鼻内奥氮平调配物及其使用方法与流程

本公开大体上涉及包含奥氮平(olanzapine)和烷基麦芽糖苷的组合物，所述组合物适合于鼻内投与且有效用于治疗与精神分裂症、分裂情感性障碍、i型双相障碍、阿尔茨海默病(alzheimer's disease)、自闭症谱系障碍、创伤后应激障碍(包括易激惹和发作性爆发)、注意力缺陷障碍、多动障碍、谵妄相关的急性躁动，用于治疗化疗引起的恶心和呕吐以及精神分裂症、分裂情感性障碍、i型双相障碍和难治性抑郁症的维持治疗。

背景技术：

1、奥氮平是一种被批准用于治疗精神分裂症、分裂情感性障碍和i型双相障碍的非典型抗精神病药。已受这些病状影响的个体容易发作躁动，所述躁动可以在轻度到重度范围内，波动迅速且在短时间段内升级为攻击性行为；症状包括运动性不安、对外部刺激的反应增强、易激惹和不适当言语，并且可能发展成通常针对家庭成员和医疗人员的身体攻击。

2、奥氮平肌内(intramuscular，im)注射通常用于治疗急性躁动发作，因为到峰浓度的时间比口服或口服崩解片剂更短。快速起效是高度合乎需要的，并且传统上，奥氮平的肌内注射一直是在美国获批的快速起效投与途径。然而，奥氮平肌内注射需要在投与之前复溶，需要由医疗保健提供者(health care provider，hcp)投与，可能需要约束，是侵入性的，并且可能是疼痛的。另外，在较不合作的患者中，其会对医疗保健工作者、照护者和患者造成针刺损伤的风险。

3、所需的是一种非侵入性、方便、无针的奥氮平递送方法，所述方法可用于急性躁动患者，而无需hcp的协助，具有快速起效的治疗作用。这类方法还可有益于经由比目前可用的口服形式更方便投与的形式，向罹患精神分裂症、分裂情感性障碍、i型双相障碍、阿尔茨海默病、自闭症谱系障碍、创伤后应激障碍(包括易激惹和发作性爆发)、注意力缺陷障碍、多动障碍、谵妄、化疗引起的恶心和呕吐和/或难治性抑郁症的个体提供治疗作用。

技术实现思路

1、在一个实施例中，本公开提供治疗有需要的个体的与精神分裂症、分裂情感性障碍、i型双相障碍、阿尔茨海默病、自闭症谱系障碍、创伤后应激障碍(包括易激惹和发作性爆发)、注意力缺陷障碍、多动障碍或谵妄中的一种或多种相关的急性躁动的方法，所述方法包含向所述个体的鼻粘膜鼻内投与包含以下的组合物：约7.5 mg的奥氮平或其药学上可接受的盐、约0.25% w/v十二烷基麦芽糖苷、约34% w/v到约38% w/v的n,n-二甲基乙酰胺和约44% w/v到约66% w/v的聚乙二醇，其中所述组合物是包含少于约3% w/v的水的非水性溶液。在一些实施例中，投与所述组合物在投与的约0.08小时(4.8分钟) (tmax)内达到约31.513 ng/ml的cmax。在一些实施例中，投与所述组合物在约0.08 (4.8分钟)到约0.25小时(15分钟) (tmax)内达到介于约20.243 ng/ml与42.783 ng/ml之间的cmax。在一些实施例中，投与所述组合物达到约509.81 ng.h/ml的auc0-t。在一些实施例中，投与所述组合物达到介于约323.9 ng.h/ml与约695.72 ng.h/ml之间的auc0-t。在一些实施例中，投与所述组合物达到约526.47 ng.h/ml的auc∞。在一些实施例中，投与所述组合物达到介于约329.22ng.h/ml与约723.72 ng.h/ml之间的auc∞。在一些实施例中，投与所述组合物达到的auc0-t是肌内注射等效剂量的奥氮平的auc0-t的约85%到约90%。在一些实施例中，投与所述组合物达到的auc∞是肌内注射等效剂量的奥氮平的auc∞的约85%到约90%。

