一种可吸入的含尼达尼布药物的组合物及其用途的制作方法

本发明涉及药物，具体涉及一种可吸入的含尼达尼布药物的组合物及其用途。

背景技术：

1、间质性肺病（ild）是以肺实质的炎症或纤维化为特征的一大类肺部疾病，会导致肺部血管或气道周围组织的“疤痕”和“炎症”的形成而影响气体交换，相关“疤痕”会使肺组织变得僵硬从而导致呼吸困难。如大部分患有ild的患者有如：呼吸急促、咳嗽、运动能力下降、疲劳和体重减轻等症状。间质性肺病是大约200种不同细分适应症的总称，ipf是细分适应症当中的一种。目前国际最新版ipf治疗指南中有条件的推荐乙磺酸尼达尼布软胶囊（ofev）和吡非尼酮（esbriet）（但目前吡非尼酮的治疗作用机制尚未明确），具体取决于患者自身对药物的耐受性和临床实践中的关键考虑因素。乙磺酸尼达尼布和吡非尼酮也是目前市面上仅有的两款获批用于治疗ipf的药物。

2、在接受尼达尼布药物治疗的患者中，肝组织酶如丙氨酸氨基转移酶（alt）和天冬氨酸氨基转移酶（ast）水平出现大于或等于3倍正常上限值的比例，显著高于安慰剂组（与安慰剂组相比为5.0%vs0.7%)。另外，患者中胆红素水平大于或等于1.5倍正常上限值的比例，明显高于安慰剂组(与安慰剂组相比为2.4%vs0.7%)。在一项日本单一中心进行的回顾性研究中，约有34%的患者用药后出现了ast/alt水平的升高。

3、以ofev在临床案例当中的肝损伤和胃肠道不良反应以及口服生物利用度低下为事实依据，现有文献cn112867707a开发了一种含尼达尼布盐酸盐及氢溴酸盐药物的雾化吸入溶液制剂，通过雾化吸入的方式进行给药，有利于减少给药剂量并克服如上所述的ofev的临床不良反应及生物利用度低下的问题。但吸入溶液制剂需较长时间的雾化吸入，具有用药顺应性不佳等问题。

4、现有技术专利cn112867707a、us20230093124a1、wo2009147212a1和us10105323b2所介绍的，乙磺酸尼达尼布药物本身溶于水中黏度较高的性质，在光照、氧化和高湿条件下，极易于产生有关物质及转晶现象。发表在《journal of pharmaceutical andbiomedical analysis》的研究文献（characterization of stress degradationproducts of nintedanib by uplc, tof/ms/ms and nmr: evidence of a degradationproduct with a structure alert for mutagenicity ；doi :10.1016/j.jpba.2021.114037）指出，尼达尼布药物分子在氧化条件下的降解产物：(z)-甲基 3-((4-(n-甲基-2-(4-甲基-1-氧化哌嗪-1-基)乙酰胺基)苯基氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代吲哚啉-6-羧酸酯和(z)-甲基 3-((4-(n-甲基-2-(4-甲基-1,4-二氧代哌嗪-1-基)乙酰胺基)苯基氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代吲哚啉-6-羧酸酯，具有潜在的基因诱变性风险。ofev的剂型专利文件us10105323b2中介绍乙磺酸尼达尼布原料药易于水解，对水分条件比较敏感，基于乙磺酸尼达尼布原料药易于水解的不稳定因素，在处方筛选中选用疏水性脂基药用辅料制备。

5、相较于吸入粉雾剂给药，吸入粉雾剂需要患者强力吸气提供吸入动力，但中度和重度的ipf患者的肺活量指标fvc出现明显下降，如文献（efficacy and safety ofnintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis，doi: 10.1056/nejmoa1402584）所介绍的，安慰剂组患者的fvc指标在52周内下降值达到239.9 ml。患者的肺功能强弱对粉雾剂的肺沉积影响较大，而气雾剂自带抛射剂体系，并不完全依赖患者的吸气强度将药物吸入肺。并且吸入气雾剂单位剂量的制造成本更低，转向使用气雾剂可减小卫生服务体系的经济负担。因此，气雾剂在成本和适用性方面的优势将使其成为治疗间质性肺病等慢性疾病的更优选择。然而，目前还未有基于乙磺酸尼达尼布药物开发的吸入气雾剂。

技术实现思路

1、为此，本发明要解决的技术问题在于提供一种可吸入的含尼达尼布药物的组合物及其用途。所述可吸入的含尼达尼布药物的组合物可以通过吸入向肺部递送药物，向肺部递送乙磺酸尼达尼布药物被证实可相较于口服ofev所需较少的药物达到治疗效果，减少药物在血浆中的暴露量，从而减少肝损伤引起的肝酶指标的异常升高的副作用等。

