寡核苷酸、试剂及其制备的制作方法

技术特征：
1.一种式i'或b的化合物：或其盐，其中：a1、a2和a3中的一者为y
a
，而其他为h；为单键或双键；y
a
为y-(ch2)
a1
ch2o(ch2)
a2-，其中a1和a2各自独立地为0或1至10的整数；环a为苯基、8至10元双环芳基、具有1至3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元杂芳基或具有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的7至10元双环杂芳基；y为h、卤素、or
1a
、nr
2a
r
3a
、sr
4a
、cr
5a
r
6a
r
7a
或包含一个或多个具有10个或更多个碳原子的脂族烃基团的疏水基团；其中r
1a
、r
2a
、r
3a
、r
4a
、r
5a
、r
6a
和r
7a
各自独立地为c
1-6
烷基、c
1-6
烯基、c
1-6
炔基、苯基、or
8a
、-oc(o)r
8a
、-c(o)or
8a
、nr
8a
r
9a
、-nr
8a
cor
9a
、-conr
8a
r
9a
、3至7元饱和或部分不饱和的单环碳环基或具有1-2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和的单环杂环基；其中r
8a
和r
9a
在每次出现时独立地为h或c
1-6
烷基；p1为no2或甲硅烷基羟基保护基团；r1和r2独立地为h、c
1-6
烷基或苯基；其中c
1-6
烷基和苯基任选地被1-3个r3取代；r3为c
1-30
烷氧基；e为0至6的整数；并且f为0至6的整数。2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式i'：或其盐，其中：环a为苯基、8至10元双环芳基、具有1至3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元杂芳基或具有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的7至10元双环杂芳基；y为h、卤素、or
1a
、nr
2a
r
3a
、sr
4a
、cr
5a
r
6a
r
7a
或包含一个或多个具有10个或更多个碳原子的
脂族烃基团的疏水基团；其中r
1a
、r
2a
、r
3a
、r
4a
、r
5a
、r
6a
和r
7a
各自独立地为c
1-6
烷基、c
1-6
烯基、c
1-6
炔基、苯基、or
8a
、-oc(o)r
8a
、-c(o)or
8a
、nr
8a
r
9a
、-nr
8a
cor
9a
、-conr
8a
r
9a
、3至7元饱和或部分不饱和的单环碳环基或具有1-2个选自氧、氮和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和的单环杂环基；其中r
8a
和r
9a
在每次出现时独立地为h或c
1-6
烷基；p1为no2或甲硅烷基羟基保护基团；r1和r2独立地为h、c
1-6
烷基或苯基；其中c
1-6
烷基和苯基任选地被1-3个r3取代；r3为c
1-30
烷氧基；e为0至6的整数；并且f为0至6的整数。3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式b：或其盐。4.如权利要求3所述的化合物，其中所述化合物由下式中的一个表示：或其盐。5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其盐，其中y为包含一个或多个具有10个或更多个碳原子的脂族烃基团的疏水基团。6.如权利要求1、2和5中任一项所述的化合物或其盐，其中环a为苯基或萘基。7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其盐，其中p1为选自以下的甲硅烷基羟基保护基团：
其中表示p1的附接点，并且r5、r6和r7各自独立地为h、c
1-30
烷基或c
1-30
烷氧基。8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其盐，其中p1选自由以下组成的组：
–
o-tbdms、-o-tips、-o-tbdps、-o-tbodps和
–
o-tbdas：
9.如权利要求1、2和5至8中任一项所述的化合物，所述化合物由式i或ia表示：或其盐；其中p1选自由以下组成的组：-o-tbdps、-o-tbodps和
–
o-tbdas：并且r5、r6和r7各自独立地为h、c
1-30
烷基或c
1-30
烷氧基。10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其盐，其中y由式a表示：w-v-u-＊
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(a)其中：-＊表示y的附接点；w由式a1、a2、a2-1、a2-2、a3、a3-1或a3-2表示：
其中-＊＊＊表示w和v连接的点；每个r
w
独立地为具有10个或更多个碳原子的脂族烃基团；k为1至5的整数；v为键、氧、c
1-20
亚烷基、c
1-6
亚炔基、-c(＝o)-、***-c(＝o)-o-**、***-o-c(＝o)-**、或具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5至7元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被1-3个r8取代；其中-＊＊表示v和u连接的点；并且r8为h或c
1-30
烷基；并且u为键、氧、c
1-20
亚烷基、羰基、***-o-c(＝o)-**、具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5至7元杂环基；具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5至7元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被1-3个r8取代；或由式a4、a5或a6表示的基团：其中u1为c
1-6
亚烷基、c
1-6
亚烷氧基、具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5至7元杂环基或具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5至7元杂芳基。11.如权利要求7至10中任一项所述的化合物或其盐，其中所述tbdas基团为：其中s为1至30的整数。
12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物或其盐，其中p1为
–
o-tbdps。13.如权利要求10-12中任一项所述的化合物或其盐，其中w由式a1表示：其中r
w
为c
n
h
2n 1
；n为1至30的整数。14.如权利要求10-13中任一项所述的化合物或其盐，其中r
w
选自由以下组成的组：c
12
h
25
、c
18
h
37
、c
20
h
41
、c
22
h
45
、c
24
h
49
、c
26
h
53
和c
28
h
57
。15.如权利要求10-14中任一项所述的化合物或其盐，其中v为键、ch2、ch2ch2、c(＝o)、***-c(＝o)-o-**、或16.如权利要求10-15中任一项所述的化合物或其盐，其中u为键、ch2、ch2ch2、羰基、亚三唑基、亚哌嗪基、亚哌嗪基、17.如权利要求10-14中任一项所述的化合物或其盐，其中u-v选自由以下组成的组其中r8为h或c
