二氯苯酚HSD17B13抑制剂及其用途的制作方法

二氯苯酚hsd17b13抑制剂及其用途
1.交叉引用
2.本技术要求2020年11月13日提交的美国临时申请序列号63/113,555的权益；2020年11月13日提交的美国临时申请序列号63/113,557；2021年4月5日提交的美国临时申请序列号63/170,855；以及2021年7月23日提交的美国临时申请序列号63/225,282，它们在此通过引用全文并入。


背景技术：

3.包括nash(非酒精性脂肪性肝炎)的非酒精性脂肪肝病(nafld)被认为是代谢综合征的肝脏表现形式，并且其特征在于甘油三酯在无过量饮酒史的患者的肝中积累。大多数nafld患者是肥胖的或病态肥胖的，并且伴有胰岛素抵抗。与肥胖的患病率增加一致，在世界范围内，nafld/nash的发病率正在快速增加，并且它是当前最常见的慢性肝病。
4.nafld被分类成单纯性脂肪变性，其中仅观察到肝脂肪变性；以及nash，其中连同肝脂肪变性一起观察到小叶内炎症和肝细胞气球样变性。患有nash的nafld患者的比例仍不明确，但可能在20-40％的范围内。nash是一种进行性疾病，并且可导致肝硬化和肝细胞癌。据报道，20％的nash患者显现肝硬化，并且30-40％的nash肝硬化患者遭受肝相关的死亡。近来，nash已成为美国第三大最常见的肝移植适应症。当前，针对nafld/nash的主要治疗是通过膳食和锻炼进行生活方式改变。然而，药物疗法是必不可少的，因为患有nafld的肥胖患者经常难以维持改善的生活方式。
5.17β-羟基类固醇脱氢酶(hsd17b)包括15个成员的大家族，其中一些涉及于性激素代谢中。一些hsd17b酶还在胆固醇和脂肪酸代谢中起关键作用。一项新近研究显示羟基类固醇17β-脱氢酶13(hsd17b13)作为一种生物功能未知的酶是小鼠和人类中的一种新型肝特异性脂滴(ld)相关蛋白。在患有非酒精性脂肪肝病(nafld)的患者和小鼠中，hsd17b13表达显著上调。hsd17b13的肝脏过度表达促进肝中脂质积累。hsd17b13还可具有作为慢性肝病的生物标志物的潜力，该慢性肝病诸如是酒精性肝病(ald)、非酒精性脂肪肝病(nafld)(例如：脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、nash-纤维化或肝硬化)、脂肪性肝炎和肝癌。


技术实现要素：

6.本文提供了可用于降低有需要的对象中hsd17b13的表达或活性的方法、化合物和组合物。此外，本文提供了可用于降低有需要的对象的hsd17b13相关的疾病或病况的发病的包括hsd17b13特异性抑制剂的方法、化合物和组合物。此类方法、化合物和组合物可例如用于治疗、预防、延迟或改善肝病、代谢疾病或心血管疾病。
7.本文公开了一种式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
8.9.其中：
10.环b是y是n或cr1；
11.每个z独立地是n或cr1；
12.每个r1独立地是氢、氘、卤素、-cn、-oh、-ora、-nrcrd、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基；
13.l是-o-、-c(＝o)nr
3-、-nr3c(＝o)-、-c(＝o)c(r4)
2-或-c(r4)2c(＝o)-；
14.r3是氢、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基；每个r4独立地是氢、氘、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基；
15.环a是任选包含1-4个选自o、s、n、p和b的杂原子的3至12元环；每个r5独立地是氢、氘、卤素、-cn、-oh、-ora、-sh、-sra、-nrcrd、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基；
16.或在同一原子上的两个r5一起形成氧代；
17.n是0-6；
18.ra是：
19.(a)-c(＝o)nr
10r11
；或
20.(b)被一个或多个r
aa
任选取代的c
4-c
10
烷基；或
21.(c)-(c(r
12
)2)
p
环烷基、-(c(r
12
)2)
p
杂环烷基、-(c(r
12
)2)
p
芳基或-(c(r
12
)2)
p
杂芳基；其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个r
ab
取代；
22.r
10
和r
11
独立地是氢、c
1-c
10
烷基、c
1-c
10
卤代烷基、c
1-c
10
氘代烷基、c
1-c
10
羟基烷基、c
1-c
10
氨基烷基、c
1-c
10
杂烷基、c
2-c
10
烯基、c
2-c
10
炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、c
1-c6烷基(环烷基)、c
1-c6烷基(杂环烷基)、c
1-c6烷基(芳基)或c
1-c6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个r
10a
取代；
23.每个r
10a
独立地是氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-oc(＝o)ra、-oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-sh、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、-nhs(＝o)2ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、-c(＝o)c(＝o)nrcrd、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基、c
1-c6杂烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个r
10b
取代；
24.或在同一原子上的两个r
10a
一起形成氧代；
25.每个r
10b
独立地是氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-oc(＝o)ra、-26.oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-sh、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-27.s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、
[0028]-nhs(＝o)2ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、
[0029]-c(＝o)c(＝o)nrcrd、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、
[0030]c1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基、c
1-c6杂烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
[0031]
或在同一原子上的两个r
10b
一起形成氧代；
[0032]
每个r
aa
独立地是氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-oc(＝o)ra、-[0033]
oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-sh、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-[0034]
s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、
[0035]-nhs(＝o)2ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、
[0036]-c(＝o)c(＝o)nrcrd、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个r
aaa
取代；
[0037]
或在同一原子上的两个r
aa
一起形成氧代；
[0038]
每个r
ab
独立地是氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-oc(＝o)ra、-[0039]
oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-sh、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-[0040]
s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、
[0041]-nhs(＝o)2ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、
[0042]-c(＝o)c(＝o)nrcrd、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、
[0043]c1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基、c
1-c6杂烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个r
aaa
取代；
[0044]
或在同一原子上的两个r
ab
一起形成氧代；
[0045]
每个r
aaa
独立地是氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-oc(＝o)ra、-[0046]
oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-sh、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-[0047]
s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、-nhs(＝o)2ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、-c(＝o)c(＝o)nrcrd、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基、c
1-c6杂烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
[0048]
每个r
12
独立地是氢、氘、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
[0049]
或在同一碳上的两个r
12
一起形成环烷基或杂环烷基；其中环烷基和杂环烷基被氘、卤素、-oh、-och3、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基任选取代；
[0050]
或在相邻碳上的两个r
12
一起形成环烷基，该环烷基被氘、卤素、-oh、-och3、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基任选取代；
[0051]
p是1-4；
[0052]
每个ra独立地是c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基、c
1-c6杂烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、c
1-c6烷基(环烷基)、c
1-c6烷基(杂环烷基)、c
1-c6烷基(芳基)或c