2、为此，本发明提供了如下的技术方案：

3、本发明实施方式披露了一种可吸入的含尼达尼布药物的组合物，包含：

4、尼达尼布或其药学上可接受的盐；和至少一种可供气溶胶化的吸入用药用辅料。

5、基于现存上市药品ofev在临床应用中出现的肝损伤和胃肠道不良反应的现状，本发明提供的可吸入的含尼达尼布药物的组合物。该组合物通过吸入给药向肺部递送药物，相较于口服给药需较少的药物即可达到相同的治疗效果。因此可以减少药物在血浆中的暴露量，以及口服药物全身性暴露所引起的肝损伤和胃肠道不适副作用，如减少肝损伤引起的ast和alt等肝酶指标的异常升高现象等。如下文 技术实现要素： 所详述的对比吸入/滴鼻给药药代动力学实验所示：g1（滴鼻吸入给药；0.3mg/kg）、g2（滴鼻吸入给药；1mg/kg）、g3（滴鼻吸入给药；3mg/kg）和g4（气管内给药；1mg/kg），乙磺酸尼达尼布药物吸入给药可相较于口服给药显著减少药物在血浆中的暴露量。进一步地，如下文发明内容所详述的，对比ofev口服剂量100mg/kg干预条件下与乙磺酸尼达尼布气管内给药剂量0.5mg/kg和1.5mg/kg干预条件下的肝酶指标谷氨酸脱氢酶（gldh）和alt变化情况，证明吸入给药可显著改善肝酶指标升高的副作用。

6、在一些实施方式中，所述的可吸入的含尼达尼布药物的组合物的剂型包括吸入气雾剂；优选的，所述吸入气雾剂包括混悬型吸入气雾剂。

7、如背景技术所介绍的，现有技术文献研究结果显示在氧化条件下易于产生有基因毒性的降解产物，在水分条件下也易于水解产生降解产物。吸入粉雾剂生产制备及储存过程中，药物颗粒受氧化和水解条件下药物发生降解的风险因素更大。本发明实施方式中，所述可吸入的含尼达尼布药物的组合物的剂型选自吸入气雾剂。气雾剂成品的罐体处于密封状态，罐体内充满抛射剂等惰性类辅料且需严格控制水分含量，在气雾剂制备过程中所添加的乙醇药用辅料除了调节气雾剂抛射压作用之外，其本身也具有一定还原性药用辅料特性，使得本发明提供的乙磺酸尼达尼布气雾剂样品不具有被氧化和水解的外界环境。本发明所提供的乙磺酸尼达尼布吸入气雾剂样品具有稳定性高，有关物质含量低，不易产生具有基因毒性的降解产物等特点，产生了本领域技术人员意料之外的技术效果。

8、进一步的，如背景技术所介绍的，中度和重度的肺纤维化患者常伴随有呼吸功能的下降，相比之下，吸入粉雾剂需要患者进行强有力的吸气，而气雾剂并不依赖患者的吸气强度。相较于吸入粉雾剂给药，吸入气雾剂单位剂量的制造成本更低，转向使用气雾剂可减小卫生服务体系的经济负担。吸入溶液制剂需要长时间雾化吸入给药，用药顺应性不佳。因此，本发明实施方式中选择吸入气雾剂在成本和适用性方面的优势将使其成为治疗间质性肺病等慢性疾病的更优选择。

9、在一些实施方式中，所述可吸入的含尼达尼布药物的组合物，所述可供气溶胶化的吸入用药用辅料包括：表面活性剂，抛射剂，饱和蒸汽压调节剂和/或助悬剂。

10、在一些实施方式中，所述的可吸入的含尼达尼布药物的组合物，包括：尼达尼布或其药学上可接受的盐含量范围为0.01-20重量份，表面活性剂占比0-5重量份；抛射剂占比50-99.99体积份；饱和蒸汽压调节剂占比0-30体积份；助悬剂占比0-5重量份；重量份和体积份的比例关系为g：ml。

11、在一些实施方式中，尼达尼布药学上可接受地盐为乙磺酸尼达尼布。

12、在一些实施方式中，乙磺酸尼达尼布原料的粒径分布d50范围为0.1-10μm；更优选地，其粒径分布d50范围为0.1~5μm。通过选择上述的特定粒径范围的乙磺酸尼达尼布原料药粒径分布范围，解决每喷气溶胶液滴中包含的药物颗粒含量与液滴蒸发的这两者因素，相互影响fpf的问题，同时解决气雾剂产品长期储存过程中，药物颗粒之间相互作用所产生的药物颗粒团聚问题，最终使得制备得到的可吸入的含乙磺酸尼达尼布药物的药物组合物，具有fpf高，递送总量均一性好，产品稳定性好的优势。

