荨麻叶泽兰酮在制备治疗类风湿性关节炎药物中的应用

本发明属于医药，尤其属于荨麻叶泽兰酮（dehydrotremetone，dht）在制备治疗类风湿性关节炎药物中的应用。

背景技术：

1、类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，ra）是一种以慢性、进行性、对称性多关节滑膜炎症为主要病理特征的全身性自身免疫性疾病。该病的核心病理改变为关节滑膜的持续性炎症反应，导致滑膜增生、血管翳形成，进而侵蚀关节软骨和骨质，最终造成关节畸形和功能丧失。ra不仅累及关节组织，还可引发心血管、肺、骨骼等多种关节外并发症，严重损害患者的多系统功能和生活质量。ra患者死亡率是普通人群的1.6倍，疾病的反复发作和长期病程不仅使患者承受持续的关节疼痛与活动受限，还给家庭和社会带来沉重的经济负担。

2、目前ra的临床治疗主要遵循“达标治疗”策略，即以传统合成改善病情抗风湿药（csdmards）为基础，尽早启动药物治疗，目标为达到持续缓解或低疾病活动度。ra治疗药物主要分为三大类：传统合成改善病情抗风湿药（csdmards）、生物改善病情抗风湿药（bdmards）和靶向合成改善病情抗风湿药（tsdmards）。csdmards以甲氨蝶呤为代表，是ra治疗的一线首选药物，但起效较慢，通常需要联合用药3个月以上才能显现显著疗效，且无法有效阻断影像学进展。bdmards如肿瘤坏死因子-α（tnf-α）抑制剂（阿达木单抗等）、il-6受体抑制剂等，虽然疗效可观，但存在使用不便（需注射给药）、易引发免疫反应与感染风险等问题，部分患者难以实现长期病情缓解。tsdmards以jak抑制剂（如托法替尼、巴瑞替尼、乌帕替尼）为代表，具有口服便捷、抗炎效果显著的优势，是ra治疗领域的重要突破。

3、尽管ra治疗药物不断推陈出新，现有药物的临床局限性依然突出。在疗效方面，采用bdmards或tsdmards治疗的患者中，仅有40%～50%可达到低疾病活动状态，仅有约三分之一的患者可获得70%的症状改善（acr70）。甲氨蝶呤等传统药物治疗中，约30%～40%的患者疗效不佳或无法耐受。在安全性方面，csdmards存在胃肠道反应、骨髓抑制等毒副反应；bdmards会增加严重感染、结核病的发病风险；而jak抑制剂则存在严重感染、恶性肿瘤、主要心血管不良事件等风险。对于65岁以上、有吸烟史或心血管风险因素的患者，使用jak抑制剂尤其需要审慎权衡。此外，长期用药过程中产生的耐药性问题也进一步限制了现有药物的临床应用。因此，ra治疗领域仍存在巨大且尚未满足的临床需求，亟需开发更加有效且安全的治疗方案，从天然产物中寻找新型抗类风湿性关节炎药物是当前新药开发的热点领域。

4、荨麻叶泽兰酮（dehydrotremetone，dht），化学名为1-(2-丙-1-烯-2-基-1-苯并呋喃-5-基)乙酮，分子式为c13h12o2。dht可从白蛇根（white snakeroot）和无茎金光菊（rayless goldenrod）等多种菊科植物中分离得到。1963年，douglas m. bowen等首次对该化合物进行了全合成。迄今为止，尚未见关于荨麻叶泽兰酮用于治疗类风湿性关节炎的任何报道。