1-6
烷基。18.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其盐，其中y选自由以下组成的组
其中r8为h或c
1-6
烷基；并且m为1至5的整数。19.如权利要求1、2和5-18中任一项所述的化合物或其盐，其中r1和r2独立地为h或ch3。20.如权利要求1、2和5-19中任一项所述的化合物或其盐，其中e为0、1或2；并且f为0、1或2。21.如权利要求10-20中任一项所述的化合物或其盐，其中r8为h或c
1-4
烷基。22.如权利要求1所述的化合物或其盐，所述化合物或其盐由式ii或iia表示
其中t为10至30的整数；选自由以下组成的组其中r8为h或c
1-6
烷基。23.如权利要求22所述的化合物，所述化合物选自由以下组成的组
或其盐。24.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为或其盐。25.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自下式中的一个：
或其盐。26.一种如表1的化合物或其盐。27.一种由式iii或iiip表示的核苷酸或寡核苷酸，27.一种由式iii或iiip表示的核苷酸或寡核苷酸，
或其盐，其中r
31
在每次出现时独立地为核碱基，其中所述核碱基的nh2(如果存在)任选地被胺保护基团保护；r
32
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：h、卤基、oh和任选地被c
1-6
烷氧基取代的c
1-6
烷氧基；其中所述oh基团任选地被羟基保护基团保护；r
34
在每次出现时独立地为h或与r
32
的所述烷氧基基团形成环；r
35
为羟基保护基团；r
36
在每次出现时独立地为h、c
1-6
烷基基团、c
2-6
烯基基团、苯基或苄基基团，这些基团中的每一者任选地被
–
cn、-no2或卤素取代；或者r
36
为q为1至20的整数；x在每次出现时独立地为o或s；z为由式i
*
或b*表示的基团，其中-#表示z的附接点；a1、a2和a3中的一者为y
a
，而其他为h；为单键或双键；y
a
为y-(ch2)
a1
ch2o(ch2)
a2-，其中a1和a2各自独立地为0或1至10的整数；环a为苯基、8至10元双环芳基、具有1至3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元杂芳基或具有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的7至10元双环杂芳基；y为h、卤素、or
1a
、nr
2a
r
3a
、sr
4a
、cr
5a
r
6a
r
7a
或包含一个或多个具有10个或更多个碳原子的脂族烃基团的疏水基团；其中r
1a
、r
2a
、r
3a
、r
4a
、r
5a
、r
6a
和r
7a
各自独立地为c
1-6
烷基、c
1-6
烯基、c
1-6
炔基、苯基、or
8a
、-oc(o)r
8a
、-c(o)or
8a
、nr
8a
r
9a
、-nr
8a
cor
9a
、-conr
8a
r
9a
、3至7元饱和或部分不饱和的单环碳环基或具有1-2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和的单环杂环基；其中r
8a
和r
9a
在每次出现时独立地为h或c
1-6
烷基；p1为no2或甲硅烷基羟基保护基团；r1和r2独立地为h、c
1-6
烷基或苯基；其中c
1-6
烷基和苯基任选地被1-3个r3取代；r3为c
1-30
烷氧基；
e为0至6的整数；并且f为0至6的整数。28.一种由式iii'或iiip'表示的核苷酸或寡核苷酸，或其盐，其中q为羟基保护基团；为包含被z修饰的nh2基团的核碱基；r
31
在每次出现时独立地为核碱基，其中所述核碱基的nh2(如果存在)任选地被胺保护基团保护；r
32
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：h、卤基、oh和任选地被c
1-6
烷氧基取代的c
1-6
烷氧基；其中所述oh基团任选地被羟基保护基团保护；r
34
在每次出现时独立地为h或与r
32
的所述烷氧基基团形成环；
r
35
为羟基保护基团；r
36
在每次出现时独立地为h、c
1-6
烷基基团、c
2-6
烯基基团、苯基或苄基基团，这些基团中的每一者任选地被
–
cn、-no2或卤素取代；或者r
36
为q为1至20的整数；x在每次出现时独立地为o或s；z为由式i
*
或b
*
表示的基团，其中-#表示z的附接点；a1、a2和a3中的一者为y
a
，而其他为h；为单键或双键；y
a
为y-(ch2)
a1
ch2o(ch2)
a2-，其中a1和a2各自独立地为0或1至10的整数；环a为苯基、8至10元双环芳基、具有1至3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元杂芳基或具有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的7至10元双环杂芳基；y为h、卤素、or
1a
、nr
2a
r
3a
、sr
4a
、cr
5a
r
6a
r
7a
或包含一个或多个具有10个或更多个碳原子的脂族烃基团的疏水基团；其中r
1a
、r
2a
、r
3a
、r
4a
、r
5a
、r
6a
和r
7a
各自独立地为c
1-6
烷基、c
1-6
烯基、c
1-6
炔基、苯基、or
8a
、-oc(o)r
8a
、-c(o)or
8a
、nr
8a
r
9a
、-nr
8a
cor
9a
、-conr
8a
r
9a
、3至7元饱和或部分不饱和的单环碳环基或具有1-2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和的单环杂环基；其中r
8a
和r
9a
在每次出现时独立地为h或c
1-6
烷基；p1为no2或甲硅烷基羟基保护基团；r1和r2独立地为h、c
1-6
烷基或苯基；其中c
1-6
烷基和苯基任选地被1-3个r3取代；r3为c
1-30
烷氧基；e为0至6的整数；并且f为0至6的整数。29.如权利要求27或28所述的核苷酸或寡核苷酸或其盐，其中z为由式i
*
表示的基团，
30.如权利要求27或28所述的核苷酸或寡核苷酸或其盐，其中z为由式b
*
表示的基团，31.如权利要求30所述的核苷酸或寡核苷酸，其中z为由式b-1
*
或b-2
*
表示的基团：32.如权利要求27-31中任一项所述的核苷酸或寡核苷酸或其盐，其中y为包含一个或多个具有10个或更多个碳原子的脂族烃基团的疏水基团。33.如权利要求27、权利要求28或权利要求32所述的核苷酸或寡核苷酸或其盐，其中环a为苯基或萘基。34.如权利要求27至33中任一项所述的核苷酸或寡核苷酸或其盐，其中p1为选自以下的甲硅烷基羟基保护基团：
其中表示p1的附接点，并且r5、r6和r7各自独立地为h、c
1-30
烷基或c
1-30
烷氧基。35.如权利要求27至34中任一项所述的化合物或其盐，其中p1选自由以下组成的组：
–
o-tbdms、-o-tips、-o-tbdps、-o-tbodps和
–
o-tbdas：
36.如权利要求27-35中任一项所述的核苷酸或寡核苷酸或其盐，其中z为由式i
