度保持在既能维持充分升华、又不致超过塌陷温度的合适区间，维持并加速升华界面的进行，既避免因热量供给不足导致升华不充分，也避免因局部过热导致制品塌陷。

19、其二，传质的优化——真空度控制：在一次干燥阶段，增大冻干机的掺气量，控制冻干箱前箱的真空度为8pa～10pa。该前箱压力范围既能够通过气体传导改善板层向制品的热传递效率，又能够驱动水汽向冷凝器迁移，使升华界面水蒸气及时排出、降低制品塌陷风险；同时避免前箱压力过高而导致升华受阻。

20、其三，冷凝器捕水能力的保障——前后箱温差控制：在冻干过程中，控制冻干机后箱冷凝器的温度不高于-45℃，并实时监测冷凝器温度与板层温度的差值，确保二者差值不小于5℃。通过维持足够的前后箱温差，一方面防止冷凝器后箱因过载而导致水汽回流、避免升华界面水蒸气分压升高而引发制品塌陷，确保升华过程正常进行，另一方面保证水汽被完全捕捉，避免水汽进入真空泵而损坏真空泵。

21、与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

22、（1）本发明的冻干方法通过对热量供给、传质（真空度）以及冷凝器捕水能力三个环节的协同优化控制，将制品在一次干燥阶段的温度始终控制在塌陷温度以下的合适区间，有效避免了冻干塌陷，进而解决了现有技术中喷昔洛韦冻干制品外观发黄的问题。由于喷昔洛韦具有较强的引湿性，本发明采用了较长的保温时间，以保证制品水分控制在标准范围内；冻干方法调整后尽可能减少了制品中的水分，提高了喷昔洛韦的贮存稳定性。

23、（2）本发明解决了喷昔洛韦冻干粉针剂外观发黄的问题，制品水分可控、成型良好、无塌陷，工艺稳定、易于掌握，具有良好的工业化应用前景

1.一种喷昔洛韦冻干粉针剂的冻干方法，所述冻干方法包括将灌装后的喷昔洛韦药液依次进行预冻、一次干燥和二次干燥，所述一次干燥和二次干燥采用分段升温的方式进行，其特征在于，

2.根据权利要求1所述的冻干方法，其特征在于，所述一次干燥阶段的分段升温依次包括：于180min～300min内升温至-7℃～-10℃；于360min～480min内升温至-3℃～-5℃，并保温540min～660min；于660min～780min内升温至3℃～6℃。

3.根据权利要求1所述的冻干方法，其特征在于，所述二次干燥阶段的分段升温为：于200min～280min内升温至40℃～45℃，并保温360min～480min。

4.根据权利要求1所述的冻干方法，其特征在于，所述掺冷膨胀阀门的开度调小10°～20°。

5.根据权利要求1所述的冻干方法，其特征在于，所述前箱的真空度控制为9pa。

6.根据权利要求1所述的冻干方法，其特征在于，所述后箱冷凝器的温度控制为不高于-50℃。

7.根据权利要求1所述的冻干方法，其特征在于，冻干工艺全部执行完毕后进行压力升测试，压力升测试结果为3分钟内压力增长至20pa以内。

8.一种喷昔洛韦冻干粉针剂，其特征在于，所述喷昔洛韦冻干粉针剂由权利要求1至8中任一项所述的冻干方法制得；所述冻干粉针剂包括喷昔洛韦和赋形剂，所述赋形剂为甘露醇和/或右旋糖酐。

9.根据权利要求8所述的喷昔洛韦冻干粉针剂，其特征在于，喷昔洛韦与赋形剂的重量比为1:0.2～1:1。

10.根据权利要求9所述的喷昔洛韦冻干粉针剂在制备治疗单纯疱疹病毒感染的药物中的应用。