一种长效布瑞哌唑注射液及其制备方法与流程

本发明属于医药，具体涉及注射液，更具体涉及一种长效布瑞哌唑注射液及其制备方法。

背景技术：

1、布瑞哌唑片剂最早于美国获批上市，用于治疗精神分裂症、重度抑郁症。布瑞哌唑化学名称为7-{4-[4-(1-苯并噻吩-4-基)哌唑-1-基]丁氧基}喹啉-2(1h)-酮，分子结构如式(i)化合物所示。

2、

3、精神分裂症患者用药依从性差不单是忘记服药或吞咽困难，更多情况是精神分裂症患者反感服药，给患者、家属和医疗单位带来不必要的伤害和负担。重度抑郁症患者，由于脑细胞已经发生器质性变化，从而需要终身服用药物来控制症状。

4、目前布瑞哌唑市售制剂为片剂，每天一次，需要频繁给药，易引起患者情绪狂躁和攻击性行为，患者存在用药依从性差的问题。为解决用药依从性差的问题，很多研究者致力于开发抗精神病药物的长效注射剂，维持长期治疗，预防复发。现有技术中，公开号为cn111888329a的专利中公开了一种布瑞哌唑水悬浮液，处方中添加了选自聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)甘醇、苄醇以及苯甲酸苄酯的粘合剂，粘合剂会在导致部分患者产生超敏反应，引发安全性问题。公开号为cn115768407a的专利中公开了一种布瑞哌唑注射液组合物，该注射液中使用的原料药为布瑞哌唑，以该原料药制备的注射液长时间放置的条件下布瑞哌唑会发生转晶问题，注射液性质不稳定。且该注射液给药体积较大，动物实验中药效周期仅能维持2周左右，仍不能有效的解决用药依从性差的问题。公开号为cn104254530a的专利中公开了一种布瑞哌唑二水合物及其组合物，但该组合物在给药初期释放过于缓慢，无法快速达到治疗浓度，影响治疗初期的效果。公开号为cn118787642a的专利中公开了一种布瑞哌唑药物混悬剂及其制备方法，该组合物中添加了表面活性剂，通过表面活性剂的添加虽增加了药物的溶解度，但是会导致溶液中药物的浓度增加，引起混悬剂药物的不稳定，且该专利中使用的原料药为布瑞哌唑，在长时间防止过程中会发生转晶，降低药物的稳定性。

5、因此，制备一种安全性高，性质稳定，给药初期快速释放起效、后期缓慢释放的长效布瑞哌唑注射液来解决精神分裂症患者和重度抑郁症患者用药依从性差的问题仍是本领域研发人员的迫切期望。

技术实现思路

1、为解决精神分裂症患者和重度抑郁症患者用药依从性差的问题，本发明提供了一种安全性高，性质稳定，给药初期快速释放起效、后期缓慢释放的长效布瑞哌唑注射液。

2、本发明提供了一种长效布瑞哌唑注射液，所述布瑞哌唑的浓度为115～185mg/ml；更优选的，所述布瑞哌唑的浓度为120～160mg/ml；更优选的，所述布瑞哌唑的浓度为128～132mg/ml。本发明中使用较低浓度的药物仍能达到长期释放的效果。

3、作为一种优选的技术方案，本发明所述的长效布瑞哌唑注射液中，布瑞哌唑的平均比表面积为0.2～3.0m2/g。优选的，布瑞哌唑的平均比表面积为0.2～2.0m2/g。

4、作为一种优选的技术方案，所述注射液中布瑞哌唑的平均比表面积在0.2～0.8m2/g时，注射液的释放周期在8～16周，所述注射液中布瑞哌唑的平均比表面积在0.8～3.0m2/g时，注射液的释放周期在2～8周。

5、作为一种更优选的技术方案，所述注射液中布瑞哌唑的平均比表面积在0.2～0.8m2/g时，注射液的释放周期在8～16周，所述注射液中布瑞哌唑的平均比表面积在0.8～2.0m2/g时，注射液的释放周期在2～8周。

6、发明人发现通过控制布瑞哌唑二水合物的平均比表面积能够控制布瑞哌唑注射液的释放周期，实现布瑞哌唑注射液初期快速释放达到治疗所需血药浓度、后期缓慢释放，维持较长的给药周期。