**
或ia
**
表示的基团：或其盐；其中p1选自由以下组成的组：-o-tbdps、-o-tbodps和
–
o-tbdas：并且r5、r6和r7各自独立地为h、c1-30烷基或c1-30烷氧基。37.如权利要求27-36中任一项所述的核苷酸或寡核苷酸或其盐，其中y由式a表示：w-v-u-＊
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(a)其中：-＊表示y的附接点；w由式a1、a2、a2-1、a2-2、a3、a3-1或a3-2表示：
其中-＊＊＊表示w和v连接的点；每个r
w
独立地为具有10个或更多个碳原子的脂族烃基团；k为1至5的整数；v为键、氧、c
1-20
亚烷基、c
1-6
亚炔基、-c(＝o)-、***-c(＝o)-o-**、***-o-c(＝o)-**、或具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5至7元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被1-3个r8取代；其中-＊＊表示v和u连接的点；并且r8为h或c
1-30
烷基；并且u为键、氧、c
1-20
亚烷基、羰基、***-o-c(＝o)-**、具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5至7元杂环基；具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5至7元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被1-3个r8取代；或由式a4、a5或a6表示的基团：其中u1为c
1-6
亚烷基、c
1-6
亚烷氧基、具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5至7元杂环基或具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5至7元杂芳基。38.如权利要求34-37中任一项所述的核苷酸或寡核苷酸或其盐，其中所述tbdas基团为：
其中s为1至30的整数。39.如权利要求27-37中任一项所述的核苷酸或寡核苷酸或其盐，其中p1为tbdps。40.如权利要求37-39中任一项所述的核苷酸或寡核苷酸或其盐，其中w由式a1表示：其中r
w
为c
n
h
2n 1
；n为1至30的整数。41.如权利要求37-40中任一项所述的核苷酸或寡核苷酸或其盐，其中r
w
选自由以下组成的组：c
12
h
25
、c
18
h
37
、c
20
h
41
、c
22
h
45
、c
24
h
49
、c
26
h
53
和c
28
h
57
。42.如权利要求37-41中任一项所述的核苷酸或寡核苷酸或其盐，其中v为键、ch2、ch2ch2、c(＝o)-、***-c(＝o)-o-**、或43.如权利要求37-42中任一项所述的核苷酸或寡核苷酸或其盐，其中u为键、ch2、ch2ch2、羰基、亚三唑基、亚哌嗪基、44.如权利要求37-41中任一项所述的核苷酸或寡核苷酸或其盐，其中u-v选自由以下组成的组
其中r8为h或c
1-6
烷基。45.如权利要求27-39中任一项所述的核苷酸或寡核苷酸或其盐，其中y选自由以下组成的组其中r8为h或c
1-6
烷基；并且m为1至5的整数。
46.如权利要求27-45中任一项所述的核苷酸或寡核苷酸或其盐，其中r1和r2独立地为h或ch3。47.如权利要求27-46中任一项所述的核苷酸或寡核苷酸或其盐，其中e为0、1或2；并且f为0、1或2。48.如权利要求37-47中任一项所述的核苷酸或寡核苷酸或其盐，其中r8为h或c
1-4
烷基。49.如权利要求27或权利要求28所述的核苷酸或寡核苷酸或其盐，其中z由式ii
*
或iia
*
表示，其中t为10至30的整数；选自由以下组成的组
其中r8为h或c
1-6
烷基。50.如权利要求49所述的核苷酸或寡核苷酸或其盐，其中z为51.如权利要求27或28所述的核苷酸或寡核苷酸或其盐，其中z为
52.如权利要求27或28所述的核苷酸或寡核苷酸或其盐，其中z为53.如权利要求27-52中任一项所述的核苷酸或寡核苷酸或其盐，其中当x为s时，硫代磷酸基团具有如下所示的s-构型：或如下所示的r-构型：其中表示与3'-oh基团的连接点并且表示与5'-oh基团的连接点。54.一种用于制备式(v)的寡核苷酸片段或其盐的方法，
所述方法包括以下步骤：1)将以下脱保护：式(va)的化合物：或其盐，以形成式(vb)的化合物：或其盐；2)使式(vb)的所述化合物或其盐与以下反应：式(vc)的化合物：或其盐，以形成式(vd)的化合物，
或其盐；3)用硫化剂或氧化剂硫化或氧化式(vd)的所述化合物或其盐，以形成式(ve)的化合物：或其盐；4)将式(ve)的所述化合物或其盐脱保护，以形成式(vf)的化合物：或其盐；5)当q等于或大于2时，从式(vf)的所述化合物开始，重复步骤2)、3)和4)q-2次，随后重复步骤2)和3)，得到式(v)的所述片段或其盐，其中：r
31
在每次出现时独立地为核碱基，其中所述核碱基的nh2(如果存在)被胺保护基团保护；r
32
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：h、卤基、oh和任选地被c
1-6
烷氧基取代的c
1-6
烷氧基；其中所述oh基团任选地被羟基保护基团保护；r
34
在每次出现时独立地为h或与r
32
的所述烷氧基基团形成环；r
35
为羟基保护基团；
r
36
在每次出现时独立地为c
1-6
烷基基团、c
2-6
烯基基团、苯基或苄基基团，这些基团中的每一者任选地被
–
cn、-no2或卤素取代；或者r
36
为r
37a
和r
37b
独立地为c
1-6
烷基；q为1至20的整数；x在每次出现时独立地为o或s；z为由式i
*
或b
*
表示的基团，其中-#表示z的附接点；a1、a2和a3中的一者为y
a
，而其他为h；为单键或双键；y
a
为y-(ch2)
a1
ch2o(ch2)
a2-，其中a1和a2各自独立地为0或1至10的整数；环a为苯基、8至10元双环芳基、具有1至3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元杂芳基或具有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的7至10元双环杂芳基；y为h、卤素、or
1a
、nr
2a
r
3a
、sr
4a
、cr
5a
r
6a
r
7a
或包含一个或多个具有10个或更多个碳原子的脂族烃基团的疏水基团；其中r
1a
、r
2a
、r
3a
、r
4a
、r
5a
、r
6a
和r
7a
各自独立地为c
1-6
烷基、c
1-6
烯基、c
1-6
炔基、苯基、or
8a
、-oc(o)r
8a
、-c(o)or
8a
、nr
8a
r
9a
、-nr
8a
cor
9a
、-conr
8a
r
9a
、3至7元饱和或部分不饱和的单环碳环基或具有1-2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和的单环杂环基；其中r
8a
和r
9a
在每次出现时独立地为h或c
1-6
烷基；p1为no2或甲硅烷基羟基保护基团；r1和r2独立地为h、c
1-6
烷基或苯基；其中c
1-6
烷基和苯基任选地被1-3个r3取代；r3为c
1-30