1-c6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地被一个或多个氧代、氘、卤素、-cn、-oh、-och3、-s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nhch3、-s(＝o)2n(ch3)2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(＝o)ch3、-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基或c
1-c6杂烷基任选取代；
[0053]
每个rb独立地是氢、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基、c
1-c6杂烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、c
1-c6烷基
(环烷基)、c
1-c6烷基(杂环烷基)、c
1-c6烷基(芳基)或c
1-c6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地被一个或多个氧代、氘、卤素、-cn、-oh、-och3、-s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nhch3、-s(＝o)2n(ch3)2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(＝o)ch3、-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基或c
1-c6杂烷基任选取代；并且
[0054]
每个rc和rd独立地是氢、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基、c
1-c6杂烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、c
1-c6烷基(环烷基)、c
1-c6烷基(杂环烷基)、c
1-c6烷基(芳基)或c
1-c6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地被一个或多个氧代、氘、卤素、-cn、-oh、-och3、-s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nhch3、-s(＝o)2n(ch3)2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(＝o)ch3、-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基或c
1-c6杂烷基任选取代；
[0055]
或rc和rd与它们所连接的原子一起形成杂环烷基，该杂环烷基被一个或多个氧代、氘、卤素、-cn、-oh、-och3、-s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nhch3、-s(＝o)2n(ch3)2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(＝o)ch3、-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基或c
1-c6杂烷基任选取代；条件是该化合物不是：
[0056]
[0057][0058]
本文公开了式(ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
[0059]
[0060]
本文公开了式(ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
[0061][0062]
本文公开了式(ic)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
[0063][0064]
本文公开了式(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
[0065][0066]
本文还公开了一种药物组合物，该药物组合物包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以及药学上可接受的载体。
[0067]
本文还公开了一种治疗有需要的对象的疾病的方法，该方法包括施用药学上有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体或本文公开的药物组合物。在治疗疾病的方法的一些实施方案中，该疾病是肝病、代谢疾病或心血管疾病。在治疗疾病的方法的一些实施方案中，该疾病是nafld。在治疗疾病的方法的一些实施方案中，该疾病是nash。在治疗疾病的方法的一些实施方案中，该疾病是药物诱发的肝损伤(dili)。在治疗疾病的方法的一些实施方案中，该疾病与hsd17b13相关。在治疗疾病的方法的一些实施方案中，该疾病是酒精性肝病。在治疗疾病的方法的一些实施方案中，该疾病是肝硬化。在治疗疾病的方法的一些实施方案中，该疾病是失代偿性门静脉高压。在治疗疾病的方法的一些实施方案中，该疾病是胆汁淤积性肝病。
[0068]
援引并入
[0069]
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请都通过引用并入本文，所述引用的程度就好像已具体地和单独地指出将每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用并入一样。
具体实施方式
[0070]
定义
[0071]
在以下描述中，阐述某些具体细节以提供对各种实施方案的彻底了解。然而，本领域技术人员将了解本发明可在没有这些细节的情况下加以实践。在其他情况下，熟知的结构尚未详细显示或描述以避免不必要地使实施方案的描述费解。除非上下文另外要求，否则在整篇说明书和随后的权利要求中，词语“包含(comprise)”及其变化形式诸如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”应以开放、包括性的意义解释，也就是说，解释为“包
括但不限于”。此外，本文提供的标题仅为了方便起见，并且不阐释要求保护的本发明的范围或含义。
[0072]
在整篇本说明书中提及“一些实施方案”或“一实施方案”意指与所述实施方案关联描述的特定特征、结构或特性被包括在至少一个实施方案中。因此，短语“在一个实施方案中”或“在一实施方案中”在整篇本说明书中在各处出现未必全都涉及同一实施方案。此外，特定特征、结构或特性可以任何适合方式组合在一个或多个实施方案中。此外，除非内容另外明确规定，否则如本说明书和随附权利要求中所用，单数形式“一个(种)(a/an)”和“这个(种)(the)”包括复数个(种)指示物。还应注意，除非内容另外明确规定，否则术语“或”通常以它的包括“和/或”的意义加以采用。
[0073]
除非另外指示，否则如本文所用的以下术语具有以下含义：
[0074]“氧代”是指＝o。
[0075]“羧基”是指-cooh。
[0076]“烷基”是指具有一个至约十个碳原子，更优选是一个至六个碳原子的直链或支链饱和烃单价基团。实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基，以及更长的烷基，诸如庚基、辛基等。每当在本文中出现时，数值范围诸如“c
1-c6烷基”或“c
1-6
烷基”意指烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本定义还涵盖其中未指定数值范围的术语“烷基”的出现。在一些实施方案中，烷基是c
1-10
烷基。在一些实施方案中，烷基是c
1-6
烷基。在一些实施方案中，烷基是c
1-5
烷基。在一些实施方案中，烷基是c
1-4
烷基。在一些实施方案中，烷基是c
1-3
烷基。除非在说明书中另外具体陈述，否则烷基可任选地被取代，例如被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烷基任选地被氧代、卤素、-cn、-cooh、-coome、-oh、-ome、-nh2或-no2取代。在一些实施方案中，烷基任选地被卤素、-cn、-oh或-ome取代。在一些实施方案中，烷基任选地被卤素取代。
[0077]“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键，并且具有两个至约十个碳原子，更优选是两个至约六个碳原子的直链或支链烃单价基团。基团可呈关于一个或多个双键的顺式或反式构象，并且应被理解为包括两种异构体。实例包括但不限于乙烯基(-ch＝ch2)、1-丙烯基(-ch2ch＝ch2)、异丙烯基(-c(ch3)＝ch2)、丁烯基、1,3-丁二烯基等。每当在本文中出现时，数值范围诸如“c
2-c6烯基”或“c
2-6
烯基”意指烯基可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本定义还涵盖其中未指定数值范围的术语“烯基”的出现。除非在说明书中另外具体陈述，否则烯基可任选地被取代，例如被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烯基任选地被氧代、卤素、-cn、-cooh、-coome、-oh、-ome、-nh2或-no2取代。在一些实施方案中，烯基任选地被卤素、-cn、-oh或-ome取代。在一些实施方案中，烯基任选地被卤素取代。
[0078]“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键，并且具有两个至约十个碳原子，更优选是
两个至约六个碳原子的直链或支链烃单价基团。实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基等。每当在本文中出现时，数值范围诸如“c
2-c6炔基”或“c
2-6
炔基”意指炔基可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本定义还涵盖其中未指定数值范围的术语“炔基”的出现。除非在说明书中另外具体陈述，否则炔基可任选地被取代，例如被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，炔基任选地被氧代、卤素、-cn、-cooh、coome、-oh、-ome、-nh2或-no2取代。在一些实施方案中，炔基任选地被卤素、-cn、-oh或-ome取代。在一些实施方案中，炔基任选地被卤素取代。
[0079]“亚烷基”是指直链或支链二价烃链。除非在说明书中另外具体陈述，否则亚烷基可任选地被取代，例如被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，亚烷基任选地被氧代、卤素、-cn、-cooh、coome、-oh、-ome、-nh2或-no2取代。在一些实施方案中，亚烷基任选地被卤素、-cn、-oh或-ome取代。在一些实施方案中，亚烷基任选地被卤素取代。
[0080]“烷氧基”是指式-ora基团，其中ra是如所定义的烷基。除非在说明书中另外具体陈述，否则烷氧基可任选地被取代，例如被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烷氧基任选地被卤素、-cn、-cooh、coome、-oh、-ome、-nh2或-no2取代。在一些实施方案中，烷氧基任选地被卤素、-cn、-oh或-ome取代。在一些实施方案中，烷氧基任选地被卤素取代。
