一种虫草素-右旋糖酐铁复合制剂及其制备方法和应用

本发明涉及饲料添加剂，具体涉及一种虫草素-右旋糖酐铁复合制剂及其制备方法和应用。

背景技术：

1、随着我国现代养猪业的快速发展，母猪繁殖效率已成为衡量猪场核心竞争力的关键指标。母猪在妊娠期间面临两大核心生理挑战：一是机体处于免疫抑制状态，抗病能力下降；二是铁营养需求急剧增加，铁缺乏不仅会降低母猪的繁殖性能，还会影响仔猪的早期生长发育，增加缺铁性贫血的发生风险。这两个问题相互关联，共同制约着母猪繁殖性能的充分发挥。

2、新生仔猪出生时体内铁储备极为有限（仅有30-50mg），而哺乳期日均铁需求高达7-16mg。研究证实，胎儿期铁储备水平与母体铁代谢状态具有显著关联，胎盘转运系统通过特异性受体介导的分子机制构建了母-胎间铁元素高效传递的生理通道。妊娠后期母体铁储水平与胎儿铁浓度呈现显著正相关，母猪铁营养不良会直接导致仔猪出生铁储备不足，影响仔猪生长发育和免疫功能。缺铁不仅会降低母猪的繁殖性能，还会影响仔猪的早期生长发育，增加缺铁性贫血的发生风险。

3、目前，预防新生仔猪缺铁性贫血最常用和最有效的铁补充方式是注射右旋糖酐铁或葡庚糖酐铁（gleptoferron）。右旋糖酐铁作为铁的有机络合物，通过肌肉注射可在妊娠后期快速提升母猪铁水平，促进铁通过胎盘向胎儿转运。目前，猪场多采用注射给药方式，虽可快速补充铁元素，但注射操作增加了母猪的应激反应，尤其在妊娠后期频繁操作可能诱发早产风险，使得简单易行、安全高效且可避免注射应激的补铁方案成为行业迫切需求。

4、虫草素（cordycepin，3’-脱氧腺苷）是从冬虫夏草或蛹虫草中提取的天然活性物质，是由腺苷和具有碳分支的脱氧戊糖组成的核苷酸，属于核苷类抗生素。研究表明，虫草素具有抗炎、抗病毒、抗氧化、免疫调节等多种生物功能，在多种炎症性疾病和氧化应激损伤疾病中发挥重要调节作用。随着虫草素的生产方法从提取工艺发展到生物合成，其使用成本大幅度降低，为虫草素在畜禽生产中广泛应用奠定了基础。

5、近年来，虫草素在提高猪繁殖性能方面的应用已逐步受到关注。近期研究还发现虫草素在猪卵母细胞体外成熟过程中具有促进减数分裂、提高卵母细胞质量和孤雌激活后早期胚胎发育潜能的生物学功能，为开发安全有效可用于提高母猪繁殖性能的天然小分子药剂提供了研究基础。

6、现有虫草属菌种发酵物主要作为通用型饲料添加剂，未针对孕期母猪的特殊生理需求进行定向配方优化。关于虫草素与右旋糖酐铁在母猪妊娠期的联合应用尚未见有相关报道。且二者在物理化学性质上存在差异，虫草素为核苷类小分子，右旋糖酐铁为高分子铁-碳水化合物络合物，如何将二者制备成稳定的复合制剂并充分发挥协同作用，也是本领域尚未解决的技术难题。

技术实现思路

1、为解决现有技术的上述技术问题，提供一种虫草素-右旋糖酐铁复合制剂，能改善妊娠期母猪的健康状态，实现促进繁殖性能和补铁的一体化保健效果。

2、本发明的另一目的在于提供一种虫草素-右旋糖酐铁复合制剂的制备方法，具有良好的物理化学稳定性和长期稳定性。

3、本发明的另一目的在于提供一种所述虫草素-右旋糖酐铁复合制剂在母猪妊娠期饲养中的应用。

4、一方面，本发明提供一种虫草素-右旋糖酐铁复合制剂，包括以下重量份的组分：

5、虫草素富集培养物1-5份，右旋糖酐铁20-60份，抗氧化保护剂6-20分，代谢促进剂0.5-2份，载体15-75份；

6、所述虫草素富集培养物中虫草素的含量不少于10000μg/g。

7、进一步地，所述右旋糖酐铁为兽用级别的右旋糖酐铁原料药，铁含量为15-25wt%。适用于制造兽用右旋糖酐铁注射剂或口服制剂，用于预防和治疗大小牲畜缺铁性贫血症。母猪通过该复合制剂获得高效补铁后，可有效提高新生仔猪的体内铁储备水平，在一定条件下可简化甚至替代出生后仔猪的二次注射补铁操作，降低猪场一线工作量和仔猪应激。

8、进一步地，所述虫草素富集培养物来源于地顶孢霉菌株（sarocladiumterricola，旧分类名acremonium terricola）f2652的发酵培养物。