烷氧基；e为0至6的整数；并且f为0至6的整数。55.一种用于制备式(v')的寡核苷酸片段或其盐的方法，
所述方法包括以下步骤：1)将以下脱保护：式(va)的化合物：或其盐，以形成式(vb)的化合物：或其盐；2)使式(vb)的所述化合物或其盐与以下反应：式(vc')的化合物：或其盐，以形成式(vd')的化合物，
或其盐；3)用硫化剂或氧化剂硫化或氧化式(vd')的所述化合物或其盐，以形成式(ve')的化合物：或其盐；4)将式(ve')的所述化合物或其盐脱保护，以形成式(vf')的化合物：或其盐；5)当q等于或大于2时，从式(vf')的所述化合物开始，重复步骤2)、3)和4)q-2次，随后重复步骤2)和3)，得到式(v')的所述片段或其盐，其中：r
31
在每次出现时独立地为核碱基，其中所述核碱基的nh2(如果存在)被胺保护基团保
护；r
32
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：h、卤基、oh和任选地被c
1-6
烷氧基取代的c
1-6
烷氧基；其中所述oh基团任选地被羟基保护基团保护；r
34
在每次出现时独立地为h或与r
32
的所述烷氧基基团形成环；r
35
为羟基保护基团；q为1至20的整数；x在每次出现时独立地为o或s；z为由式i
*
或b
*
表示的基团，其中-#表示z的附接点；a1、a2和a3中的一者为y
a
，而其他为h；为单键或双键；y
a
为y-(ch2)
a1
ch2o(ch2)
a2-，其中a1和a2各自独立地为0或1至10的整数；环a为苯基、8至10元双环芳基、具有1至3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元杂芳基或具有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的7至10元双环杂芳基；y为h、卤素、or
1a
、nr
2a
r
3a
、sr
4a
、cr
5a
r
6a
r
7a
或包含一个或多个具有10个或更多个碳原子的脂族烃基团的疏水基团；其中r
1a
、r
2a
、r
3a
、r
4a
、r
5a
、r
6a
和r
7a
各自独立地为c
1-6
烷基、c
1-6
烯基、c
1-6
炔基、苯基、or
8a
、-oc(o)r
8a
、-c(o)or
8a
、nr
8a
r
9a
、-nr
8a
cor
9a
、-conr
8a
r
9a
、3至7元饱和或部分不饱和的单环碳环基或具有1-2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和的单环杂环基；其中r
8a
和r
9a
在每次出现时独立地为h或c
1-6
烷基；p1为no2或甲硅烷基羟基保护基团；r1和r2独立地为h、c
1-6
烷基或苯基；其中c
1-6
烷基和苯基任选地被1-3个r3取代；r3为c
1-30
烷氧基；e为0至6的整数；并且f为0至6的整数。56.一种用于制备式(v-c1)或(v-c2)的寡核苷酸片段或其盐的方法，
所述方法包括以下步骤：1)使式(vb)的所述化合物，或其盐与以下反应：式(v-cr1)或(v-cr2)的化合物，
或其盐，以及碱，以形成式(v-c1)或(v-c2)的化合物，其中：r
31
在每次出现时独立地为核碱基，其中所述核碱基的nh2(如果存在)被胺保护基团保护；r
32
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：h、卤基、oh和任选地被c
1-6
烷氧基取代的c
1-6
烷氧基；其中所述oh基团任选地被羟基保护基团保护；r
34
在每次出现时独立地为h或与r
32
的所述烷氧基基团形成环；r
35
为羟基保护基团；r
36
在每次出现时独立地为c
1-6
烷基基团、c
2-6
烯基基团、苯基或苄基基团，这些基团中的每一者任选地被
–
cn、-no2或卤素取代；或者r
36
为q为1至20的整数；x在每次出现时独立地为o或s，条件是当x为s时，硫代磷酸基团具有s-构型、r-构型或它们的混合物(例如，外消旋混合物)；z为由式i
*
或b
*
表示的基团，
其中-#表示z的附接点；a1、a2和a3中的一者为y
a
，而其他为h；为单键或双键；y
a
为y-(ch2)
a1
ch2o(ch2)
a2-，其中a1和a2各自独立地为0或1至10的整数；环a为苯基、8至10元双环芳基、具有1至3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元杂芳基或具有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的7至10元双环杂芳基；y为h、卤素、or
1a
、nr
2a
r
3a
、sr
4a
、cr
5a
r
6a
r
7a
或包含一个或多个具有10个或更多个碳原子的脂族烃基团的疏水基团；其中r
1a
、r
2a
、r
3a
、r
4a
、r
5a
、r
6a
和r
7a
各自独立地为c
1-6
烷基、c
1-6
烯基、c
1-6
炔基、苯基、or
8a
、-oc(o)r
8a
、-c(o)or
8a
、nr
8a
r
9a
、-nr
8a
cor
9a
、-conr
8a
r
9a
、3至7元饱和或部分不饱和的单环碳环基或具有1-2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和的单环杂环基；其中r
8a
和r
9a
在每次出现时独立地为h或c
1-6
烷基；p1为no2或甲硅烷基羟基保护基团；r1和r2独立地为h、c
1-6
烷基或苯基；其中c
1-6
烷基和苯基任选地被1-3个r3取代；r3为c
1-30
烷氧基；e为0至6的整数；并且f为0至6的整数。57.一种用于制备式(v-c1)或(v-c2)的寡核苷酸片段或其盐的方法，
所述方法包括以下步骤：1)使式(vb)的所述化合物，或其盐与以下反应：式(vr1)或(vr2)的试剂，以形成式(v-cr3)或(v-cr4)的化合物，
或其盐；2)使式(v-cr3)或(v-cr4)的所述化合物或其盐与以下反应：式(vg)的化合物：或其盐，以及碱，以形成式(v-c1)或(v-c2)的化合物，其中：r
31
在每次出现时独立地为核碱基，其中所述核碱基的nh2(如果存在)被胺保护基团保护；r
32
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：h、卤基、oh和任选地被c
1-6
烷氧基取代的c
1-6
烷氧基；其中所述oh基团任选地被羟基保护基团保护；r
34
在每次出现时独立地为h或与r
32
的所述烷氧基基团形成环；r
35
为羟基保护基团；r
36
在每次出现时独立地为c
1-6
烷基基团、c
2-6
烯基基团、苯基或苄基基团，这些基团中的每一者任选地被
–
cn、-no2或卤素取代；或者
r
36
为q为1至20的整数；x在每次出现时独立地为o或s，条件是当x为s时，硫代磷酸基团具有s-构型、r-构型或它们的混合物(例如，外消旋混合物)；z为由式i
*
或b
*
表示的基团，其中-#表示z的附接点；a1、a2和a3中的一者为y
a
，而其他为h；为单键或双键；y
a
为y-(ch2)
a1
ch2o(ch2)
a2-，其中a1和a2各自独立地为0或1至10的整数；环a为苯基、8至10元双环芳基、具有1至3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元杂芳基或具有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的7至10元双环杂芳基；y为h、卤素、or