[0081]“芳基”是指由包含6至30个碳原子和至少一个芳族环的烃环体系衍生的基团。芳基可为单环、双环、三环或四环环体系，其可包括稠合(当与环烷基或杂环烷基环稠合时，芳基通过芳族环原子键合)或桥接环体系。在一些实施方案中，芳基是6至10元芳基。在一些实施方案中，芳基是6元芳基(苯基)。芳基包括但不限于由亚蒽基、亚萘基、亚菲基、蒽、薁、苯、、荧蒽、芴、as-二环戊二烯并苯、s-二环戊二烯并苯、茚满、茚、萘、丙烯合萘、菲、七曜烯、芘和三亚苯的烃环体系衍生的芳基。除非在说明书中另外具体陈述，否则芳基可任选地被取代，例如被卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-cn、-cooh、coome、-cf3、-oh、-ome、-nh2或-no2取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-cn、-cf3、-oh或-ome取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素取代。
[0082]“环烷基”是指部分或完全饱和单环或多环碳环，其可包括稠合(当与芳基或杂芳基环稠合时，环烷基通过非芳族环原子键合)或桥接环体系。在一些实施方案中，环烷基是完全饱和的。代表性环烷基包括但不限于具有三个至十五个碳原子(c
3-c
15
环烷基或c
3-c
15
环烯基)、三个至十个碳原子(c
3-c
10
环烷基或c
3-c
10
环烯基)、三个至八个碳原子(c
3-c8环烷基或c
3-c8环烯基)、三个至六个碳原子(c
3-c6环烷基或c
3-c6环烯基)、三个至五个碳原子(c
3-c5环烷基或c
3-c5环烯基)或三个至四个碳原子(c
3-c4环烷基或c
3-c4环烯基)的环烷基。在一些实施方案中，环烷基是3至10元环烷基或3至10元环烯基。在一些实施方案中，环烷基是3至6元环烷基或3至6元环烯基。在一些实施方案中，环烷基是5至6元环烷基或5至6元环烯基。单环环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基包括例如金刚烷基、降冰片基、十氢萘基、双环[3.3.0]辛烷、双环[4.3.0]壬烷、顺式-十氢化萘、反式-十氢化萘、双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环
[3.2.2]壬烷以及双环[3.3.2]癸烷和7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基。部分饱和的环烷基包括例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。除非在说明书中另外具体陈述，否则环烷基任选地被取代，例如被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-cn、-cooh、coome、-cf3、-oh、-ome、-nh2或-no2取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-cn、-cf3、-oh或-ome取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被卤素取代。
[0083]“卤基”或“卤素”是指溴基、氯基、氟基或碘基。在一些实施方案中，卤素是氟基或氯基。在一些实施方案中，卤素是氟基。
[0084]“卤代烷基”是指被一个或多个如上定义的卤基取代的如上定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。
[0085]“羟基烷基”是指被一个或多个羟基取代的如上定义的烷基。在一些实施方案中，烷基被一个羟基取代。在一些实施方案中，烷基被一个、两个或三个羟基取代。羟基烷基包括例如羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基或羟基戊基。在一些实施方案中，氨基烷基是羟基甲基。“氨基烷基”是指被一个或多个胺取代的如上定义的烷基。在一些实施方案中，烷基被一个胺取代。在一些实施方案中，烷基被一个、两个或三个胺取代。氨基烷基包括例如氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基或氨基戊基。在一些实施方案中，氨基烷基是氨基甲基。
[0086]“氘代烷基”是指被一个或多个氘取代的如上定义的烷基。在一些实施方案中，烷基被一个氘取代。在一些实施方案中，烷基被一个、两个或三个氘取代。在一些实施方案中，烷基被一个、两个、三个、四个、五个或六个氘取代。氘代烷基包括例如cd3、ch2d、chd2、ch2cd3、cd2cd3、chdcd3、ch2ch2d或ch2chd2。在一些实施方案中，氘代烷基是cd3。
[0087]“杂烷基”是指烷基基团，其中烷基的一个或多个骨架原子选自除碳以外的原子，例如，氧、氮(例如，-nh-、-n(烷基)-)、硫、磷或其组合。杂烷基在杂烷基的碳原子处连接到分子的其余部分。在一方面，杂烷基是c
1-c6杂烷基，其中该杂烷基由1至6个碳原子和一个或多个除碳以外的原子(例如，氧、氮(例如，-nh-、-n(烷基)-)、硫、磷或其组合)组成，其中该杂烷基在杂烷基的碳原子处连接到分子的其余部分。此类杂烷基的实例是，例如，-ch2och3、-ch2ch2och3、-ch2ch2och2ch2och3、-ch(ch3)och3、-ch2nhch3、-ch2n(ch3)2、-ch2ch2nhch3或-ch2ch2n(ch3)2。除非在说明书中另有具体说明，否则杂烷基被例如，氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等等任选取代。在一些实施方案中，杂烷基被氧代、卤素、甲基、乙基、-cn、-cf3、-oh、-ome、-nh2或-no2任选取代。在一些实施方案中，杂烷基被氧代、卤素、甲基、乙基、-cn、-cf3、-oh或-ome任选取代。在一些实施方案中，杂烷基被卤素任选取代。
[0088]“杂环烷基”是指包含2至23个碳原子和1至8个选自氮、氧、磷和硫的杂原子的3至24元部分或完全饱和环基团。在一些实施方案中，杂环烷基是完全饱和的。在一些实施方案中，杂环烷基包含一个至三个选自氮、氧和硫的杂原子。在一些实施方案中，杂环烷基包含一个至三个选自氮和氧的杂原子。在一些实施方案中，杂环烷基包含一个至三个氮。在一些实施方案中，杂环烷基包含一个或两个氮。在一些实施方案中，杂环烷基包含一个氮。在一
些实施方案中，杂环烷基包含一个氮和一个氧。除非在说明书中另外具体陈述，否则杂环烷基可为单环、双环、三环或四环环体系，其可包括稠合(当与芳基或杂芳基环稠合时，杂环烷基通过非芳族环原子键合)或桥接环体系；并且杂环烷基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。代表性杂环烷基包括但不限于具有两个至十五个碳原子(c
2-c
15
杂环烷基或c
2-c
15
杂环烯基)、两个至十个碳原子(c
2-c
10
杂环烷基或c
2-c
10
杂环烯基)、两个至八个碳原子(c
2-c8杂环烷基或c
2-c8杂环烯基)、两个至七个碳原子(c
2-c7杂环烷基或c
2-c7杂环烯基)、两个至六个碳原子(c
2-c6杂环烷基或c
2-c7杂环烯基)、两个至五个碳原子(c
2-c5杂环烷基或c
2-c5杂环烯基)或两个至四个碳原子(c
2-c4杂环烷基或c
2-c4杂环烯基)的杂环烷基。此类杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、二氧杂环戊烷基、噻吩基[1,3]二硫杂环己烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三硫杂环己烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、噻吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基和2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基。术语杂环烷基还包括碳水化合物的所有环形式，所述碳水化合物包括但不限于单糖、二糖和寡糖。除非另外指示，否则杂环烷基在环中具有2至10个碳。应了解，当提及杂环烷基中碳原子的数目时，杂环烷基中碳原子的数目与构成杂环烷基的原子(包括杂原子)(即杂环烷基环的骨架原子)的总数不相同。在一些实施方案中，杂环烷基是3至8元杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基是3至7元杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基是3至6元杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基是4至6元杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基是5至6元杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基是3至8元杂环烯基。在一些实施方案中，杂环烷基是3至7元杂环烯基。在一些实施方案中，杂环烷基是3至6元杂环烯基。在一些实施方案中，杂环烷基是4至6元杂环烯基。在一些实施方案中，杂环烷基是5至6元杂环烯基。除非在说明书中另外具体陈述，否则杂环烷基可如下所述任选地被取代，例如被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂环烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-cn、-cooh、coome、-cf3、-oh、-ome、-nh2或-no2取代。在一些实施方案中，杂环烷基任选地被卤素、甲基、乙基、-cn、-cf3、-oh或-ome取代。在一些实施方案中，杂环烷基任选地被卤素取代。
[0089]“杂芳基”是指包含一个至十三个碳原子、一个至六个选自氮、氧、磷和硫的杂原子和至少一个芳族环的5至14元环体系基团。在一些实施方案中，杂芳基包含一个至三个选自氮、氧和硫的杂原子。在一些实施方案中，杂芳基包含一个至三个选自氮和氧的杂原子。在一些实施方案中，杂芳基包含一个至三个氮。在一些实施方案中，杂芳基包含一个或两个氮。在一些实施方案中，杂芳基包含一个氮。杂芳基可为单环、双环、三环或四环环体系，其可包括稠合(当与环烷基或杂环烷基环稠合时，杂芳基通过芳族环原子键合)或桥接环体系；并且杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。在一些实施方案中，杂芳基是5至10元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是5至6元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是6元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是5元杂芳基。实例包括但不限于氮杂环庚三烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯
基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己二烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂环庚三烯基、噁唑基、氧杂环丙烷基、1-氧负离子基吡啶基、1-氧负离子基嘧啶基、1-氧负离子基吡嗪基、1-氧负离子基哒嗪基、1-苯基-1h-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。除非在说明书中另外具体陈述，否则杂芳基可任选地被取代，例如被卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羧酸酯、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-cn、-cooh、coome、-cf3、-oh、-ome、-nh2或-no2取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-cn、-cf3、-oh或-ome取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素取代。
[0090]