技术实现思路

1、本发明旨在提供荨麻叶泽兰酮在制备治疗类风湿性关节炎药物中的应用，以解决现有抗类风湿性关节炎药物存在的胃肠道损伤、肝肾毒性、免疫抑制等不良反应及耐药性问题。

2、第一方面，本发明提供了荨麻叶泽兰酮在制备治疗类风湿性关节炎药物中的应用。

3、优选方案中，所述的药物中荨麻叶泽兰酮作为唯一活性成分。

4、第二方面，本发明提供了一种药物组合物在制备治疗类风湿性关节炎药物中的应用，所述药物组合物含有有效剂量的荨麻叶泽兰酮，以及药学上可接受的辅料。

5、相较于现有技术，本发明的有益效果在于：

6、1、本发明通过构建大鼠佐剂性类风湿性关节炎模型，在动物水平上系统评价并首次发现了dht比泽兰素更具有优异的抗类风湿性关节炎作用，且综合药效要略优于临床常用药物托法替尼，具有成为新型治疗类风湿性关节炎药物的潜力。

7、2、本发明通过体外人类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞增殖抑制活性实验结果发现，dht对人类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞增殖具有显著的抑制活性，其ic50值为18.32±1.54μm，优于泽兰素的78.35±3.79μm。类风湿关节炎成纤维样滑膜膜细胞（hfls-ra）是类风湿性关节炎病变滑膜组织者中异常增殖的一类细胞，在类风湿性关节炎疾病的发生发展中扮演关键角色，抑制类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞增殖是新型抗类风湿性关节炎药物开发的一个新靶点。dht对人类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞增殖的良好抑制活性为其抗类风湿性关节炎作用提供了细胞层面的基础。

8、3、本发明通过体外cox-2酶抑制活性实验结果发现，dht对cox-2酶具有显著的抑制活性，其ic50值为25.8±1.4 ng/ml，优于泽兰素的46.2±1.7 ng/ml，这表明dht具有良好的抗炎活性基础。cox-2是炎症反应的关键酶之一，其催化产生的前列腺素类炎症介质在类风湿性关节炎的病理过程中起重要作用。dht对cox-2的良好抑制活性为其抗类风湿性关节炎作用提供了分子层面的基础。

9、4、本发明发现dht能够明显改善大鼠患侧足爪部的关节炎症状，关节炎指数评分显著降低（p<0.001）。尤其是高剂量dht（40 mg/kg）组的大鼠的关节炎指数评分（1.31±0.21）优于阳性药托法替尼组（1.50±0.55），表明dht具有比临床常用药物托法替尼更好的改善效果。

10、5、本发明发现dht高剂量对足趾肿胀度的抑制效果略强于托法替尼。dht高剂量组从给药第22天起即表现出对足趾肿胀度的显著抑制作用（p<0.05），第28天起表现出极显著的抑制作用（p<0.001），抑制效果持续至实验结束。dht高剂量对足趾肿胀度的抑制效果略强于托法替尼。

11、6、本发明中，dht能够显著抑制类风湿性关节炎相关炎症因子。与模型组相比，dht中、高剂量组大鼠血清中关键促炎细胞因子il-6、il-1β、tnf-α和炎性介质pge2、no的含量均出现极显著性的降低（p<0.001~p<0.01）。其中，dht高剂量组（40 mg/kg）对上述炎症因子的降低效果优于托法替尼组。

12、7、本发明通过组织病理学研究发现，dht各剂量组均可不同程度地减轻踝关节的病理损伤。其中dht高剂量组病理损伤改善最为显著：滑膜无明显异常增生，仅见极少量炎症细胞浸润，关节软骨结构完整光滑，关节腔清晰，病变缓解程度与阳性药托法替尼组基本相当，部分指标优于托法替尼。

13、8、本发明采用的dht来源于天然植物，与传统抗类风湿性关节炎药物相比，具有更好的安全性和更低的毒副作用潜力。

1.荨麻叶泽兰酮在制备治疗类风湿性关节炎药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物中荨麻叶泽兰酮作为唯一活性成分。

3.一种药物组合物在制备治疗类风湿性关节炎药物中的应用，其特征在于，所述药物组合物含有有效剂量的如权利要求1或2所述的荨麻叶泽兰酮，以及药学上可接受的辅料。