1a
、nr
2a
r
3a
、sr
4a
、cr
5a
r
6a
r
7a
或包含一个或多个具有10个或更多个碳原子的脂族烃基团的疏水基团；其中r
1a
、r
2a
、r
3a
、r
4a
、r
5a
、r
6a
和r
7a
各自独立地为c
1-6
烷基、c
1-6
烯基、c
1-6
炔基、苯基、or
8a
、-oc(o)r
8a
、-c(o)or
8a
、nr
8a
r
9a
、-nr
8a
cor
9a
、-conr
8a
r
9a
、3至7元饱和或部分不饱和的单环碳环基或具有1-2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和的单环杂环基；其中r
8a
和r
9a
在每次出现时独立地为h或c
1-6
烷基；p1为no2或甲硅烷基羟基保护基团；r1和r2独立地为h、c
1-6
烷基或苯基；其中c
1-6
烷基和苯基任选地被1-3个r3取代；r3为c
1-30
烷氧基；e为0至6的整数；并且f为0至6的整数。58.一种用于制备式(vbz)的寡核苷酸片段或其盐的方法，
所述方法包括以下步骤：1)使式(vbz-1)的所述化合物，或其盐与以下反应：式(vbz-2)的化合物，或其盐，以形成式(vbz-3)的化合物，
或其盐；2)用硫化剂或氧化剂硫化或氧化式(vbz-3)的所述化合物或其盐，以形成式(vbz)的化合物或其盐；其中：q为羟基保护基团；为包含被z修饰的nh2基团的核碱基；r
31
在每次出现时独立地为核碱基，其中所述核碱基的所述nh2(如果存在)被胺保护基团保护；r
32
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：h、卤基、oh和任选地被c
1-6
烷氧基取代的c
1-6
烷氧基；其中所述oh基团任选地被羟基保护基团保护；r
34
在每次出现时独立地为h或与r
32
的所述烷氧基基团形成环；r
35
为羟基保护基团；r
36
在每次出现时独立地为c
1-6
烷基基团、c
2-6
烯基基团、苯基或苄基基团，这些基团中的每一者任选地被
–
cn、-no2或卤素取代；或者r
36
为r
37a
和r
37b
独立地为c
1-6
烷基；q为1至20的整数；x在每次出现时独立地为o或s；
z为由式i
*
或b
*
表示的基团，其中-#表示z的附接点；a1、a2和a3中的一者为y
a
，而其他为h；为单键或双键；y
a
为y-(ch2)
a1
ch2o(ch2)
a2-，其中a1和a2各自独立地为0或1至10的整数；环a为苯基、8至10元双环芳基、具有1至3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元杂芳基或具有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的7至10元双环杂芳基；y为h、卤素、or
1a
、nr
2a
r
3a
、sr
4a
、cr
5a
r
6a
r
7a
或包含一个或多个具有10个或更多个碳原子的脂族烃基团的疏水基团；其中r
1a
、r
2a
、r
3a
、r
4a
、r
5a
、r
6a
和r
7a
各自独立地为c
1-6
烷基、c
1-6
烯基、c
1-6
炔基、苯基、or
8a
、-oc(o)r
8a
、-c(o)or
8a
、nr
8a
r
9a
、-nr
8a
cor
9a
、-conr
8a
r
9a
、3至7元饱和或部分不饱和的单环碳环基或具有1-2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和的单环杂环基；其中r
8a
和r
9a
在每次出现时独立地为h或c
1-6
烷基；p1为no2或甲硅烷基羟基保护基团；r1和r2独立地为h、c
1-6
烷基或苯基；其中c
1-6
烷基和苯基任选地被1-3个r3取代；r3为c
1-30
烷氧基；e为0至6的整数；并且f为0至6的整数。59.如权利要求58所述的方法，其中式vbz-1的所述化合物通过以下来制备i)使式(vbz-4)的化合物，或其盐与z-oh反应，以形成式vbz-5的化合物，
或其盐；以及ii)将式(vbz-5)的所述化合物脱保护，以形成式(vbz-1)的所述化合物。60.如权利要求54-59中任一项所述的方法，其中y为包含一个或多个具有10个或更多个碳原子的脂族烃基团的疏水基团。61.如权利要求54-60中权利要求任一项所述的方法，其中不使用色谱法来纯化步骤1)、2)、3)和4)中任一个的所述反应产物。62.如权利要求54至61中任一项所述的方法，其中步骤1)、2)、3)和4)中任一个的所述反应产物通过选择性沉淀来纯化。63.一种用于制备式(v)的寡核苷酸片段或其盐的方法，所述方法包括以下步骤：c)使式(v-1)的核苷酸：或其盐，与以下在溶液中偶联：式(v-2)的寡核苷酸片段：
或其盐，以形成式(v-3)的寡核苷酸片段，或其盐；以及d)硫化或氧化式(v-3)的所述寡核苷酸或其盐，以形成式(v)的寡核苷酸：
或其盐；其中：r
31
在每次出现时独立地为核碱基，其中所述核碱基的nh2(如果存在)被胺保护基团保护；r
32
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：h、卤基、oh和任选地被c
1-6
烷氧基取代的c
1-6
烷氧基；其中所述oh基团任选地被羟基保护基团保护；r
34
在每次出现时独立地为h或与r
32
的所述烷氧基基团形成环；r
35
为羟基保护基团；r
36
在每次出现时独立地为c
1-6
烷基基团、c
2-6
烯基基团、苯基或苄基基团，这些基团中的每一者任选地被
–
cn、-no2或卤素取代；或者r
36
为r
37a
和r
37b
独立地为c
1-6
烷基；q为1至20的整数；x在每次出现时独立地为o或s；z为由式i
*
或b
*
表示的基团，
其中-#表示z的附接点；a1、a2和a3中的一者为y
a
，而其他为h；为单键或双键；y
a
为y-(ch2)
a1
ch2o(ch2)
a2-，其中a1和a2各自独立地为0或1至10的整数；环a为苯基、8至10元双环芳基、具有1至3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元杂芳基或具有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的7至10元双环杂芳基；y为h、卤素、or
1a
、nr
2a
r
3a
、sr
4a
、cr
5a
r
6a
r
7a
或包含一个或多个具有10个或更多个碳原子的脂族烃基团的疏水基团；其中r
1a
、r
2a
、r
3a
、r
4a
、r
5a
、r
6a
和r
7a
各自独立地为c
1-6
烷基、c
1-6
烯基、c
1-6
炔基、苯基、or
8a
、-oc(o)r
8a
、-c(o)or
8a
、nr
8a
r
9a
、-nr
8a
cor
9a
、-conr
8a
r
9a
、3至7元饱和或部分不饱和的单环碳环基或具有1-2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和的单环杂环基；其中r
8a
和r
9a
在每次出现时独立地为h或c
1-6
烷基；p1为no2或甲硅烷基羟基保护基团；r1和r2独立地为h、c
1-6
烷基或苯基；其中c
1-6
烷基和苯基任选地被1-3个r3取代；r3为c
1-30
烷氧基；e为0至6的整数；并且f为0至6的整数。64.一种用于制备式(v*)的寡核苷酸片段或其盐的方法，