2、在一些实施例中，所述聚乙二醇具有约200 da到约1000 da的平均分子量。在一些实施例中，所述聚乙二醇与所述n,n-二甲基乙酰胺的比率为约4:1到约1:4。在一些实施例中，所述聚乙二醇与所述n,n-二甲基乙酰胺的比率为约3:2。在一些实施例中，所述组合物包含少于1% w/v的水。在一些实施例中，所述组合物提供于预先启动好的含有约75 μl到约200 μl的所述组合物的一次性给药装置中。在一些实施例中，所述组合物提供于预先启动好的含有约100 μl的所述组合物的一次性给药装置中。在一些实施例中，所述投与包含向所述个体的每个鼻孔投与约75 μl到约200 μl的所述组合物。在一些实施例中，所述投与包含向所述个体的每个鼻孔投与约100 μl的所述组合物。在一些实施例中，所述个体的所述急性躁动的严重程度在投与后约5分钟内降低。

3、在另一实施例中，本公开提供治疗有需要的个体的与精神分裂症、分裂情感性障碍、i型双相障碍、阿尔茨海默病、自闭症谱系障碍、创伤后应激障碍(包括易激惹和发作性爆发)、注意力缺陷障碍、多动障碍或谵妄中的一种或多种相关的急性躁动的方法，所述方法包含向所述个体的鼻粘膜鼻内投与包含以下的组合物：约7.5 mg的奥氮平或其药学上可接受的盐、约0.5% w/v十二烷基麦芽糖苷、约34% w/v到约38% w/v的n,n-二甲基乙酰胺和约44% w/v到约66% w/v的聚乙二醇，其中所述组合物是包含少于约3% w/v的水的非水性溶液。在一些实施例中，投与所述组合物在约0.17小时(10.2分钟) (tmax)内达到约32.270ng/ml的cmax。在一些实施例中，投与所述组合物在约0.08 (4.8分钟)到约0.25小时(15分钟) (tmax)内达到介于约13.43 ng/ml与51.11 ng/ml之间的cmax。在一些实施例中，投与所述组合物达到约463.45 ng.h/ml的auc0-t。在一些实施例中，投与所述组合物达到介于约388.89 ng.h/ml与约538.01 ng.h/ml之间的auc0-t。在一些实施例中，投与所述组合物达到约474.91 ng.h/ml的auc∞。在一些实施例中，投与所述组合物达到介于约399.14 ng.h/ml与约550.68 ng.h/ml之间的auc∞。在一些实施例中，投与所述组合物达到的auc0-t是肌内注射等效剂量的奥氮平的auc0-t的约85%到约90%。在一些实施例中，投与所述组合物达到的auc∞是肌内注射等效剂量的奥氮平的auc∞的约85%到约90%。在一些实施例中，所述聚乙二醇具有约200 da到约1000 da的平均分子量。在一些实施例中，所述聚乙二醇与所述n,n-二甲基乙酰胺的比率为约4:1到约1:4。在一些实施例中，所述聚乙二醇与所述n,n-二甲基乙酰胺的比率为约3:2。在一些实施例中，所述组合物提供于预先启动好的含有约75 μl到约200 μl的所述组合物的一次性给药装置中。在一些实施例中，所述组合物提供于预先启动好的含有约100 μl的所述组合物的一次性给药装置中。在一些实施例中，所述投与包含向所述个体的每个鼻孔投与约75 μl到约200 μl的所述组合物。在一些实施例中，所述投与包含向所述个体的每个鼻孔投与约100 μl的所述组合物。在一些实施例中，所述组合物包含少于1% w/v的水。在一些实施例中，所述个体的所述急性躁动的严重程度在投与后约20分钟内降低。

4、在另一实施例中，本公开提供治疗有需要的个体的化疗引起的恶心和呕吐的方法，所述方法包含向所述个体的鼻粘膜鼻内投与包含以下的组合物：约7.5 mg的奥氮平或其药学上可接受的盐、约0.25% w/v十二烷基麦芽糖苷、约34% w/v到约38% w/v的n,n-二甲基乙酰胺和约44% w/v到约66% w/v的聚乙二醇，其中所述组合物是包含少于约3% w/v的水的非水性溶液。

