一种与肾小管再生能力相关的生物标志物及其应用

本发明涉及生物医药，特别是涉及一种与肾小管再生能力相关的生物标志物及其应用。

背景技术：

1、肾小管是肾脏的主要功能组成部分，也是最易受损的实质细胞。多种损伤因素，包括缺氧、缺血-再灌注损伤（iri）、蛋白尿、毒素、代谢紊乱和衰老等，均可对肾小管上皮细胞造成显著损害。肾小管细胞的损伤会导致持续的肾小管间质炎症、成纤维细胞活化、细胞外基质过度沉积以及毛细血管稀疏，最终驱动从急性肾损伤（aki）向慢性肾脏疾病（ckd）的进展。

2、肾小管经历着一个持续不断的发育、成熟与衰老过程，在此过程中其表型和功能动态变化。在胚胎发生期间，肾小管细胞表现出强大的增殖与分化能力。随着成熟，这些能力逐渐下降，衰老的肾小管细胞则呈现衰老相关特征且再生潜能减弱。因此，当发生严重损伤时，内源性修复变得不足，可能需要外部补充祖细胞样细胞以恢复功能。

3、肾小管上皮细胞固有的再生与修复能力有限。轻度损伤后，它们能够增殖并恢复正常的肾小管结构；然而，在严重损伤后，这种再生能力变得不足，导致适应性修复不良和疾病进展。因此，增强有效的肾小管再生对于降低aki死亡率、防止其向ckd转变以及延缓甚至逆转ckd进展至关重要。目前，临床上缺乏能够直接评估肾小管内源性再生潜能的分子标志物。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种与肾小管再生能力相关的生物标志物及其应用。本发明首次揭示ll37的表达水平与肾小管再生能力呈负相关，高表达ll37的肾小管上皮细胞预示着更低的再生潜能，从而为评估肾小管损伤后的修复预后提供了全新的分子指标。

2、为实现上述目的，本发明提供了如下方案：

3、本发明提供了一种与肾小管再生能力相关的生物标志物，所述生物标志物包括肾组织中ll37阳性细胞密度。

4、可选的是，所述ll37阳性细胞密度和肾小管再生能力呈负相关。

5、本发明在待测肾组织中，高ll37表达水平的细胞数量多，提示所述待测人群或小鼠肾小管再生能力低。

6、进一步的，所述肾小管再生为人或小鼠生长在发育或损伤后引发的肾小管再生。

7、本发明提供了检测上述生物标志物的试剂在制备用于肾小管再生能力检测产品中的应用。

8、可选的是，所述检测产品包括芯片或试剂盒。

9、本发明提供了一种用于肾小管再生能力检测的产品，所述产品包括检测上述的生物标志物表达量的试剂。

10、可选的是，所述产品包括特异性结合ll37的探针。

11、可选的是，所述产品包括芯片或试剂盒。

12、本发明提供了上述的生物标志物作为作用靶点在制备治疗肾小管损伤的药物中的应用。

13、本发明提供了上述的生物标志物作为作用靶点在筛选治疗肾小管损伤的药物中的应用。

14、本发明提供了一种筛选治疗肾小管损伤的药物的方法，包括检测给药前后受试者肾组织中ll37阳性细胞密度的步骤。

15、本发明公开了以下技术效果：

16、本发明提供了抗菌肽家族成员ll37作为生物标志物在制备肾小管再生能力检测试剂或试剂盒中的应用。通过对急性肾小管损伤患者肾组织样本进行系统分析，建立了基于ll37阳性细胞密度的定量评估方法，并结合受试者工作特征曲线（roc）分析，证实该指标对肾小管再生不良状态具有良好的诊断效能。

17、ll37阳性细胞密度的roc曲线下面积（auc）为0.9288（95%置信区间：0.8672-0.9903）。上述结果表明，该指标在不同人群中表现出稳定的诊断性能。通过约登指数确定的诊断阈值约为22.5个/mm2，在该阈值条件下能够有效区分肾小管再生不良与再生良好状态，具有较高的灵敏度与特异性。

18、此外，本发明通过细胞移植实验进一步验证了ll37在肾损伤与修复过程中的生物学作用。研究发现，移植cramp（ll37在小鼠中的同源分子）敲除的肾小管细胞可减轻受体肾脏损伤程度。结合组织学分析与分子表达结果，本发明提出：ll37在急性损伤早期可能参与保护性反应，但其持续高表达与肾小管上皮细胞再生受限及损伤相关分子表达升高呈正相关。

19、基于上述发现，本发明进一步明确：肾组织中ll37阳性细胞密度不仅能够反映损伤状态，还可作为评价肾小管内源性再生能力的重要指标。通过对该指标的检测，可实现对急性肾损伤后肾功能恢复风险的分层评估，从而为临床预后判断及个体化干预提供依据。

20、综上，本发明所提供的基于ll37阳性细胞密度的检测方法具有良好的稳定性、可重复性及临床应用潜力，可用于开发相关检测试剂或试剂盒。

1.一种与肾小管再生能力相关的生物标志物，其特征在于，所述生物标志物包括肾组织中ll37阳性细胞密度。

2.根据权利要求1所述的生物标志物，其特征在于，所述ll37阳性细胞密度和肾小管再生能力呈负相关。

3.检测权利要求1或2所述生物标志物的试剂在制备用于肾小管再生能力检测产品中的应用。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述检测产品包括芯片或试剂盒。

5.一种用于肾小管再生能力检测的产品，其特征在于，所述产品包括检测权利要求1或2所述的生物标志物表达量的试剂。

6.根据权利要求5所述的产品，其特征在于，所述产品包括特异性结合ll37的探针。

7.根据权利要求5所述的产品，其特征在于，所述产品包括芯片或试剂盒。

8.权利要求1或2所述的生物标志物作为作用靶点在制备治疗肾小管损伤的药物中的应用。

9.权利要求1或2所述的生物标志物作为作用靶点在筛选治疗肾小管损伤的药物中的应用。

10.一种筛选治疗肾小管损伤的药物的方法，其特征在于，包括检测给药前后受试者肾组织中ll37阳性细胞密度的步骤。