13、在一些实施方式中，所述表面活性剂选自吐温80、吐温20、司盘20、司盘85、油酸和磷脂类药用辅料中的至少一种；优选地，磷脂类药用辅料包括卵磷脂和/或二硬脂酰磷脂酰胆碱；优选地，表面活性剂为油酸。通过选择上述的特定表面活性剂种类及用量，解决每喷气溶胶液滴中包含的药物颗粒含量与液滴蒸发的这两者因素，相互影响fpf的问题，同时解决气雾剂产品长期储存过程中，药物颗粒之间相互作用所产生的药物颗粒团聚问题，最终使得制备得到的可吸入的含乙磺酸尼达尼布药物的药物组合物，具有fpf高，产品稳定性更好的优势。

14、在一些实施方式中，所述抛射剂选自hfa -134a、hfa-152a，四氟乙烷、hfa-227ea、七氟丙烷和hfo-1234ze中的至少一种；优选地，所述抛射剂为hfa-134a；优选地，所述抛射剂为hfa-152a;优选地，所述抛射剂为hfo-1234ze。通过选择上述的特定抛射剂种类及用量，解决每喷气溶胶液滴中包含的药物颗粒含量与液滴蒸发的这两者因素，相互影响fpf的问题，同时解决气雾剂产品长期储存过程中，药物颗粒之间相互作用所产生的药物颗粒团聚问题，最终使得制备得到的可吸入的含乙磺酸尼达尼布药物的药物组合物，具有fpf高，产品稳定性更好的优势。本发明使用不含水的液态抛射剂可充分分散和混悬乙磺酸尼达尼布药物颗粒，解决乙磺酸尼达尼布药物在含水溶液体系中黏度较高不易分散的问题。

15、在一些实施方式中，所述饱和蒸汽压调节剂选自乙醇、丙二醇和聚乙二醇类中的至少一种；优选地，饱和蒸汽压调节剂为无水乙醇；优选地，所述药物组合物中，所述饱和蒸汽压调节剂的含量范围为0-30%v/v。通过选择上述的特定饱和蒸汽压调节剂种类及用量，解决每喷气溶胶液滴中包含的药物颗粒含量与液滴蒸发的这两者因素，相互影响fpf的问题，同时解决气雾剂产品长期储存过程中，药物颗粒之间相互作用所产生的药物颗粒团聚问题，最终使得制备得到的可吸入的含乙磺酸尼达尼布药物的药物组合物，具有fpf高，产品稳定性更好的优势。更优选的，本发明使用不含水的分散介质如乙醇等可充分分散混悬乙磺酸尼达尼布药物颗粒，解决乙磺酸尼达尼布药物在水性溶液体系中黏度较高不易分散的问题。

16、在一些实施方式中，在气雾剂处方中可以添加有颗粒助悬剂，助悬剂选自聚乙烯吡咯烷酮类；优选地，所述助悬剂为pvp(k25)、pvp/17pf和pvp（k30）中的至少一种。通过选择上述的特定助悬剂种类及用量，解决每喷气溶胶液滴中包含的药物颗粒含量与液滴蒸发的这两者因素，相互影响fpf的问题，同时解决气雾剂产品长期储存过程中，药物颗粒之间相互作用所产生的药物颗粒团聚问题，最终使得制备得到的可吸入的含乙磺酸尼达尼布药物的药物组合物，具有fpf高，产品稳定性更好的优势。

17、本发明实施方式提供了一种所述的可吸入的含尼达尼布药物的组合物的制备方法，包括：将尼达尼布或其药学上可接受的盐的原料药过筛处理后，进行粉碎处理，得到尼达尼布或其药学上可接受的盐的微粉颗粒；然后将所述尼达尼布或其药学上可接受的盐的微粉颗粒和至少一种可供气溶胶化的吸入用药用辅料混合。

18、在一些实施方式中，将尼达尼布或其药学上可接受的盐的原料药过60目和/或120目筛。

19、在一些实施方式中，所述粉碎处理的工艺包括气流粉碎、球磨、高压均质和超声波粉碎中的至少一种，得到颗粒表面能小、表面无显著凹陷或裂纹、形状规则的的微粉颗粒。优选的，尼达尼布或其药学上可接受的盐的微粉颗粒的粒径分布d50范围为0.1-10μm；更优选地，其粒径分布d50范围为0.1~5μm。

