一种二丁酰环磷腺苷钠原料药及其制备方法与流程

1.本发明涉及原料药技术领域，具体涉及一种二丁酰环磷腺苷钠原料药及其制备方法。


背景技术：

2.环腺苷酸是生长激素、肾上腺素等多种激素作用的第二信使，是动物机体代谢的重要调节因子。有资料显示它对心绞痛、急性心肌梗塞、牛皮癣有特效。通过化学方法对camp的结构进行改造，在分子中加入两个丁酰基，使其具有较好的脂溶性，克服了camp使用上的局限性，可通过细胞膜在细胞内发挥作用，在细胞内转变成camp，激活蛋白磷酸化酶，增强心肌功能，改善外周血管循环，解除休克时胰岛素分泌的抑制，促进组织对糖的摄取，改善能量代谢；还能对抗机体内磷酸二酯酶的降解作用，作用时间较为持久和迅速，因此具有更广阔的应用前景。


技术实现要素：

3.本发明的目的在于提出一种二丁酰环磷腺苷钠原料药及其制备方法，合成步骤少，产品纯度高，容易实施，经济效益好，制得的二丁酰环磷腺苷钠原料药因为纯度可以超过99.99%，杂质含量极少，大大拓宽了二丁酰环磷腺苷钠原料药的使用方法，因此具有更广阔的应用前景。
4.本发明的技术方案是这样实现的：本发明提供一种二丁酰环磷腺苷钠原料药的制备方法，包括以下步骤：s1.成盐反应；s2.酰化反应；s3.精制。
5.作为本发明的进一步改进，步骤s1中所述成盐反应的具体步骤如下：s101.开启搅拌，将饮用水和氢氧化钠加入反应釜中，转速设置150-200r/min。搅拌至氢氧化钠溶解完全后，降温至20-30℃；s102.控温在20-30℃，分批加入环磷腺苷固体，保温搅拌；s103.待环磷腺苷固体溶清后，控温在20-30℃，往反应液中滴加无水乙醇，控制搅拌速度为150-200r/min，滴加完毕后，保温20-30℃搅拌1-3h；s104.离心过滤，滤饼用无水乙醇淋洗；s105.滤饼加至反应釜中，加入甲基叔丁基醚，在20-30℃打浆1h。
6.s106.离心过滤，得湿品，湿品置于干燥箱中30-40℃干燥至干燥失重≤1.0%，制得环磷腺苷钠粗品，备用。
7.作为本发明的进一步改进，步骤s1中所述饮用水、氢氧化钠、环磷腺苷固体、无水乙醇、甲基叔丁基醚的质量比为10-11:1-2:10-14:50-70:25-35。
8.作为本发明的进一步改进，所述环磷腺苷钠粗品的纯度≥99.0%。
9.作为本发明的进一步改进，步骤s2中所述酰化反应的具体步骤如下：s201.开启搅拌，将环磷腺苷钠:、丁酸酐、三乙胺加入反应釜中.s202.开始升温，升温至120
±
5℃，保温反应1-3h，取样检测，待检测合格后，进行下一步工序，如不合格，继续保温搅拌，每隔1h取样送检，直至合格；s203.待检测合格后，在110-120℃下减压浓缩至反应液呈粘稠状并起泡，停止减压浓缩，降温并滴加1,4-二氧六环并析晶；s204.离心过滤，湿品用甲基叔丁基醚淋洗；s205.滤饼加至反应釜中，加入甲基叔丁基醚在20-30℃打浆；s206.离心过滤，得湿品，湿品置于真空干燥箱中30-50℃干燥至测干燥失重≤15.0%，制得二丁酰环磷腺苷钠原料药粗品，备用。
10.作为本发明的进一步改进，步骤s2中所述环磷腺苷钠、丁酸酐、三乙胺、1,4-二氧六环的质量比为10-15:18-20:7-9:1-2。
11.作为本发明的进一步改进，所述二丁酰环磷腺苷钠原料药粗品的纯度≥90.0%。
12.作为本发明的进一步改进，步骤s3中所述精制的具体步骤如下s301.将二丁酰环磷腺苷钠原料药粗品、1,4-二氧六环、饮用水加入到反应釜中，开启搅拌；s302.开始降温，降温至15
±
5℃。待固体溶清后，通过压滤器除去机械杂质，滤液转移至反应釜中；s303.缓慢滴加1,4-二氧六环至固体析出，保温15
±
5℃搅拌4-6h；s304.离心过滤，湿品加入反应釜中，加入丙酮，保温15
±
5℃搅拌2-4h；s305.离心过滤，得到湿品；s306.将湿品置于真空干燥箱中，在30-50℃干燥至水分≤4.0%，得到二丁酰环磷腺苷钠原料药成品。
13.作为本发明的进一步改进，步骤s301中所述二丁酰环磷腺苷钠原料药粗品、1,4-二氧六环、饮用水的质量比为12-16:60-80:9-10。
14.本发明进一步保护一种上述制备方法制得的二丁酰环磷腺苷钠原料药，其特征在于，其纯度≥99.99%。