所述方法包括以下步骤：a)使式(v-1)的核苷酸：或其盐，与以下在溶液中偶联：式(v-2')的寡核苷酸片段：或其盐，以形成式(v-3')的寡核苷酸片段，
或其盐；以及b)硫化或氧化式(v-3')的所述寡核苷酸或其盐，以形成式(v*)的所述寡核苷酸或其盐；其中：r
31
在每次出现时独立地为核碱基，其中所述核碱基的nh2(如果存在)被胺保护基团保护；r
32
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：h、卤基、oh和任选地被c
1-6
烷氧基取代的c
1-6
烷氧基；其中所述oh基团任选地被羟基保护基团保护；r
34
在每次出现时独立地为h或与r
32
的所述烷氧基基团形成环；r
35
为羟基保护基团；r
36
在每次出现时独立地为h、c
1-6
烷基基团、c
2-6
烯基基团、苯基或苄基基团，这些基团中的每一者任选地被
–
cn、-no2或卤素取代；或者r
36
为r
37a
和r
37b
独立地为c
1-6
烷基；q为1至20的整数；x在每次出现时独立地为o或s；z为由式i
*
或b
*
表示的基团，
其中-#表示z的附接点；a1、a2和a3中的一者为y
a
，而其他为h；为单键或双键；y
a
为y-(ch2)
a1
ch2o(ch2)
a2-，其中a1和a2各自独立地为0或1至10的整数；环a为苯基、8至10元双环芳基、具有1至3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元杂芳基或具有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的7至10元双环杂芳基；y为h、卤素、or
1a
、nr
2a
r
3a
、sr
4a
、cr
5a
r
6a
r
7a
或包含一个或多个具有10个或更多个碳原子的脂族烃基团的疏水基团；其中r
1a
、r
2a
、r
3a
、r
4a
、r
5a
、r
6a
和r
7a
各自独立地为c
1-6
烷基、c
1-6
烯基、c
1-6
炔基、苯基、or
8a
、-oc(o)r
8a
、-c(o)or
8a
、nr
8a
r
9a
、-nr
8a
cor
9a
、-conr
8a
r
9a
、3至7元饱和或部分不饱和的单环碳环基或具有1-2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和的单环杂环基；其中r
8a
和r
9a
在每次出现时独立地为h或c
1-6
烷基；p1为no2或甲硅烷基羟基保护基团；r1和r2独立地为h、c
1-6
烷基或苯基；其中c
1-6
烷基和苯基任选地被1-3个r3取代；r3为c
1-30
烷氧基；e为0至6的整数；并且f为0至6的整数。65.如权利要求63或64所述的方法，其中y为包含一个或多个具有10个或更多个碳原子的脂族烃基团的疏水基团。66.如权利要求54或63所述的方法，所述方法还包括将式(v)的所述片段脱保护以形成式(vh)的脱保护片段：或其盐。67.如权利要求55所述的方法，所述方法还包括将式(v')的所述片段脱保护以形成式
(vh')的脱保护片段：或其盐。68.如权利要求56或57所述的方法，所述方法还包括将式(v-c1)或(v-c2)的所述片段脱保护以形成式(v-c3)或(v-c4)的脱保护片段：或其盐，或
或其盐。69.如权利要求58所述的方法，所述方法还包括将式(vbz)的所述片段脱保护以形成式(vbz-6)的脱保护片段：6)的脱保护片段：或其盐。70.如权利要求64所述的方法，所述方法还包括将式(v*)的所述片段脱保护以形成式(v*-1)的脱保护片段：
或其盐。71.如权利要求54-58、63和64中任一项所述的方法，其中所述方法还包括使式(v)、(v')、(v-c1)、(v-c2)、(vbz)或(v*)的所述片段的脱甲硅烷化，以形成式(vj)、(vj')、(v-c5)、(v-c6)、(vbz-7)或(v*-2)的片段：或其盐，或其盐，
或其盐，或其盐，
或其盐，或或其盐，条件是当q和p1相同时，(vbz)的所述片段的所述脱甲硅烷化形成式(vbz-7')的片段：72.如权利要求71所述的方法，其中所述脱甲硅烷化反应通过使式(v)、(v')、(v-c1)、
(v-c2)、(vbz)或(v*)的所述片段与hf在碱存在下反应来进行。73.如权利要求72所述的方法，其中所述碱是咪唑或吡啶，其中所述咪唑或吡啶任选地被取代。74.如71所述的方法，其中所述脱甲硅烷化反应通过使式(v)、(v')、(v-c1)、(v-c2)、(vbz)或(v*)的所述片段与hf在吡啶和咪唑存在下反应来进行。75.如权利要求74所述的方法，其中咪唑与hf的摩尔比在0.5:1至10:1的范围内。76.如权利要求75所述的方法，其中咪唑与hf的摩尔比在1.1:1至5:1的范围内。77.如权利要求76所述的方法，其中咪唑与hf的摩尔比为2:1。78.如权利要求74-77中任一项所述的方法，其中吡啶与hf的摩尔比在100:1至1:1的范围内。79.如权利要求74-77中任一项所述的方法，其中吡啶与hf的摩尔比为1:1。80.如权利要求54-71中任一项所述的方法，其中式(v)、(v')、(v-c1)、(v-c2)、(vbz)、(v*)、(vh)、(vh')、(v-c3)、(v-c4)、(vbz-6)、(v*-1)、(vj)、(vj')、(v-c5)、(v-c6)、(vbz-7)、(vbz-7')或(v*-2)的所述片段不通过色谱法纯化。81.如权利要求80所述的方法，其中式(v)、(v')、(v-c1)、(v-c2)、(vbz)、(v*)、(vh)、(vh')、(v-c3)、(v-c4)、(vbz-6)、(v*-1)、(vj)、(vj')、(v-c5)、(v-c6)、(vbz-7)、(vbz-7')或(v*-2)的所述片段通过选择性沉淀和/或萃取来纯化。82.如权利要求54-81中任一项所述的方法，其中q为2至5。83.如权利要求82所述的方法，其中q为4。84.一种用于制备式(vi)或(vi-1)的寡核苷酸或其盐的方法，
所述方法包括a)使式(f1)或(f1-1)的寡核苷酸片段：
或其盐与以下在溶液中偶联：式(f2)的寡核苷酸片段：或其盐，以形成式(f3)或(f3-1)的寡核苷酸片段，
或其盐；以及b)硫化或氧化式(f3)或(f3-1)的所述寡核苷酸片段或其盐，以形成式(vi)或(vi-1)的所述寡核苷酸或其盐，
其中：q为羟基保护基团；为包含被z修饰的nh2基团的核碱基；r
31
在每次出现时独立地为核碱基，其中所述核碱基的所述nh2(如果存在)被胺保护基团保护；r
32
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：h、卤基、oh和任选地被c
1-6
烷氧基取代的c
1-6
烷氧基；其中所述oh基团任选地被羟基保护基团保护；r
34
在每次出现时独立地为h或与r
32
的所述烷氧基基团形成环；r
35
为羟基保护基团；r
36
在每次出现时独立地为c
1-6
烷基基团、c
2-6
烯基基团、苯基或苄基基团，这些基团中的每一者任选地被
–
cn、-no2或卤素取代；或者r
36
为r
37a
和r
37b
独立地为c
1-6
烷基；p为2至20的整数；o为1至200的整数；x在每次出现时独立地为o或s；z为由式i
*
或b
*
表示的基团，其中-#表示z的附接点；a1、a2和a3中的一者为y
a
，而其他为h；为单键或双键；y
a
为y-(ch2)
a1
ch2o(ch2)