5、在一些实施例中，投与所述组合物在投与的约0.08小时(4.8分钟) (tmax)内达到约31.513 ng/ml的cmax。在一些实施例中，投与所述组合物在约0.08 (4.8分钟)到约0.25小时(15分钟) (tmax)内达到介于约20.243 ng/ml与42.783 ng/ml之间的cmax。在一些实施例中，投与所述组合物达到介于约407.85 ng.h/ml与约611.772 ng.h/ml之间的auc0-t。在一些实施例中，投与所述组合物达到介于约421.18 ng.h/ml与约631.76 ng.h/ml之间的auc∞。在一些实施例中，投与所述组合物达到的auc0-t是肌内注射等效剂量的奥氮平的auc0-t的约85%到约90%。在一些实施例中，投与所述组合物达到的auc∞是肌内注射等效剂量的奥氮平的auc∞的约85%到约90%。在一些实施例中，所述聚乙二醇具有约200 da到约1000da的平均分子量。在一些实施例中，所述聚乙二醇与所述n,n-二甲基乙酰胺的比率为约4:1到约1:4。在一些实施例中，所述聚乙二醇与所述n,n-二甲基乙酰胺的比率为约3:2。在一些实施例中，所述组合物提供于预先启动好的含有约75 μl到约200 μl的所述组合物的一次性给药装置中。在一些实施例中，所述组合物提供于预先启动好的含有约100 μl的所述组合物的一次性给药装置中。在一些实施例中，所述投与包含向所述个体的每个鼻孔投与约75 μl到约200 μl的所述组合物。在一些实施例中，所述投与包含向所述个体的每个鼻孔投与约100 μl的所述组合物。在一些实施例中，所述组合物包含少于1% w/v的水。

6、在另一实施例中，本公开提供治疗有需要的个体的化疗引起的恶心和呕吐的方法，所述方法包含向所述个体的鼻粘膜鼻内投与包含以下的组合物：约7.5 mg的奥氮平或其药学上可接受的盐、约0.5% w/v十二烷基麦芽糖苷、约34% w/v到约38% w/v的n,n-二甲基乙酰胺和约44% w/v到约66% w/v的聚乙二醇，其中所述组合物是包含少于约3% w/v的水的非水性溶液。在一些实施例中，投与所述组合物在约0.17小时(10.2分钟) (tmax)内达到约32.270 ng/ml的cmax。在一些实施例中，投与所述组合物在约0.08 (4.8分钟)到约0.25小时(15分钟) (tmax)内达到介于约13.43 ng/ml与51.11 ng/ml之间的cmax。在一些实施例中，投与所述组合物达到介于约370.76 ng.h/ml与约556.14 ng.h/ml之间的auc0-t。在一些实施例中，投与所述组合物达到介于约379.93 ng.h/ml与约569.89 ng.h/ml之间的auc∞。在一些实施例中，投与所述组合物达到的auc0-t是肌内注射等效剂量的奥氮平的auc0-t的约85%到约90%。在一些实施例中，投与所述组合物达到的auc∞是肌内注射等效剂量的奥氮平的auc∞的约85%到约90%。在一些实施例中，所述组合物提供于预先启动好的含有约75 μl到约200 μl的所述组合物的一次性给药装置中。在一些实施例中，所述组合物提供于预先启动好的含有约100 μl的所述组合物的一次性给药装置中。在一些实施例中，所述投与包含向所述个体的每个鼻孔投与约75 μl到约200 μl的所述组合物。在一些实施例中，所述投与包含向所述个体的每个鼻孔投与约100 μl的所述组合物。在一些实施例中，所述组合物包含少于1% w/v的水。