术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可发生或可不发生，并且该描述包括其中所述事件或情形发生的情况以及其中它不发生的情况。举例来说，“任选地被取代的烷基”意指如上定义的“烷基”或“被取代的烷基”。此外，任选地被取代的基团可未被取代(例如-ch2ch3)、完全被取代(例如-cf2cf3)、被单取代(例如-ch2ch2f)或在介于完全被取代与被单取代之间的任何水平上被取代(例如-ch2chf2、-ch2cf3、-cf2ch3、-cfhchf2等)。关于含有一个或多个取代基的任何基团，本领域技术人员将了解，此类基团不意图引入在空间上不切实际以及/或者就合成来说不切实可行的任何取代或取代模式(例如被取代的烷基包括任选地被取代的环烷基，其转而定义为包括任选地被取代的烷基，这可能无止境)。因此，描述的任何取代基都应通常被理解为具有约1,000道尔顿，并且更通常是至多约500道尔顿的最大分子量。
[0091]“有效量”或“治疗有效量”是指化合物的以单次剂量或作为一系列剂量的一部分施用至哺乳动物对象的有效产生所需治疗作用的量。
[0092]
对个体(例如哺乳动物，诸如人)或细胞的“治疗”是用于试图改变所述个体或细胞的自然进程的任何类型的干预。在一些实施方案中，治疗包括在病理性事件开始或与病原体接触之后施用药物组合物，并且包括使病况稳定(例如病况不恶化)或减轻病况。在一些实施方案中，治疗还包括预防性治疗(例如当个体被怀疑罹患肝病例如nafld时施用本文所述的组合物)。
[0093]“协同作用”或“协同”是指组合的作用大于在相同剂量下单独每种组分的作用的累加。
[0094]“hsd17b13”意指羟基类固醇17-β脱氢酶13，并且是指hsd17b13的任何核酸。举例来说，在一些实施方案中，hsd17b13包括编码hsd17b13的dna序列、从编码hsd17b13的dna(包括包含内含子和外显子的基因组dna)转录的rna序列。hsd17b13还可指由dna序列和/或rna序列编码的hsd17b13的任何氨基酸序列(可包括蛋白质分子的二级或三级结构)。靶标
可以大写体或小写体提及。
[0095]
化合物
[0096]
本文描述了可用于治疗肝病的式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。在一些实施方案中，肝病是nafld。
[0097]
本文公开了式(i)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
[0098][0099]
其中：
[0100]
环b是y是n或cr1；
[0101]
每个z独立地是n或cr1；
[0102]
每个r1独立地是氢、氘、卤素、-cn、-oh、-ora、-nrcrd、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基；
[0103]
l是-o-、-c(＝o)nr
3-、-nr3c(＝o)-、-c(＝o)c(r4)
2-或-c(r4)2c(＝o)-；
[0104]
r3是氢、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基；
[0105]
每个r4独立地是氢、氘、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基；
[0106]
环a是任选包含1-4个选自o、s、n、p和b的杂原子的3至12元环；每个r5独立地是氢、氘、卤素、-cn、-oh、-ora、-sh、-sra、-nrcrd、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基；
[0107]
或在同一原子上的两个r5一起形成氧代；
[0108]
n是0-6；
[0109]
ra是：
[0110]
(a)-c(＝o)nr
10r11
；或
[0111]
(b)被一个或多个r
aa
任选取代的c
4-c
10
烷基；或
[0112]
(c)
–
(c(r
12
)2)
p
环烷基、-(c(r
12
)2)
p
杂环烷基、-(c(r
12
)2)
p
芳基或-(c(r
12
)2)
p
杂芳基；其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个r
ab
取代；
[0113]r10
和r
11
独立地是氢、c
1-c
10
烷基、c
1-c
10
卤代烷基、c
1-c
10
氘代烷基、c
1-c
10
羟基烷基、c
1-c
10
氨基烷基、c
1-c
10
杂烷基、c
2-c
10
烯基、c
2-c
10
炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、c
1-c6烷基(环烷基)、c
1-c6烷基(杂环烷基)、c
1-c6烷基(芳基)或c
1-c6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个r
10a
取代；
[0114]
每个r
10a
独立地是氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-oc(＝o)ra、-oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-sh、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、-nhs(＝o)2ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、-c(＝o)c(＝o)nrcrd、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基、c
1-c6杂烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个r
10b
取代；
[0115]
或在同一原子上的两个r
10a
一起形成氧代；
[0116]
每个r
10b
独立地是氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-oc(＝o)ra、-[0117]
oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-sh、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-[0118]
s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、
[0119]-nhs(＝o)2ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、
[0120]-c(＝o)c(＝o)nrcrd、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、
[0121]c1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基、c
1-c6杂烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
[0122]
或在同一原子上的两个r
10b
一起形成氧代；
[0123]
每个r
aa
独立地是氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-oc(＝o)ra、-[0124]
oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-sh、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-[0125]
s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、
[0126]-nhs(＝o)2ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、
[0127]-c(＝o)c(＝o)nrcrd、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个r
aaa
取代；
[0128]
或在同一原子上的两个r
aa
一起形成氧代；
[0129]
每个r
ab
独立地是氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-oc(＝o)ra、-[0130]
oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-sh、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-[0131]
s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、
[0132]-nhs(＝o)2ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、
[0133]-c(＝o)c(＝o)nrcrd、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、
[0134]c1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基、c
1-c6杂烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个r
aaa
取代；
[0135]
或在同一原子上的两个r
ab
一起形成氧代；
[0136]
每个r
aaa
独立地是氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-oc(＝o)ra、-[0137]
oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-sh、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-[0138]
s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、
[0139]-nhs(＝o)2ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、-c(＝o)c(＝o)nrcrd、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基、c
1-c6杂烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
[0140]
每个r
12
独立地是氢、氘、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
[0141]
或在同一碳上的两个r
12
一起形成环烷基或杂环烷基；其中环烷基和杂环烷基被氘、卤素、-oh、-och3、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基任选取代；
[0142]
或在相邻碳上的两个r
12
一起形成环烷基，该环烷基被氘、卤素、-oh、-och3、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基任选取代；
[0143]
p是1-4；
[0144]
每个ra独立地是c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基、c
1-c6杂烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、c
1-c6烷基(环烷基)、c
1-c6烷基(杂环烷基)、c
1-c6烷基(芳基)或c