20、在一些实施方式中，将尼达尼布或其药学上可接受的盐的微粉颗粒、表面活性剂和蒸汽压调节剂分散于抛射剂中，分散形成的悬浮液混合物，将混合物填充至气雾剂罐体中。本发明提供的一种含乙磺酸尼达尼布药物的pmdi制剂制备方法，创造性的结合了pmdi产品的制备工艺特点，解决乙磺酸尼达尼布药物被氧化和水解产生降解产物等问题。本发明所制备含乙磺酸尼达尼布药物的混悬型吸入气雾剂的制备工艺包括：将配方中的乙磺酸尼达尼布原料药与药学上可用的辅料按照精准的比例混合，辅料中的主要组成部分为抛射剂，最终配得特定浓度的物料。将混合好的物料在高于大气压力的条件下，将液化的抛射剂混合的物料通过计量阀注入预先密封的罐体内。或者在低温环境中，将混合物料通过灌装设备注入到预先密封的罐体内容，此时抛射剂以液态形式存在，确保灌装过程中不会挥发。灌装完成后对罐体进行密封，通过施加垂直和径向压力，压紧密封垫，同时形成卷边，将阀门和罐体固定在一起。在卷边之前，通常需要清除罐内的空气。

21、本发明实施方式提供了一种用于所述的可吸入的含尼达尼布药物的组合物的气溶胶化的吸入装置，包括定量阀门，驱动器，适配器，喷嘴，罐体，定量计数器，驱动器的喷雾孔孔径范围为0.15-0.7 mm，孔长范围为0.3-2 mm；优选地，所述驱动器的喷雾孔孔径范围为0.2-0.5mm，孔长范围为0.5-1.5mm。优选地，所述驱动器的喷雾孔孔径范围为0.3-0.4mm，孔长范围为0.6-1.0mm。通过选择上述的特定喷雾孔孔径、孔长，解决每喷气溶胶液滴中包含的药物颗粒含量与液滴蒸发的这两者因素，相互影响fpf的问题，同时解决气雾剂产品长期储存过程中，药物颗粒之间相互作用所产生的药物颗粒团聚问题，最终使得制备得到的可吸入的含乙磺酸尼达尼布药物的药物组合物，具有fpf高，产品稳定性更好的优势。

22、在一些实施方式中，所述定量阀门的体积范围为25-250μl；优选地，定量阀门的体积范围为50-100μl。过选择上述的特定定量阀门的体积，解决每喷气溶胶液滴中包含的药物颗粒含量与液滴蒸发的这两者因素，相互影响fpf的问题，同时解决气雾剂产品长期储存过程中，药物颗粒之间相互作用所产生的药物颗粒团聚问题，最终使得制备得到的可吸入的含乙磺酸尼达尼布药物的药物组合物，具有fpf高，产品稳定性更好的优势。

23、在一些实施方式中，施用所述药物组合物时，其喷雾参数满足如下至少一项：

24、（1）、羽流角度为15-60°；优选地，羽流角度20-40°；

25、（2）、微细粒子剂量分布fpf值大于15%；优选地，微细粒子剂量分布fpf值大于40%；

26、（3）、气溶胶颗粒的空气动力学质量中位粒径（mmad）范围为1-10μm；优选地，为1-5μm。

27、进一步地，本发明提供的含乙磺酸尼达尼布药物的混悬型吸入气雾剂用于在预防和治疗ild的用途；

28、可选的，本发明提供的含乙磺酸尼达尼布药物的混悬型吸入气雾剂用于在预防和治疗特发性肺纤维化（ipf）；

29、可选的，本发明提供的含乙磺酸尼达尼布药物的混悬型吸入气雾剂用于在预防和治疗进展性纤维化性间质性肺疾病（pf-ild)；

30、可选的，本发明提供的含乙磺酸尼达尼布药物的混悬型吸入气雾剂用于在预防和治疗系统性硬化症相关性间质性肺病（ssc-ild)。

31、本发明技术方案，具有如下优点：

32、1、本发明提供了一种可吸入的含尼达尼布药物的组合物，包含：尼达尼布或其药学上可接受的盐；和至少一种可供气溶胶化的吸入用药用辅料。本发明提供的可吸入的含尼达尼布药物的组合物，通过吸入向肺部递送药物，可向肺部递送有效治疗剂量的乙磺酸尼达尼布药物。被证实，本发明相较于口服ofev仅需较少的药物达到治疗效果，减少药物在血浆中的暴露量，可减少口服药物全身性暴露所引起的肝损伤和胃肠道不适副作用，如减少肝损伤引起的alt和gldh等肝酶指标的异常升高现象等。

33、2、本发明提供的所述可吸入的含尼达尼布药物的组合物的剂型选自吸入气雾剂，具有稳定性高，生产及保存条件简单，不易产生具有基因毒性的降解产物等。