7、在另一实施例中，本公开提供治疗有需要的个体的与精神分裂症、分裂情感性障碍、i型双相障碍、阿尔茨海默病、自闭症谱系障碍、创伤后应激障碍(包括易激惹和发作性爆发)、注意力缺陷障碍、多动障碍或谵妄中的一种或多种相关的急性躁动的方法，所述方法包含：向所述个体的鼻粘膜鼻内投与包含约7.5 mg的奥氮平或其药学上可接受的盐的组合物；其中所述组合物是包含少于约3% w/v的水的非水性溶液；并且其中投与所述组合物在投与的介于约0.064小时与0.096小时(tmax)之间达到介于约25.210 ng/ml与约37.816ng/ml之间的cmax。在一些实施例中，投与所述组合物达到介于约407.85 ng.h/ml与约611.772 ng.h/ml之间的auc0-t。在一些实施例中，投与所述组合物达到介于约421.18ng.h/ml与约631.76 ng.h/ml之间的auc∞。在一些实施例中，投与所述组合物达到的auc0-t是肌内注射等效剂量的奥氮平的auc0-t的约85%到约90%。在一些实施例中，投与所述组合物达到的auc∞是肌内注射等效剂量的奥氮平的auc∞的约85%到约90%。在一些实施例中，所述组合物还包含一种或多种非水性溶剂。在一些实施例中，所述一种或多种非水性溶剂选自维生素e、苯甲醇、乙醇、棉籽油、桉树醇、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、三乙醇胺、芝麻油、苯甲酸苯甲酯、二甲基乙酰胺、聚乙二醇、醇、二醇、二醇衍生物、酯、油、醚、二甲基衍生物和烷基衍生物、烷烃、三乙酸甘油酯(riacetin) (甘油三乙酸酯)、n-甲基-2-吡咯烷酮(n-methyl-2-pyrrolidone，nmp)、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯或其任何组合。在一些实施例中，所述组合物还包含环糊精、十二烷基麦芽糖苷或其任何组合。在一些实施例中，组合物提供于预先启动好的含有约75 μl到约200 μl的所述组合物的一次性给药装置中。在一些实施例中，所述组合物提供于预先启动好的含有约100 μl的所述组合物的一次性给药装置中。在一些实施例中，投与包含向所述个体的每个鼻孔投与约75 μl到约200 μl的所述组合物。在一些实施例中，投与包含向所述个体的每个鼻孔投与约100 μl的所述组合物。在一些实施例中，所述个体的所述急性躁动的严重程度在投与后约5分钟内降低。

8、在另一实施例中，本公开提供治疗有需要的个体的与精神分裂症、分裂情感性障碍、i型双相障碍、阿尔茨海默病、自闭症谱系障碍、创伤后应激障碍(包括易激惹和发作性爆发)、注意力缺陷障碍、多动障碍或谵妄中的一种或多种相关的急性躁动的方法，所述方法包含：向所述个体的鼻粘膜鼻内投与包含约7.5 mg的奥氮平或其药学上可接受的盐的组合物；其中所述组合物是包含少于约3% w/v的水的非水性溶液；并且其中投与所述组合物在投与的介于约0.136小时与0.204小时(tmax)之间达到介于约25.816 ng/ml与约38.724ng/ml之间的cmax。在一些实施例中，投与所述组合物达到介于约370.76 ng.h/ml与约556.14 ng.h/ml之间的auc0-t。在一些实施例中，投与所述组合物达到介于约379.93 ng.h/ml与约569.89 ng.h/ml之间的auc∞。在一些实施例中，投与所述组合物达到的auc0-t是肌内注射等效剂量的奥氮平的auc0-t的约85%到约90%。在一些实施例中，投与所述组合物达到的auc∞是肌内注射等效剂量的奥氮平的auc∞的约85%到约90%。在一些实施例中，所述组合物还包含一种或多种非水性溶剂。在一些实施例中，所述一种或多种非水性溶剂选自维生素e、苯甲醇、乙醇、棉籽油、桉树醇、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、三乙醇胺、芝麻油、苯甲酸苯甲酯、二甲基乙酰胺、聚乙二醇、醇、二醇、二醇衍生物、酯、油、醚、二甲基衍生物和烷基衍生物、烷烃、三乙酸甘油酯(甘油三乙酸酯)、n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯或其任何组合。在一些实施例中，所述组合物还包含环糊精、十二烷基麦芽糖苷或其任何组合。在一些实施例中，所述组合物提供于预先启动好的含有约75 μl到约200 μl的所述组合物的一次性给药装置中。在一些实施例中，所述组合物提供于预先启动好的含有约100 μl的所述组合物的一次性给药装置中。在一些实施例中，投与包含向所述个体的每个鼻孔投与约75 μl到约200 μl的所述组合物。在一些实施例中，投与包含向所述个体的每个鼻孔投与约100 μl的所述组合物。在一些实施例中，所述个体的所述急性躁动的严重程度在投与后约20分钟内降低。