1-c6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地被一个或多个氧代、氘、卤素、-cn、-oh、-och3、-s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nhch3、-s(＝o)2n(ch3)2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(＝o)ch3、-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基或c
1-c6杂烷基任选取代；
[0145]
每个rb独立地是氢、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基、c
1-c6杂烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、c
1-c6烷基(环烷基)、c
1-c6烷基(杂环烷基)、c
1-c6烷基(芳基)或c
1-c6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地被一个或多个氧代、氘、卤素、-cn、-oh、-och3、-s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nhch3、-s(＝o)2n(ch3)2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(＝o)ch3、-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基或c
1-c6杂烷基任选取代；并且
[0146]
每个rc和rd独立地是氢、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基、c
1-c6杂烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、c
1-c6烷基(环烷基)、c
1-c6烷基(杂环烷基)、c
1-c6烷基(芳基)或c
1-c6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地被一个或多个氧代、氘、卤素、-cn、-oh、-och3、-s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nhch3、-s(＝o)2n(ch3)2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(＝o)ch3、-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基或c
1-c6杂烷基任选取代；
[0147]
或rc和rd与它们所连接的原子一起形成杂环烷基，该杂环烷基被一个或多个氧代、氘、卤素、-cn、-oh、-och3、-s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nhch3、-s(＝o)2n(ch3)2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(＝o)ch3、-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基或c
1-c6杂烷基任选取代；条件是该化合物不是：
[0148]
[0149][0150]
本文公开了式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
[0151][0152]
其中：
[0153]
环b是y是n或cr1；
[0184]
s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、
[0185]-nhs(＝o)2ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、
[0186]-c(＝o)c(＝o)nrcrd、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个r
aaa
取代；
[0187]
或在同一原子上的两个r
aa
一起形成氧代；
[0188]
每个r
ab
独立地是氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-oc(＝o)ra、-[0189]
oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-sh、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-[0190]
s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、
[0191]-nhs(＝o)2ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、
[0192]-c(＝o)c(＝o)nrcrd、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、
[0193]c1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基、c
1-c6杂烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个r
aaa
取代；
[0194]
或在同一原子上的两个r
ab
一起形成氧代；
[0195]
每个r
aaa
独立地是氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-oc(＝o)ra、-[0196]
oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-sh、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-[0197]
s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、
[0198]-nhs(＝o)2ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、
[0199]-c(＝o)c(＝o)nrcrd、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、
[0200]c1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基、c
1-c6杂烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
[0201]
每个r
12
独立地是氢、氘、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基；
[0202]
或在同一碳上的两个r
12
一起形成环烷基或杂环烷基；其中环烷基和杂环烷基被氘、卤素、-oh、-och3、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基任选取代；
[0203]
p是1-4；
[0204]
每个ra独立地是c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基、c
1-c6杂烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、c
1-c6烷基(环烷基)、c
1-c6烷基(杂环烷基)、c
1-c6烷基(芳基)或c
1-c6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地被一个或多个氧代、氘、卤素、-cn、-oh、-och3、-s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、-s(＝o)2nh2、
[0205]-s(＝o)2nhch3、-s(＝o)2n(ch3)2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(＝o)ch3、
[0206]-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基或c
1-c6杂烷基任选取代；
[0207]
每个rb独立地是氢、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、c
1-[0208]
c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基、c
1-c6杂烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、c
1-c6烷基(环烷基)、c
1-c6烷基(杂环烷基)、c
1-c6烷基(芳基)或c
1-c6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地被一个或多个氧代、氘、卤素、-cn、-oh、-och3、-s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、-s(＝o)2nh2、
[0209]-s(＝o)2nhch3、-s(＝o)2n(ch3)2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(＝o)ch3、
[0210]-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷
[0211]
基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基或c
1-c6杂烷基任选取代；并且每个rc和rd独立地是氢、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、
[0212]c1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基、c
1-c6杂烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、c
1-c6烷基(环烷基)、c
1-c6烷基(杂环烷基)、c
1-c6烷基(芳基)或c
1-c6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地被一个或多个氧代、氘、卤素、-cn、-oh、-och3、-s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、-s(＝o)2nh2、
[0213]-s(＝o)2nhch3、-s(＝o)2n(ch3)2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(＝o)ch3、
[0214]-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基或c
1-c6杂烷基任选取代；
[0215]
或rc和rd与它们所连接的原子一起形成杂环烷基，该杂环烷基被一个或多个氧代、氘、卤素、-cn、-oh、-och3、-s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、
[0216]-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nhch3、-s(＝o)2n(ch3)2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、
[0217]-c(＝o)ch3、-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、
[0218]c1-c6氘代烷基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基或c
1-c6杂烷基任选取代；条件是该化合物不是：
[0219]
[0220]