a2-，其中a1和a2各自独立地为0或1至10的整数；环a为苯基、8至10元双环芳基、具有1至3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元杂芳基或具有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的7至10元双环杂芳基；y为h、卤素、or
1a
、nr
2a
r
3a
、sr
4a
、cr
5a
r
6a
r
7a
或包含一个或多个具有10个或更多个碳原子的脂族烃基团的疏水基团；其中r
1a
、r
2a
、r
3a
、r
4a
、r
5a
、r
6a
和r
7a
各自独立地为c
1-6
烷基、c
1-6
烯基、c
1-6
炔基、苯基、or
8a
、-oc(o)r
8a
、-c(o)or
8a
、nr
8a
r
9a
、-nr
8a
cor
9a
、-conr
8a
r
9a
、3至7元饱和或部
分不饱和的单环碳环基或具有1-2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和的单环杂环基；其中r
8a
和r
9a
在每次出现时独立地为h或c
1-6
烷基；p1为no2或甲硅烷基羟基保护基团；r1和r2独立地为h、c
1-6
烷基或苯基；其中c
1-6
烷基和苯基任选地被1-3个r3取代；r3为c
1-30
烷氧基；e为0至6的整数；并且f为0至6的整数。85.一种用于制备式(vi')或(vi'-1)的寡核苷酸或其盐的方法，
所述方法包括a)使式(f1)或(f1-1)的寡核苷酸片段：1)的寡核苷酸片段：
或其盐与以下在溶液中偶联：式(f2')的寡核苷酸片段：或其盐，以形成式(f3')或(f3'-1)的寡核苷酸片段，
或其盐；以及b)硫化或氧化式(f3')或(f3'-1)的所述寡核苷酸片段或其盐，以形成式(vi')或(vi'-1)的所述寡核苷酸或其盐，其中：
q为羟基保护基团；为包含被z修饰的nh2基团的核碱基；r
31
在每次出现时独立地为核碱基，其中所述核碱基的所述nh2(如果存在)被胺保护基团保护；r
32
在每次出现时独立地选自由以下组成的组：h、卤基、oh和任选地被c
1-6
烷氧基取代的c
1-6
烷氧基；其中所述oh基团任选地被羟基保护基团保护；r
34
在每次出现时独立地为h或与r
32
的所述烷氧基基团形成环；r
35
为羟基保护基团；r
36
在每次出现时独立地为c
1-6
烷基基团、c
2-6
烯基基团、苯基或苄基基团，这些基团中的每一者任选地被
–
cn、-no2或卤素取代；或者r
36
为r
37a
和r
37b
独立地为c
1-6
烷基；p为2至20的整数；o为1至200的整数；x在每次出现时独立地为o或s；z为由式i
*
或b
*
表示的基团，其中-#表示z的附接点；a1、a2和a3中的一者为y
a
，而其他为h；为单键或双键；y
a
为y-(ch2)
a1
ch2o(ch2)
a2-，其中a1和a2各自独立地为0或1至10的整数；环a为苯基、8至10元双环芳基、具有1至3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5至6元杂芳基或具有1-4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的7至10元双环杂芳基；y为h、卤素、or
1a
、nr
2a
r
3a
、sr
4a
、cr
5a
r
6a
r
7a
或包含一个或多个具有10个或更多个碳原子的脂族烃基团的疏水基团；其中r
1a
、r
2a
、r
3a
、r
4a
、r
5a
、r
6a
和r
7a
各自独立地为c
1-6
烷基、c
1-6
烯基、c
1-6
炔基、苯基、or
8a
、-oc(o)r
8a
、-c(o)or
8a
、nr
8a
r
9a
、-nr
8a
cor
9a
、-conr
8a
r
9a
、3至7元饱和或部分不饱和的单环碳环基或具有1-2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3至7元饱和或部分
不饱和的单环杂环基；其中r
8a
和r
9a
在每次出现时独立地为h或c
1-6
烷基；p1为no2或甲硅烷基羟基保护基团；r1和r2独立地为h、c
1-6
烷基或苯基；其中c
1-6
烷基和苯基任选地被1-3个r3取代；r3为c
1-30
烷氧基；e为0至6的整数；并且f为0至6的整数。86.如权利要求84或权利要求85所述的方法，其中y为包含一个或多个具有10个或更多个碳原子的脂族烃基团的疏水基团。87.如权利要求84或权利要求85所述的方法，所述方法还包括步骤c)将式(vi)、(vi')、(vi-1)或(vi'-1)的所述寡核苷酸脱保护以形成式(vii)、(vii-1)、(vii')或(vii'-1)的寡核苷酸：
或其盐。88.如权利要求87所述的方法，其中从式(vii)、(vii-1)、(vii')或(vii'-1)的寡核苷酸开始，所述方法还包括重复步骤a)、b)和c)1至10次，随后重复步骤a)和b)。89.如权利要求88所述的方法，其中所述方法还包括重复步骤a)、b)和c)1至3次，随后重复步骤a)和b)。90.如权利要求84-89中任一项所述的方法，其中o为2至20的整数。
91.如权利要求90所述的方法，其中o为2至5。92.如权利要求91所述的方法，其中o为4。93.如权利要求54-92中任一项的权利要求所述的方法，其中z为由式i
*
表示的基团，94.如权利要求54-92中任一项的权利要求所述的方法，其中z为由式b
*
表示的基团，95.如权利要求54-92中任一项的权利要求所述的方法，其中z为由式b-1
*
或b-2
*
表示的基团：基团：96.如权利要求54-92中任一项所述的方法，其中环a为苯基或萘基。97.如权利要求54-96中任一项所述的方法，其中p1为选自以下的甲硅烷基羟基保护基团：
其中表示p1的附接点，并且r5、r6和r7各自独立地为h、c
1-30
烷基或c
1-30
烷氧基。98.如权利要求97所述的方法，其中p1选自由以下组成的组：
–
o-tbdms、-o-tips、-o-tbdps、-o-tbodps和
–
o-tbdas：
99.如权利要求93所述的方法，其中z为由式i
**
或ia
**
表示的基团：或其盐；其中p1选自由以下组成的组：-o-tbdps、-o-tbodps和
–
o-tbdas：100.如权利要求54-99中任一项所述的方法或其盐，其中y由式a表示：w-v-u-*
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(a)其中：-*表示y的附接点；w由式a1、a2、a2-1、a2-2、a3、a3-1或a3-2表示：
其中-＊＊＊表示w和v连接的点；每个r
w
独立地为具有10个或更多个碳原子的脂族烃基团；k为1至5的整数；v为键、氧、c
1-20
亚烷基、c
1-6
亚炔基、-c(＝o)-、***-c(＝o)-o-**、***-o-c(＝o)-**、或具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5至7元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被1-3个r8取代；其中-＊＊表示v和u连接的点；并且r8为h或c
1-30
烷基；并且u为键、氧、c
1-20