7、作为一种优选的技术方案，本发明所述的长效布瑞哌唑注射液，进一步包括助悬剂、缓冲剂、渗透压调节剂、ph调节剂和溶剂水。

8、作为一种优选的技术方案，所述的长效布瑞哌唑注射液包括以下按质量浓度计的的组分：

9、布瑞哌唑115～185mg/ml；

10、助悬剂 5～15mg/ml；

11、缓冲剂 0.5～3mg/ml；

12、渗透压调节剂 5～10mg/ml；

13、ph调节剂和溶剂水。

14、作为一种优选的技术方案，所述的ph调节剂将注射液的ph调节至7.0±0.5。所述ph调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸中的一种或多种。

15、作为一种优选的技术方案，所述助悬剂的浓度为7～13mg/ml；更优选的，所述助悬剂的浓度为9～11mg/ml。

16、作为一种优选的技术方案，所述的助悬剂包括羧甲纤维素钠、聚乙二醇、聚维酮中的至少一种。优选的，所述的助悬剂为羧甲纤维素钠、聚乙二醇和聚维酮的混合物。优选的，所述的羧甲纤维素钠、聚乙二醇和聚维酮之间的浓度比为3～9：1～5：2～5。优选的，所述的羧甲纤维素钠、聚乙二醇和聚维酮之间的浓度比为5-7：1～3：2～5。更优选的，所述的羧甲纤维素钠、聚乙二醇和聚维酮之间的浓度比为5：1：4。

17、作为一种优选的技术方案，所述的羧甲纤维素钠的黏度在20～650mpa·s。优选的，所述的羧甲纤维素钠的黏度在20～80mpa·s。其中，羧甲纤维素钠的黏度测定方法：取2.00g(按干燥品计)，加入50ml水中，用水稀释至成2.0％(g/g)的溶液，搅拌至完全溶解。20℃下，旋转黏度计以10s-1的剪切速率测定旋转3分钟后读数。

18、作为一种优选的技术方案，所述的聚乙二醇的平均分子量在200～600da。优选的，所述聚乙二醇的平均分子量在400da。

19、作为一种优选的技术方案，所述的聚维酮为聚维酮k30。聚维酮k30的平均分子量一般在40000～60000da。

20、发明人发现单独使用聚维酮或单独使用羧甲纤维素钠作为助悬剂时制备得到的注射液在高温下放置一段时间后不能很好的进行重悬，单独使用聚乙二醇400作为助悬剂时，药物无法分散。发明人发现同时使用羧甲纤维素钠(黏度在20～80mpa·s)、聚乙二醇400和聚维酮k30作为助悬剂时，尤其是羧甲纤维素钠(黏度在20～80mpa·s)、聚乙二醇400和聚维酮k30之间的浓度比为5：1：4时，制备得到的布瑞哌唑注射液中的布瑞哌唑二水合物在长期高温条件放置下平均比表面积变化较小，所制备得到的注射液较稳定，且黏度较小适宜注射。

21、作为一种优选的技术方案，所述缓冲剂的浓度为1～2mg/ml；更优选的，所述缓冲剂的浓度为1.2～1.8mg/ml。所述缓冲剂选自磷酸二氢钠一水合物、磷酸氢二钠、柠檬酸钠、醋酸钠中的一种或多种。优选的，为磷酸二氢钠一水合物。

22、作为一种优选的技术方案，所述渗透压调节剂的浓度为6～8mg/ml；更优选的，所述渗透压调节剂的浓度为6.5～7.5mg/ml。所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、蔗糖中的一种或多种。优选的，为氯化钠。

23、本发明所述的长效布瑞哌唑注射液在一个给药周期中，相应注射液的给药体积0.5～3.0ml。所述的给药周期为每1个、每2个月或每3个月施用一次本发明的长效布瑞哌唑注射液。优选的，给药周期为每1个月施用一次本发明的长效布瑞哌唑注射液，注射液给药体积为0.5～1ml。优选的，给药周期为每2个月或每3个月施用一次本发明的长效布瑞哌唑注射液，注射液给药体积为1～2ml。

24、作为一种优选的技术方案，通过流变仪在25±2℃的条件下测量，所述注射液在剪切速率650s-1下的黏度为1～15mpa·s；更优选的，通过流变仪在25±2℃的条件下测量，所述注射液在剪切速率650s-1下的黏度为2～10mpa·s；更优选的，通过流变仪在25±2℃的条件下测量，所述注射液在剪切速率650s-1下的黏度为2～8mpa·s。本发明所述的的流变测试中，所使用的流变仪的型号为haake mars40。