[0221][0222]
本文公开了式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
[0223][0224]
其中：
[0225]
环b是
[0226]
y是n或cr1；
[0227]
每个z独立地是n或cr1；
[0228]
每个r1独立地是氢、氘、卤素、-cn、-oh、-ora、-nrcrd、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基；
[0229]
l是-o-、-c(＝o)nr
3-、-c(＝o)c(r4)
2-或-c(r4)2c(＝o)-；
[0230]
r3是氢、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基；
[0231]
每个r4独立地是氢、氘、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基；
[0232]
环a是任选包含1-4个选自o、s、n、p和b的杂原子的3至12元环；
[0233]
每个r5独立地是氢、氘、卤素、-cn、-oh、-ora、-sh、-sra、-nrcrd、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基；
[0234]
或在同一原子上的两个r5一起形成氧代；
[0235]
n是0-6；
[0236]
ra是：
[0237]
(a)-c(＝o)nr
10r11
；或
[0238]
(b)被一个或多个r
aa
任选取代的c
4-c
10
烷基；或
[0239]
(c)-(c(r
12
)2)
p
环烷基、-(c(r
12
)2)
p
杂环烷基、-(c(r
12
)2)
p
芳基或-[0240]
(c(r
12
)2)
p
杂芳基；其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个r
ab
取代；
[0241]r10
和r
11
独立地是氢、c
1-c
10
烷基、c
1-c
10
卤代烷基、c
1-c
10
氘代烷基、c
1-c
10
羟基烷基、c
1-c
10
氨基烷基、c
1-c
10
杂烷基、c
2-c
10
烯基、c
2-c
10
炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、c1-c6烷基(环烷基)、c
1-c6烷基(杂环烷基)、c
1-c6烷基(芳基)或c
1-c6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个r
10a
取代；
[0242]
每个r
10a
独立地是氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-oc(＝o)ra、-[0243]
oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-sh、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-[0244]
s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、
[0245]-nhs(＝o)2ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、
[0246]-c(＝o)c(＝o)nrcrd、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、
[0247]c1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基、c
1-c6杂烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个r
10b
取代；
[0248]
或在同一原子上的两个r
10a
一起形成氧代；
[0249]
每个r
10b
独立地是氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-oc(＝o)ra、-[0250]
oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-sh、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-[0251]
s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、
[0252]-nhs(＝o)2ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、
[0253]-c(＝o)c(＝o)nrcrd、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、
[0254]c1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基、c
1-c6杂烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
[0255]
或在同一原子上的两个r
10b
一起形成氧代；
[0256]
每个r
aa
独立地是氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-oc(＝o)ra、-[0257]
oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-sh、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-[0258]
s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、
[0259]-nhs(＝o)2ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、
[0260]-c(＝o)c(＝o)nrcrd、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个r
aaa
取代；
[0261]
或在同一原子上的两个r
aa
一起形成氧代；
[0262]
每个r
ab
独立地是氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-oc(＝o)ra、-[0263]
oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-sh、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-[0264]
s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、
[0265]-nhs(＝o)2ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、
[0266]-c(＝o)c(＝o)nrcrd、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、
[0267]c1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基、c
1-c6杂烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个r
aaa
取代；
[0268]
或在同一原子上的两个r
ab
一起形成氧代；
[0269]
每个r
aaa
独立地是氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-oc(＝o)ra、-[0270]
oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-sh、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-[0271]
s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、
[0272]-nhs(＝o)2ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、
[0273]-c(＝o)c(＝o)nrcrd、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、
[0274]c1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基、c
1-c6杂烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
[0275]
每个r
12
独立地是氢、氘、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
[0276]
或在同一碳上的两个r
12
一起形成环烷基或杂环烷基；其中环烷基和杂环烷基被氘、卤素、-oh、-och3、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基任选取代；
[0277]
或在相邻碳上的两个r
12
一起形成环烷基，该环烷基被氘、卤素、-oh、-och3、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基任选取代；
[0278]
p是1-4；
[0279]
每个ra独立地是c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基、c
1-c6杂烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、c
1-c6烷基(环烷基)、c
1-c6烷基(杂环烷基)、c
1-c6烷基(芳基)或c
1-c6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地被一个或多个氧代、氘、卤素、-cn、-oh、-och3、-s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nhch3、-s(＝o)2n(ch3)2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(＝o)ch3、-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基或c
1-c6杂烷基任选取代；
[0280]
每个rb独立地是氢、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基、c
1-c6杂烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、c
1-c6烷基(环烷基)、c
1-c6烷基(杂环烷基)、c
1-c6烷基(芳基)或c
1-c6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地被一个或多个氧代、氘、卤素、-cn、-oh、-och3、-s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nhch3、-s(＝o)2n(ch3)2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(＝o)ch3、-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基或c
1-c6杂烷基任选取代；并且
[0281]
每个rc和rd独立地是氢、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基、c
1-c6杂烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、c