9、其中，所述地顶孢霉菌株f2652属于公众可得到的生物材料，已在中国专利文献中公开，其申请号为cn202411853271.1，公布号为cn119744970a，名称为地顶孢霉f2652在制备提高断奶仔猪生产性能、免疫或抗氧化制剂的应用。所述地顶孢霉菌株f2652的保藏号为gdmcc no:64892，保藏日期为2024年10月09日，保藏单位为广东省微生物菌种保藏中心，保藏单位地址为广东省广州市先烈中路100号大院59号楼5楼。

10、所述虫草素富集培养物中虫草素的含量不少于10000μg/g，按照cn119744970a记载的菌种发酵工艺进行工业化生产得到，生产步骤如下：

11、s1、对所述地顶孢霉融合菌株进行活化培养，得到活化菌株；

12、具体为：采用综合pda琼脂培养基对所述地顶孢霉融合菌株进行斜面培养活化，接种甘油菌至综合pda琼脂培养基平皿，培养箱中于24-28℃避光培养5-7天，再用无菌生理盐水洗下分生孢子，转接于pda斜面培养基，于培养箱中24-28℃避光培养3-5天，得到所述活化菌株；

13、s2、将活化菌株接种至小米种培养基中进行培养，得到强化种子培养物；其中，所述小米种培养基包括以下原料：小米、黄豆提取粉、蔗糖、酵母膏、蛋白胨、磷酸二氢钾、硫酸镁、硫酸亚铁、维生素b1、维生素b2、维生素b6和维生素b12；

14、具体为：将所述活化菌株洗脱至洗脱液孢子浓度为(4 .5-5 .5)×106个/ml，再将洗脱液转接于含有小米种强化培养基斜面的茄子瓶中，于培养箱中24-28℃避光培养3天，得到所述强化种子培养物。

15、所述小米种强化培养基的制备方法，包括以下步骤：

16、将称取15-25份黄豆提取粉、5-15份蔗糖、5-15份酵母膏、2-5份蛋白胨、0 .2-0 .6份磷酸二氢钾、0 .05-0 .15份硫酸镁、0 .05-0 .15份硫酸亚铁、0.01-0.03份维生素b1、0.01-0.03份维生素b2、0 .01-0 .03份维生素b6和0.00002-0.00006份维生素b12，加水定容至1000ml，制成营养液，再以质量体积比1:1的量称取小米，混合均匀，隔水蒸40-50min，蒸好之后称取100份于每个茄子瓶中，按常规方法进行灭菌，得到所述小米种强化培养基。

17、s3、对所述强化种子培养物进行液体发酵培养，得到液体发酵物；

18、具体为：将所述小米种子强化培养物接种发酵罐进行培养，在发酵培养起始阶段，控制发酵罐通气量为10-20l/min，搅拌速度为150-200r/min，温度控制在24-28℃，初始还原糖的浓度控制在80-100g/l，并通过流加葡萄糖控制发酵过程还原糖浓度在0.5-1g/100ml，初始ph为6.0-7.5，通过流加氨水控制发酵全过程中ph为6.0-7.5进行培养24-48小时，然后在光照强度为200-500lx的条件下培养2-3天，进行菌丝体及虫草素的强化培养，全发酵周期为90-120h，得到所述液体发酵培养物。

19、s4、将所述液体发酵物接种固体培养基，在光照条件下进行固体发酵，取出固体发酵产物烘干，即得所述地顶孢霉融合菌株的发酵培养物。

20、固体发酵的条件为：温度为25-35℃，湿度为65-75％，发酵时间为4-7天，光照强度为100-200lx，每天光照时间为8-12小时；其中，所述固体培养基包括以下重量份计的组分：35-45份豆粕粉、25-35份小麦粉和25-35份麸皮粉。