25、作为一种优选的技术方案，所述注射液预备灌装在注射器中。

26、作为一种优选的技术方案，所述注射液为肌肉注射给药。所述注射液肌肉注射给药过程中的启动力小于10n，滑动力小于8n。本发明所述的启动力为推动注射器活塞从静止状态开始移动所需的最小力，滑动力为活塞持续匀速运动时所需的力，启动力和滑动力过大会增加医护人员的操作负担。本技术方案中的注射液黏度在1～15mpa·s，黏度小，流动性好，药品粘壁少，给药剂量更加准确，注射时可以采用更细的注射器针头，缩短注射时间，减少患者的注射痛感，且需要较小的启动力和滑动力就能完成注射，减轻了医护人员的操作负担，同时较低的注射液黏度易于灌装到注射器中，降低灌装难度。

27、作为一种优选的技术方案，所述长效布瑞哌唑注射液的制备方法，至少包括以下步骤：

28、(1)将助悬剂、缓冲剂和渗透压调节剂溶于溶剂水中，再将布瑞哌唑分散其中，得到悬浮液；

29、(2)将悬浮液进行湿法介质研磨或者微射流高压均质，即得到长效布瑞哌唑注射液。

30、作为一种优选的技术方案，所述注射液的制备中，布瑞哌唑的平均长径比在1～2.5。优选的，布瑞哌唑的平均长径比在1～2。

31、作为一种优选的技术方案，本发明所述的长效布瑞哌唑注射液中，所述的布瑞哌唑可以为布瑞哌唑游离碱、布瑞哌唑水合物。优选的，为布瑞哌唑二水合物。

32、发明人发现布瑞哌唑二水合物晶型的长径比较大时颗粒近似大圆柱体，在进行研磨或者均质时，圆柱体颗粒发生破碎会生成较大的颗粒和较多的小的颗粒，小颗粒的布瑞哌唑二水合物的比表面积大，在体内释放较快，导致布瑞哌唑注射液给药初期形成严重的突释。布瑞哌唑二水合物原料的平均长径比在1～2时，能明显降低药物在动物体内的突释现象。

33、本发明进一步提供了上述长效布瑞哌唑注射液的制备方法，所述制备方法至少包括以下步骤：

34、(1)将助悬剂、缓冲剂和渗透压调节剂溶于溶剂水中，在搅拌速度300～3000rpm/min的条件下，使布瑞哌唑分散均匀，得到药物悬浮液；

35、(2)将上述药物悬浮液进行湿法介质研磨，研磨速度在1500～4000rpm/min，研磨珠的直径在0.1～2mm，直至得到布瑞哌唑的目标平均比表面积，即得到长效布瑞哌唑注射液。

36、本发明进一步提供了上述长效布瑞哌唑注射液的制备方法，所述制备方法至少包括以下步骤：

37、(1)将助悬剂、缓冲剂和渗透压调节剂溶于溶剂水中，在搅拌速度300～3000rpm/min的条件下，使布瑞哌唑分散均匀，得到药物悬浮液；

38、(2)将上述药物悬浮液进行微射流高压均质，微射流高压均质压力为4000～30000psi，均质腔直径为60～300μm，直至得到布瑞哌唑的目标平均比表面积，即得到长效布瑞哌唑注射液。

39、本发明还提供了长效布瑞哌唑注射液的应用，用于制备治疗精神分裂症和重度抑郁症药物中的应用。

40、有益效果

41、(1)本发明中的长效布瑞哌唑注射液使用较低的药物浓度，从而降低了注射液的黏度，减少了给药过程中的药物残留，保证了更准确的给药剂量。本发明的布瑞哌唑注射液具有初期快速释放后期缓慢释放的特征，产生长效治疗的效果；

42、(2)本发明的长效布瑞哌唑二水合物注射液，黏度较低，流动性好，药品粘壁少，给药剂量更加准确，注射时可以采用更细的注射器针头，缩短注射时间，减少患者的注射痛感，且需要较小的启动力和滑动力就能完成注射，减轻了医护人员的操作负担，同时较低的注射液黏度易于灌装到注射器中，降低灌装难度。

43、(3)布本发的长效布瑞哌唑二水合物注射液，能够在使用初期快速释放且突释较小，后期缓慢释放，快速达到血药浓度的同时实现缓释，在使用较低的原料药浓度下维持长期血药浓度的稳定性。

44、(4)本发明的长效布瑞哌唑二水合物注射液，根据药物的平均比表面积可获得长达2周～16周的持续缓慢释放药物，有效改善患者的用药顺应性。

45、(5)本发明的长效布瑞哌唑二水合物注射液在高温条件下长时间放置能保证较好的稳定性，安全性高、性质稳定，有利于延长货架期。

46、(6)本发明的长效布瑞哌唑二水合物注射液制备方法简单、易操作，易于实现工业化生产。