15.本发明具有如下有益效果：本发明方法制备的二丁酰环磷腺苷钠原料药，合成步骤少，产品纯度高，容易实施，经济效益好，制得的二丁酰环磷腺苷钠原料药因为纯度可以超过99.99%，杂质含量极少，大大拓宽了二丁酰环磷腺苷钠原料药的使用方法，因此具有更广阔的应用前景。
实施方式
16.下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例
17.本实施例提供一种二丁酰环磷腺苷钠原料药的制备方法，包括以下步骤：s1.成盐反应s101.开启搅拌，将10.56kg饮用水和1.72kg氢氧化钠加入反应釜中，转速设置150r/min。搅拌至氢氧化钠溶解完全后，降温至20℃。
18.s102.控温在20℃，分批加入12.00kg环磷腺苷固体，保温搅拌。
19.s103.待环磷腺苷固体溶清后（溶清即反应完全），控温在20℃，往反应液中滴加60.00kg无水乙醇，控制搅拌速度为150r/min。滴加完毕后，保温20℃搅拌1h。
20.s104.离心过滤，滤饼用12.00kg无水乙醇淋洗。
21.s105.滤饼加至反应釜中，加入30kg甲基叔丁基醚，在20℃打浆1h。
22.s106.离心过滤，得湿品，湿品置于干燥箱中30℃干燥至干燥失重≤1.0%，粗品取样送检，检验合格后备用（纯度≥99.0%）。
23.s2.酰化反应s201.开启搅拌，将环磷腺苷钠12.00kg、丁酸酐18.92kg、三乙胺7.95kg加入反应釜中。
24.s202.开始升温，升温至120
±
5℃，保温反应2h，取样检测，待检测合格后，进行下一步工序。如不合格，继续保温搅拌，每隔1h取样送检，直至合格。
25.s203.待检测合格后，在110℃下减压浓缩至反应液呈粘稠状并起泡，停止减压浓缩。降温并滴加1,4-二氧六环并析晶。
26.s204.离心过滤，湿品用12.00kg甲基叔丁基醚淋洗。
27.s205.滤饼加至反应釜中，加入60.00kg甲基叔丁基醚在20℃打浆。
28.s206.离心过滤，得湿品，湿品置于真空干燥箱中40℃干燥至测干燥失重≤15.0%，粗品取样送检，检验合格后备用（粗品纯度≥90.0%）。
29.s3.精制s301.将14.00kg二丁酰环磷腺苷钠原料药粗品、70.00kg1,4-二氧六环、9.80kg饮用水加入到反应釜中，开启搅拌。
30.s302.开始降温，降温至15
±
5℃。待固体溶清后，通过压滤器除去机械杂质，滤液转移至500l反应釜中。
31.s303.缓慢滴加1,4-二氧六环至固体析出，保温15
±
5℃搅拌5h。
32.s304.离心过滤，湿品加入500l反应釜中，加入70.00kg丙酮，保温15
±
5℃搅拌3h。
33.s305.离心过滤，得到湿品。
34.s306.将湿品置于真空干燥箱中，在30℃干燥至水分≤4.0%，得到二丁酰环磷腺苷钠原料药成品，成品取样送检。
实施例
35.本实施例提供一种二丁酰环磷腺苷钠原料药的制备方法，包括以下步骤：s1.成盐反应s101.开启搅拌，将10.56kg饮用水和1.72kg氢氧化钠加入反应釜中，转速设置200r/min。搅拌至氢氧化钠溶解完全后，降温至30℃。
36.s102.控温在30℃，分批加入12.00kg环磷腺苷固体，保温搅拌。
37.s103.待环磷腺苷固体溶清后（溶清即反应完全），控温在30℃，往反应液中滴加60.00kg无水乙醇，控制搅拌速度为200r/min。滴加完毕后，保温30℃搅拌3h。
38.s104.离心过滤，滤饼用12.00kg无水乙醇淋洗。
39.s105.滤饼加至反应釜中，加入30kg甲基叔丁基醚，在30℃打浆1h。
40.s106.离心过滤，得湿品，湿品置于干燥箱中40℃干燥至干燥失重≤1.0%，粗品取样送检，检验合格后备用（纯度≥99.0%）。
41.s2.酰化反应s201.开启搅拌，将环磷腺苷钠12.00kg、丁酸酐18.92kg、三乙胺7.95kg加入反应釜中。
42.s202.开始升温，升温至120
±
5℃，保温反应2h，取样检测，待检测合格后，进行下一步工序。如不合格，继续保温搅拌，每隔1h取样送检，直至合格。
43.s203.待检测合格后，在120℃下减压浓缩至反应液呈粘稠状并起泡，停止减压浓缩。降温并滴加1,4-二氧六环并析晶。
44.s204.离心过滤，湿品用12.00kg甲基叔丁基醚淋洗。