1-c6烷基(环烷基)、c
1-c6烷基(杂环烷基)、c
1-c6烷基(芳基)或c
1-c6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地被一个或多个氧代、氘、卤素、-cn、-oh、-och3、-s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nhch3、-s(＝o)2n(ch3)2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(＝o)ch3、-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基或c
1-c6杂烷基任选取代；
[0282]
或rc和rd与它们所连接的原子一起形成杂环烷基，该杂环烷基被一个或多个氧代、氘、卤素、-cn、-oh、-och3、-s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nhch3、-s(＝o)2n(ch3)2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(＝o)ch3、-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基或c
1-c6杂烷基任选取代；条件是该化合物不是：
[0283][0284]
本文公开了式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
[0285][0286]
其中：
[0287]
环b是
[0288]
y是n或cr1；
[0289]
每个z独立地是n或cr1；
[0290]
每个r1独立地是氢、氘、卤素、-cn、-oh、-ora、-nrcrd、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基；
[0291]
l是-o-、-c(＝o)nr
3-、-c(＝o)c(r4)
2-或-c(r4)2c(＝o)-；
[0292]
r3是氢、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基；
[0293]
每个r4独立地是氢、氘、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基；
[0294]
环a是任选包含1-4个选自o、s、n、p和b的杂原子的3至12元环；每个r5独立地是氢、氘、卤素、-cn、-oh、-ora、-nrcrd、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基；
[0295]
或在同一原子上的两个r5一起形成氧代；
[0296]
n是0-6；
[0297]
ra是：
[0298]
(a)-c(＝o)nr
10r11
；或
[0299]
(b)被一个或多个r
aa
任选取代的c
4-c
10
烷基；或
[0300]
(c)-(c(r
12
)2)
p
环烷基、-(c(r
12
)2)
p
杂环烷基、-(c(r
12
)2)
p
芳基或-(c(r
12
)2)
p
杂芳基；其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个r
ab
取代；
[0301]r10
和r
11
独立地是氢、c
1-c
10
烷基、c
1-c
10
卤代烷基、c
1-c
10
氘代烷基、c
1-c
10
羟基烷基、c
1-c
10
氨基烷基、c
1-c
10
杂烷基、c
2-c
10
烯基、c
2-c
10
炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、c
1-c6烷基(环烷基)、c
1-c6烷基(杂环烷基)、c
1-c6烷基(芳基)或c
1-c6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个r
10a
取代；
[0302]
每个r
10a
独立地是氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-oc(＝o)ra、-oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-sh、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、-nhs(＝o)2ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、-c(＝o)c(＝o)nrcrd、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基、c
1-c6杂烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个r
10b
取代；
[0303]
或在同一原子上的两个r
10a
一起形成氧代；
[0304]
每个r
10b
独立地是氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-oc(＝o)ra、-oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-sh、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-[0305]
s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、
[0306]-nhs(＝o)2ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、
[0307]-c(＝o)c(＝o)nrcrd、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、
[0308]c1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基、c
1-c6杂烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
[0309]
或在同一原子上的两个r
10b
一起形成氧代；
[0310]
每个r
aa
独立地是氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-oc(＝o)ra、-[0311]
oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-sh、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-[0312]
s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、
[0313]-nhs(＝o)2ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、
[0314]-c(＝o)c(＝o)nrcrd、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个r
aaa
取代；
[0315]
或在同一原子上的两个r
aa
一起形成氧代；
[0316]
每个r
ab
独立地是氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-oc(＝o)ra、-[0317]
oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-sh、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-[0318]
s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、
[0319]-nhs(＝o)2ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、
[0320]-c(＝o)c(＝o)nrcrd、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、
[0321]c1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基、c
1-c6杂烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个r
aaa
取代；
[0322]
或在同一原子上的两个r
ab
一起形成氧代；
[0323]
每个r
aaa
独立地是氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-oc(＝o)ra、-[0324]
oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-sh、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-[0325]
s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、
[0326]-nhs(＝o)2ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、
[0327]-c(＝o)c(＝o)nrcrd、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、
[0328]c1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基、c
1-c6杂烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
[0329]
每个r
12
独立地是氢、氘、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基；
[0330]
或在同一碳上的两个r
12
一起形成环烷基或杂环烷基；其中环烷基和杂环烷基被氘、卤素、-oh、-och3、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基任选取代；
[0331]
p是1-4；
[0332]
每个ra独立地是c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基、c
1-c6杂烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、c
1-c6烷基(环
烷基)、c
1-c6烷基(杂环烷基)、c
1-c6烷基(芳基)或c
1-c6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地被一个或多个氧代、氘、卤素、-cn、-oh、-och3、-s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、-s(＝o)2nh2、
[0333]-s(＝o)2nhch3、-s(＝o)2n(ch3)2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(＝o)ch3、
[0334]-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基或c
1-c6杂烷基任选取代；
[0335]
每个rb独立地是氢、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、c
1-[0336]
c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基、c
1-c6杂烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、c
1-c6烷基(环烷基)、c
1-c6烷基(杂环烷基)、c
