联合生物标志物在诊断冠状动脉扩张中的应用

本发明属于生物医学，具体地，涉及联合生物标志物在诊断冠状动脉扩张中的应用。

背景技术：

1、冠状动脉扩张（coronary artery ectasia, cae）是一种罕见的心血管疾病，其特征为冠状动脉的病理性扩张超过相邻正常血管段直径的1.5倍。在临床上，未发生狭窄的cae被定义为单纯性cae（icae），这类患者通常与血栓形成的风险升高有关。此外，cae经常与冠心病（coronary artery disease，cad）同时存在（混合性cae，mcae），造成了高度复杂的情况，患者面临着血栓形成和局部缺血的放大风险。在早期的研究中cae被认为是cad的一种特殊类型，但随着进一步的研究发现二者并非简单的从属关系，cae具有与cad明显不同的病理生理学机制：与cad典型的内膜脂质积聚和管腔狭窄不同，cae的特征在于中膜的广泛破坏和深刻的细胞外基质重塑。

2、目前，cae的诊断和风险分层几乎完全依赖于有创的冠状动脉造影。而液体活检相较于冠状动脉造影具有创伤性小、可反复采样等优势，通过对患者身体易于重复获取的生物样本进行检测，液体活检能够在疾病诊断、治疗及预后随访全阶段提供信息。然而由于cad是冠状动脉扩张的常见合并症，常规生物标志物例如血管炎症相关标志物通常是cad和cae的共同标志物。目前严重缺乏针对cae能够特异性反映“扩张”表型的循环生物标志物，难以实现与cad的频繁共存的cae的精准诊断。因此，寻找能够特异性识别扩张的特异性生物标志物是目前cae诊断领域的关键临床需求。

技术实现思路

1、为弥补现有技术的不足，本发明提供了联合生物标志物（cxcl14、igfbp7和col6a3）在诊断冠状动脉扩张中的应用。本发明的研究结果提供了令人信服的证据，表明联合生物标志物能够有效识别cae的扩张表型，为cae的诊断提供了重要的工具。

2、为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、本发明第一方面提供了一种评估冠状动脉扩张风险的联合生物标志物，所述联合生物标志物包括cxcl14、igfbp7和col6a3。

4、本发明第二方面提供了检测样本中联合生物标志物表达水平的试剂在制备诊断冠状动脉扩张的产品中的应用，所述联合生物标志物包括cxcl14、igfbp7和col6a3。

5、进一步，所述试剂包括检测样本中联合生物标志物蛋白表达水平的试剂、检测样本中联合生物标志物dna水平的试剂、检测样本中联合生物标志物rna水平的试剂。

6、进一步，所述检测样本中联合生物标志物蛋白表达水平的试剂包括通过蛋白质组学技术检测联合生物标志物表达水平的试剂，特异性结合联合生物标志物蛋白的亲和性试剂。

7、进一步，所述亲和性试剂包括抗体、抗体片段或核酸适配体。

8、进一步，所述检测样本中联合生物标志物dna水平的试剂包括检测联合生物标志物的dna水平及其分子修饰水平（包括dna甲基化水平、dna羟甲基化水平、组蛋白乙酰化水平等）的试剂。

9、进一步，所述检测样本中联合生物标志物的rna水平的试剂包括检测样本中联合生物标志物的mrna、lncrna、circrna和/或mirna表达水平的试剂。

10、进一步，所述样本包括受试者来源的组织样本、细胞样本、体液样本、外泌体样本。

11、进一步，所述体液样本包括血液样本、脑脊液样本、淋巴液样本、滑液样本、尿液样本、唾液样本、痰液样本、泪液样本。

12、进一步，所述样本为受试者来源的血液样本。

13、进一步，所述样本为受试者来源的血浆样本。

14、在本发明中，经本发明收集的真实临床样本验证发现，所述联合生物标志物能够特异性识别扩张表型，对cae具有较好的诊断效能，其中，所述诊断效能是通过受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic, roc）进行验证的，曲线下面积（areaunder the curve, auc）的测定有助于经由整体数据范围来比较分类器的准确性。

15、本发明第三方面提供了一种诊断冠状动脉扩张的产品，所述产品包括本发明第一方面所述的试剂。

16、进一步，所述产品包括试剂盒、芯片、试纸条、高通量测序平台。

17、本发明第四方面提供了本发明第一方面所述的联合生物标志物在构建冠状动脉扩张诊断模型中的应用。

18、本发明第五方面提供了一种构建冠状动脉扩张诊断模型的方法，所述方法包括获取样本中本发明第一方面所述的联合生物标志物表达水平数据，将数据输入机器学习算法构建诊断模型。

19、进一步，所述方法包括将联合生物标志物表达水平数据划分为发现队列和验证队列，提取发现队列中的数据输入机器学习算法构建诊断模型，并通过验证队列进行验证，评估模型效能。

20、进一步，所述机器学习算法包括利用各种开发工具开发的算法模型。

21、进一步，所述开发工具包括tensorflow、scikit learn、pytorch、opennn、rapidminer、azure机器学习、apache mahout、shogun、knime、vertex ai、h2oai、anaconda、keras、tableau、fast.ai、catalyst、amazon ml、mljar、spell。

22、优选地，所述算法模型包括线性回归模型、逻辑回归模型、lasso回归模型、ridge回归模型、线性判别分析模型、近邻模型、决策树模型、感知机模型、神经网络模型、支持向量机模型、朴素贝叶斯模型、adaboost模型、gbdt模型、xgboost模型、lightgbm模型、catboost模型、随机森林模型。

23、本发明第六方面提供了一种冠状动脉扩张诊断系统，所述系统包括：

24、数据获取单元：用于获取受试者样本中本发明第一方面所述的联合生物标志物表达水平数据。

25、数据处理单元：用于将数据代入根据本发明第五方面所述的方法构建的诊断模型中，得到受试者是否存在冠状动脉扩张高风险的分类结果。

26、输出单元：用于输出分类结果。

27、本发明第七方面提供了一种冠状动脉扩张诊断设备或计算机可读存储介质，所述设备包括存储器和处理器，所述存储器用于存储程序指令；所述处理器用于执行程序指令，当程序指令被执行时，用于执行以下操作：获取样本中本发明第一方面所述的联合生物标志物的表达水平数据，将数据输入基于本发明第五方面所述的方法构建的诊断模型中，得到受试者是否存在冠状动脉扩张高风险的分类结果。

28、所述计算机可读存储介质上存储有计算机程序，所述计算机程序被处理器执行时实现以下方法：获取样本中本发明第一方面所述的联合生物标志物的表达水平数据，将数据输入基于本发明第五方面所述的方法构建的诊断模型中，得到受试者是否存在冠状动脉扩张高风险的分类结果。

29、本发明的优点和有益效果：

30、本发明通过检测联合生物标志物cxcl14、igfbp7和col6a3的表达水平，在分子层面上实现了对冠状动脉扩张的特异性诊断。本发明提供的联合检测体系（cxcl14、igfbp7和col6a3）能够在血浆样本中实现高灵敏度、高特异性的诊断，并且具有特异性识别扩张表型的能力，有效提高了冠状动脉扩张识别的准确率，在临床实践中具有重要的转化价值。