21、进一步地，所述复合制剂中虫草素含量为200-500μg/g，铁含量为6.0-10.0 wt %。

22、进一步地，所述抗氧化保护剂选自维生素e、维生素c中的至少一种。维生素e和维生素c可保护虫草素在制剂加工和储存过程中的结构稳定性，同时增强母猪的抗氧化能力。

23、优选地，所述维生素e为dl-α-生育酚醋酸酯或天然维生素e。

24、优选地，所述维生素c为包膜维生素c或抗坏血酸磷酸酯。

25、进一步地，所述代谢促进剂选自复合b族维生素。复合b族维生素参与能量代谢和造血功能，与右旋糖酐铁协同促进血红蛋白合成。

26、进一步地，所述复合b族维生素选自硫胺素（维生素b1）、核黄素（维生素b2）、吡哆醇（维生素b6）和钴胺素（维生素b12）中的至少一种。

27、优选地，维生素b1、维生素b2、维生素b6和维生素b12的质量比为1:（2-5）:（1-3）:（0.001-0.01）。

28、进一步地，包括以下重量份的组分：虫草素富集培养物1-5份，右旋糖酐铁20-60份，维生素e 1-5份，维生素c 5-15份，复合b族维生素0.5-2份。

29、进一步地，所述载体选自玉米淀粉、葡萄糖、麦芽糊精、乳糖、微晶纤维素、滑石粉、二氧化硅和硬脂酸镁中的至少一种。

30、另一方面，本发明提供一种所述虫草素-右旋糖酐铁复合制剂的制备方法，包括以下步骤：

31、（1）将右旋糖酐铁加入水溶剂中，在40-60℃水浴条件下搅拌溶解，得到右旋糖酐铁溶液；

32、（2）将抗氧化保护剂和代谢促进剂加入所述右旋糖酐铁溶液中，搅拌至完全溶解，得到复合溶液；

33、（3）将虫草素富集培养物和载体混合均匀，得到预混粉；

34、（4）在持续搅拌条件下，将所述复合溶液加入所述预混粉中混合均匀，制粒，干燥，得到所述虫草素-右旋糖酐铁复合制剂。

35、具体地，所述虫草素-右旋糖酐铁复合制剂的制备方法，包括以下步骤：

36、s1，按配方量称取虫草素富集培养物、右旋糖酐铁和各辅料；

37、s2，将右旋糖酐铁溶于纯化水中，在40-60℃水浴条件下搅拌溶解，得到右旋糖酐铁溶液；

38、s3，将维生素e、维生素c、复合b族维生素依次加入右旋糖酐铁溶液中，继续搅拌至完全溶解，得到复合溶液；

39、s4，将虫草素富集培养物和载体按等量递加法混合均匀，得到预混粉；

40、s5，在搅拌条件下将复合溶液缓慢加入预混粉中，搅拌15-30min使其均匀混合，得到湿润软材；

41、s6，将湿润软材通过10-20目筛网制粒，得到湿颗粒；

42、s7，将湿颗粒在40-60℃条件下干燥至水分含量不超过5%，得到干燥颗粒；

43、s8，将干燥颗粒过20-40目筛整粒，混合均匀后包装，即得所述虫草素-右旋糖酐铁复合制剂。

44、优选地，步骤s4中，所述等量递加法是指先将虫草素富集培养物与等量的载体混合，再以该混合物与等量的载体混合，如此反复操作直至载体全部加入并混合均匀。

45、本发明提供一种所述虫草素-右旋糖酐铁复合制剂在母猪妊娠期饲养中的应用。

46、进一步地，所述虫草素-右旋糖酐铁复合制剂在母猪妊娠期基础日粮中的含量为0.5-4.0g/kg，优选为0.6-2.5 g/kg。

47、进一步地，所述复合制剂采用分阶段阶梯式饲喂方案，根据妊娠不同阶段的生理需求阶梯式调整添加浓度，各阶段内可根据母猪胎次、体况在对应范围内选取固定添加量：

48、第一阶段（妊娠前期，配种至妊娠第30天）：所述虫草素-右旋糖酐铁复合制剂添加量为0.5-1.5g/kg基础日粮；优选为0.5-1.0g/kg基础日粮。

49、第二阶段（妊娠中期，妊娠第31-84天）：所述虫草素-右旋糖酐铁复合制剂添加量为1.0-2.5g/kg基础日粮；优选为1.0-2.0g/kg基础日粮。

50、第三阶段（妊娠后期至哺乳期，妊娠第85天至仔猪断奶）：所述虫草素-右旋糖酐铁复合制剂添加量为2.0-4.0g/kg基础日粮。优选为2.0-3.0g/kg基础日粮。

51、优选地，所述妊娠后期至哺乳期中所述虫草素-右旋糖酐铁复合制剂添加量大于妊娠中期用量，所述妊娠中期所述虫草素-右旋糖酐铁复合制剂添加量大于妊娠前期用量。

52、本发明采用分阶段饲喂方案，根据不同妊娠阶段母猪的生理需求差异，精准调控复合制剂的添加量：妊娠前期适度添加以促进胚胎着床和早期发育；妊娠中期增加添加量以满足胎儿快速生长需求；妊娠后期至哺乳期高量添加以满足胎儿铁储备关键期和产后泌乳的需要。该方案实现了精准营养供给，避免了浪费或不足。

53、优选地，所述复合制剂采用拌料混饲方式给药。

54、优选地，在妊娠后期（妊娠第85天至分娩），可同时采用拌料混饲和饮水给药相结合的方式，饮水给药方案为将所述复合制剂以0.5-1.0g/l的浓度溶解于饮用水中，每日自由饮用或分次灌服。

55、通过拌料混饲或饮水方式给药时。这一口服给药方案避免了传统右旋糖酐铁注射给母猪带来的应激反应，尤其适合妊娠后期需要频繁补铁但又应减少人为干预的母猪群体，提高了用药的安全性、便利性和动物福利水平。

56、其中，所述母猪品种无特别限制，包括但不限于长白猪、大白猪、杜洛克猪、皮特兰猪、汉普夏猪及其二元或三元杂交母猪。

57、本发明具有但不限于以下有益技术效果：

58、本发明的一种虫草素-右旋糖酐铁复合制剂，将虫草素与右旋糖酐铁进行有机复合；虫草素作为免疫调节和抗氧化活性分子，从促进繁殖性能和改善母体健康状态的角度发挥作用；右旋糖酐铁作为补铁剂，从补充造血原料和预防贫血的角度发挥作用。二者从不同的生物学通路协同作用于母猪孕期健康，实现了“促繁殖+补铁”的一体化保健效果。