9、在另一实施例中，本公开提供治疗有需要的个体的化疗引起的恶心和呕吐的方法，所述方法包含：向所述个体的鼻粘膜鼻内投与包含约7.5 mg的奥氮平或其药学上可接受的盐的组合物；其中所述组合物是包含少于约3% w/v的水的非水性溶液；并且其中投与所述组合物在投与的介于约0.064小时与0.096小时(tmax)之间达到介于约25.210 ng/ml与约37.816 ng/ml之间的cmax。在一些实施例中，投与所述组合物达到介于约407.85 ng.h/ml与约611.772 ng.h/ml之间的auc0-t。在一些实施例中，投与所述组合物达到介于约421.18ng.h/ml与约631.76 ng.h/ml之间的auc∞。在一些实施例中，投与所述组合物达到的auc0-t是肌内注射等效剂量的奥氮平的auc0-t的约85%到约90%。在一些实施例中，投与所述组合物达到的auc∞是肌内注射等效剂量的奥氮平的auc∞的约85%到约90%。在一些实施例中，所述组合物还包含一种或多种非水性溶剂。在一些实施例中，所述一种或多种非水性溶剂选自维生素e、苯甲醇、乙醇、棉籽油、桉树醇、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、三乙醇胺、芝麻油、苯甲酸苯甲酯、二甲基乙酰胺、聚乙二醇、醇、二醇、二醇衍生物、酯、油、醚、二甲基衍生物和烷基衍生物、烷烃、三乙酸甘油酯(甘油三乙酸酯)、n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯或其任何组合。在一些实施例中，所述组合物还包含环糊精、十二烷基麦芽糖苷或其任何组合。在一些实施例中，根据技术方案60所述的方法，其中所述组合物提供于预先启动好的含有约75 μl到约200 μl的所述组合物的一次性给药装置中。在一些实施例中，所述组合物提供于预先启动好的含有约100 μl的所述组合物的一次性给药装置中。在一些实施例中，投与包含向所述个体的每个鼻孔投与约75 μl到约200 μl的所述组合物。在一些实施例中，投与包含向所述个体的每个鼻孔投与约100 μl的所述组合物。

10、在另一实施例中，本公开提供治疗有需要的个体的化疗引起的恶心和呕吐的方法，所述方法包含：向所述个体的鼻粘膜鼻内投与包含约7.5 mg的奥氮平或其药学上可接受的盐的组合物；其中所述组合物是包含少于约3% w/v的水的非水性溶液；并且其中投与所述组合物在投与的介于约0.136小时与0.204小时(tmax)之间达到介于约25.816 ng/ml与约38.724 ng/ml之间的cmax。在一些实施例中，投与所述组合物达到介于约370.76 ng.h/ml与约556.14 ng.h/ml之间的auc0-t。在一些实施例中，投与所述组合物达到介于约379.93ng.h/ml与约569.89 ng.h/ml之间的auc∞。在一些实施例中，投与所述组合物达到的auc0-t是肌内注射等效剂量的奥氮平的auc0-t的约85%到约90%。在一些实施例中，投与所述组合物达到的auc∞是肌内注射等效剂量的奥氮平的auc∞的约85%到约90%。在一些实施例中，所述组合物还包含一种或多种非水性溶剂。在一些实施例中，所述一种或多种非水性溶剂选自维生素e、苯甲醇、乙醇、棉籽油、桉树醇、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、三乙醇胺、芝麻油、苯甲酸苯甲酯、二甲基乙酰胺、聚乙二醇、醇、二醇、二醇衍生物、酯、油、醚、二甲基衍生物和烷基衍生物、烷烃、三乙酸甘油酯(甘油三乙酸酯)、n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯或其任何组合。在一些实施例中，所述组合物还包含环糊精、十二烷基麦芽糖苷或其任何组合。在一些实施例中，所述组合物提供于预先启动好的含有约75 μl到约200 μl的所述组合物的一次性给药装置中。在一些实施例中，所述组合物提供于预先启动好的含有约100 μl的所述组合物的一次性给药装置中。在一些实施例中，投与包含向所述个体的每个鼻孔投与约75 μl到约200 μl的所述组合物。在一些实施例中，投与包含向所述个体的每个鼻孔投与约100 μl的所述组合物。