45.s205.滤饼加至反应釜中，加入60.00kg甲基叔丁基醚在30℃打浆。
46.s206.离心过滤，得湿品，湿品置于真空干燥箱中40℃干燥至测干燥失重≤15.0%，粗品取样送检，检验合格后备用（粗品纯度≥90.0%）。
47.s3.精制s301.将14.00kg二丁酰环磷腺苷钠原料药粗品、70.00kg1,4-二氧六环、9.80kg饮用水加入到反应釜中，开启搅拌。
48.s302.开始降温，降温至15
±
5℃。待固体溶清后，通过压滤器除去机械杂质，滤液转移至500l反应釜中。
49.s303.缓慢滴加1,4-二氧六环至固体析出，保温15
±
5℃搅拌5h。
50.s304.离心过滤，湿品加入500l反应釜中，加入70.00kg丙酮，保温15
±
5℃搅拌3h。
51.s305.离心过滤，得到湿品。
52.s306.将湿品置于真空干燥箱中，在50℃干燥至水分≤4.0%，得到二丁酰环磷腺苷钠原料药成品，成品取样送检。
实施例
53.本实施例提供一种二丁酰环磷腺苷钠原料药的制备方法，包括以下步骤：s1.成盐反应s101.开启搅拌，将10.56kg饮用水和1.72kg氢氧化钠加入反应釜中，转速设置170r/min。搅拌至氢氧化钠溶解完全后，降温至25℃。
54.s102.控温在25℃，分批加入12.00kg环磷腺苷固体，保温搅拌。
55.s103.待环磷腺苷固体溶清后（溶清即反应完全），控温在25℃，往反应液中滴加60.00kg无水乙醇，控制搅拌速度为170r/min。滴加完毕后，保温25℃搅拌2h。
56.s104.离心过滤，滤饼用12.00kg无水乙醇淋洗。
57.s105.滤饼加至反应釜中，加入30kg甲基叔丁基醚，在25℃打浆1h。
58.s106.离心过滤，得湿品，湿品置于干燥箱中35℃干燥至干燥失重≤1.0%，粗品取样送检，检验合格后备用（纯度≥99.0%）。
59.s2.酰化反应s201.开启搅拌，将环磷腺苷钠12.00kg、丁酸酐18.92kg、三乙胺7.95kg加入反应釜中。
60.s202.开始升温，升温至120
±
5℃，保温反应2h，取样检测，待检测合格后，进行下一步工序。如不合格，继续保温搅拌，每隔1h取样送检，直至合格。
61.s203.待检测合格后，在115℃下减压浓缩至反应液呈粘稠状并起泡，停止减压浓缩。降温并滴加1,4-二氧六环并析晶。
62.s204.离心过滤，湿品用12.00kg甲基叔丁基醚淋洗。
63.s205.滤饼加至反应釜中，加入60.00kg甲基叔丁基醚在25℃打浆。
64.s206.离心过滤，得湿品，湿品置于真空干燥箱中40℃干燥至测干燥失重≤15.0%，粗品取样送检，检验合格后备用（粗品纯度≥90.0%）。
65.s3.精制s301.将14.00kg二丁酰环磷腺苷钠原料药粗品、70.00kg1,4-二氧六环、9.80kg饮用水加入到反应釜中，开启搅拌。
66.s302.开始降温，降温至15
±
5℃。待固体溶清后，通过压滤器除去机械杂质，滤液转移至500l反应釜中。
67.s303.缓慢滴加1,4-二氧六环至固体析出，保温15
±
5℃搅拌5h。
68.s304.离心过滤，湿品加入500l反应釜中，加入70.00kg丙酮，保温15
±
5℃搅拌3h。
69.s305.离心过滤，得到湿品。
70.s306.将湿品置于真空干燥箱中，在40℃干燥至水分≤4.0%，得到二丁酰环磷腺苷钠原料药成品，成品取样送检。
71.测试例1ph值考察实验1、供试样品：用氢氧化钠或者盐酸调节ph值至4.0、5.0、6.0、7.0、8.0的本发明二丁酰环磷腺苷钠原料药(具体为实施例3)，该样品自制；二丁酰环磷腺苷钠原料药(市售)，购自上海第一生化药业有限公司。
72.2、实验方法：将供试样品分别放置40℃高温、60℃高温、光照、高湿四种极端条件下十天，测定其ph、溶液的澄清度与颜色、有关物质、含量各项指标，并与0天数据进行对比。
73.3、实验结果：ph值调节至4.0-8.0的供试样品稳定性良好，结果见表1。
74.表1
75.由上表可知，本发明二丁酰环磷腺苷钠原料药ph值为4.0-8.0时，经高温、光照和高湿实验后，ph值和含量均无明显变化，有关物质略有上升，但较国内市售同品种产品低7％左右。
76.以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。