亚烷基、羰基、***-o-c(＝o)-**、具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5至7元杂环基；具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5至7元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被1-3个r8取代；或由式a4、a5或a6表示的基团：其中u1为c
1-6
亚烷基、c
1-6
亚烷氧基、具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5至7元杂环基或具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5至7元杂芳基。101.如权利要求97-100中任一项所述的方法，其中所述tbdas基团为：
其中s为1至30的整数。102.如权利要求54-100中任一项所述的方法，其中p1为tbdps。103.如权利要求100-102中任一项所述的方法，其中w由式a1表示：其中r
w
为c
n
h
2n 1
；n为1至30的整数。104.如权利要求100-103中任一项所述的方法，其中r
w
选自由以下组成的组：c
12
h
25
、c
18
h
37
、c
20
h
41
、c
22
h
45
、c
24
h
49
、c
26
h
53
和c
28
h
57
。105.如权利要求100-104中任一项所述的方法，其中v为键、ch2、ch2ch2、c(＝o)、***-c(＝o)-o-**、或106.如权利要求54-100中任一项所述的方法，其中y选自由以下组成的组
其中r8为h或c
1-6
烷基；并且m为1至5的整数。107.如权利要求54-106中任一项所述的方法，其中r1和r2独立地为h或ch3。108.如权利要求54-107中任一项所述的方法，其中e为0、1或2；并且f为0、1或2。109.如权利要求54-108中任一项所述的方法，其中e为1；并且f为1。110.如权利要求54-108中任一项所述的方法，其中e为0；并且f为1或者e为1；并且f为0。111.如权利要求54-110中任一项所述的方法，其中r8为h或c
1-4
烷基。112.如权利要求54-111中任一项所述的方法，其中z由式ii
*
或iia
*
表示，表示，其中t为10至30的整数；选自由以下组成的组
其中r8为h或c
1-6
烷基。113.如权利要求54-112中任一项所述的方法，其中z为：114.如权利要求54-93中任一项所述的方法，或其盐，其中z为
115.如权利要求54-93中任一项所述的方法，或其盐，其中z为其中z为116.如权利要求27-53中任一项所述的核苷酸或寡核苷酸或如权利要求54-115中任一项所述的方法，其中所述核苷酸或寡核苷酸中的所有p＝x基团为p＝s。117.如权利要求27-53中任一项所述的核苷酸或寡核苷酸或如权利要求54-115中任一项所述的方法，其中所述核苷酸或寡核苷酸中的所有p＝x基团为p＝o。118.如权利要求27-53中任一项所述的核苷酸或寡核苷酸或如权利要求54-115中任一项所述的方法，其中所述化合物或寡核苷酸中大于10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的p＝x基团为p＝s。119.如权利要求27-53中任一项所述的核苷酸或寡核苷酸或如权利要求54-115中任一项所述的方法，其中所述化合物或寡核苷酸中10-90％、20-80％、30-70％或40-60％的p＝x基团为p＝s。120.如权利要求27-53中任一项所述的核苷酸或寡核苷酸或如权利要求54-115中任一项所述的方法，其中所述核碱基选自由以下组成的组：胞嘧啶、鸟嘌呤、腺嘌呤、胸腺嘧啶、尿嘧啶、次黄嘌呤、黄嘌呤、7-甲基鸟嘌呤、5,6-二氢尿嘧啶、5-甲基胞嘧啶和5-羟甲基胞嘧啶，其中所述核碱基的所述nh2基团(如果存在)被phco-、ch3co-、iprco-、me2n-ch＝或me2n-cme＝保护。121.如权利要求27-53中任一项所述的核苷酸或寡核苷酸或如权利要求54-115中任一项所述的方法，其中所述核碱基选自由以下组成的组：胞嘧啶、鸟嘌呤、腺嘌呤、胸腺嘧啶、
尿嘧啶和5-甲基胞嘧啶，其中所述核碱基的所述nh2基团(如果存在)被phco-、ch3co-、iprco-、me2n-ch＝或me2n-cme＝保护。122.如权利要求27-53中任一项所述的核苷酸或寡核苷酸或如权利要求54-121中任一项所述的方法，其中每个r
32
独立地选自由以下组成的组：h、f和任选地被c
1-4
烷氧基取代的c
1-4
烷氧基；每个r
34
独立地为h或与r2的所述烷氧基基团形成环，其中所述环为任选地被1至3个c
1-4
烷基基团取代的5或6元环；每个r
35
为4,4'-二甲氧基三苯甲基基团；r
36
为
–
ch2ch2cn；并且r
37a
和r
37b
独立地为c
1-4
烷基。123.如权利要求27-53中任一项所述的核苷酸或寡核苷酸或如权利要求54-121中任一项所述的方法，其中每个r
32
独立地选自由以下组成的组：h、f、-och3、
–
och2ch2och3和-otbdms；并且每个r
34
独立地为h或与r
32
的所述烷氧基基团形成环，其中所述环为5元环。124.如权利要求27-53中任一项所述的核苷酸或寡核苷酸或如权利要求54-121中任一项所述的方法，其中每个r
34
独立地为h或与r
32
的所述烷氧基基团一起形成
–
ch
2-o-。125.如权利要求27-53中任一项所述的核苷酸或寡核苷酸或如权利要求54-121中任一项所述的方法，其中每个r
32
独立地选自h或
–
och2ch2ome；每个r
34
为h；每个r
35
为4,4'-二甲氧基三苯甲基基团；r
36
为
–
ch2ch2cn；并且r
37a
和r
37b
均为-ch(ch3)2。126.如权利要求55、64和85中任一项所述的方法，其中式(vd')、(v-2')或(f2')的所述化合物的所述盐选自三甲基胺盐、三乙基胺盐和三异丙基胺盐。127.如权利要求126所述的方法，其中式(vd')、(v-2')或(f2')的所述化合物的所述盐是三乙基胺盐。128.如权利要求28所述的核苷酸或寡核苷酸，或如权利要求58、59、69和71-92中任一项所述的方法，其中为腺嘌呤、胞嘧啶或鸟嘌呤。129.如权利要求28所述的核苷酸或寡核苷酸，或如权利要求58、59、69和71-92中任一项所述的方法，其中所述q为甲硅烷基保护基团。130.如权利要求28所述的核苷酸或寡核苷酸，或如权利要求58、59、69和71-92中任一项所述的方法，其中所述q选自由以下组成的组：三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基(叔丁基乙基)甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二叔丁基甲基甲硅烷基、三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基和叔丁氧基二苯基甲硅烷基。131.如权利要求28所述的核苷酸或寡核苷酸，或如权利要求58、59、69和71-92中任一
项所述的方法，其中所述q为叔丁基二苯基甲硅烷基。

技术总结
本公开描述了用于制备具有两个或更多个核苷酸的寡核苷酸的新型试剂和方法。在一个实施方案中，所述试剂由式I'或B表示。所述试剂由式I'或B表示。所述试剂由式I'或B表示。


技术研发人员：严无名 周旋 石向林 F
受保护的技术使用者：渤健马萨诸塞州股份有限公司
技术研发日：2021.11.10
技术公布日：2023/10/25