1-c6烷基(芳基)或c
1-c6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地被一个或多个氧代、氘、卤素、-cn、-oh、-och3、-s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、-s(＝o)2nh2、
[0337]-s(＝o)2nhch3、-s(＝o)2n(ch3)2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(＝o)ch3、
[0338]-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷
[0339]
基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基或c
1-c6杂烷基任选取代；并且每个rc和rd独立地是氢、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、
[0340]c1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基、c
1-c6杂烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、c
1-c6烷基(环烷基)、c
1-c6烷基(杂环烷基)、c
1-c6烷基(芳基)或c
1-c6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地被一个或多个氧代、氘、卤素、-cn、-oh、-och3、-s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、-s(＝o)2nh2、
[0341]-s(＝o)2nhch3、-s(＝o)2n(ch3)2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(＝o)ch3、
[0342]-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基或c
1-c6杂烷基任选取代；
[0343]
或rc和rd与它们所连接的原子一起形成杂环烷基，该杂环烷基被一个或多个氧代、氘、卤素、-cn、-oh、-och3、-s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、
[0344]-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nhch3、-s(＝o)2n(ch3)2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、
[0345]-c(＝o)ch3、-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、
[0346]c1-c6氘代烷基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基或c
1-c6杂烷基任选取代；条件是该化合物不是：
[0347][0348]
在式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，化合物不是在式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂
化物或立体异构体的一些实施方案中，化合物不是在式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，化合物不是
[0349]
在式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，化合物不是
[0350]
在式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，化合物具有式(ia)：
[0351]
在式(i)或(ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，y是n。
[0352]
在式(i)或(ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，y是cr1。
[0353]
在式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，化合物具有式(ib)：
[0354]
在式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，化合物具有式(ic)：
[0355]
在式(i)或(ic)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实
施方案中，一个z是cr1并且一个z是n。在式(i)或(ic)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个z是cr1。
[0356]
在式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，化合物具有式(id)：
[0357]
在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，r1是氢、氘、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，r1是氢、氘、卤素或c
1-c6烷基。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，r1是氢、氘或c
1-c6烷基。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，r1是氢。
[0358]
在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，l是-o-、-c(＝o)nr
3-、-c(＝o)c(r4)
2-或-c(r4)2c(＝o)-。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，l是-c(＝o)c(r4)
2-或-c(r4)2c(＝o)-。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，l是-o-。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，l是-nr3c(＝o)-或-c(＝o)nr
3-。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，l是-c(＝o)nr
3-。
[0359]
在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，r3是氢或c
1-c6烷基。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，r3是氢。
[0360]
在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环a是3-10元环，任选包含选自o、s、n、p和b的1-4个杂原子。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环a是3-10元环，任选包含选自o、s或n的1-4个杂原子。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环a是3至6元环，任选包含选自o、s或n的1-4个杂原子。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环a是8至12元双环，任选包含选自o、s或n的1-4个杂原子。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环a是8至10元双环，任选包含选自o、s或n的1-4个杂原子。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环a是苯基或5或6元杂芳基。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环a是5元杂芳基。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环a是6元杂芳基。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环a是噻吩、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、苯基、吡啶或嘧啶。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异
构体的一些实施方案中，环a是噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、苯基、吡啶或嘧啶。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环a是噻吩、噁唑、异噁唑、苯基、吡啶或嘧啶。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环a是噁唑、异噁唑、苯基、吡啶或嘧啶。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环a不是噻吩。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环a不是噻唑或异噻唑。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环a不是噻唑。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环a不是异噻唑。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环a是噻吩。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环a是噻唑或异噻唑。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环a是噁唑或异噁唑。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环a是苯基。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环a是吡啶。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，环a是二氢喹唑啉、异吲哚啉或2,3-二氢苯并氧氮杂环庚三烯。
[0361]
在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，是是其中n’是0-4并且n”是0-2。
[0362]
在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，是是其中n’是0-4并且n”是
[0363]
0-2。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体
的一些实施方案中，是
[0364]
在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，是其中r
5a
、r
5b
、r
5c
和r
5d
独立地是氢、氘、卤素、-cn、-oh、-ora、-sh、-sra、-nrcrd、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基。
[0365]
在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，是其中r
5a
、r
5b
和r
5d
独立地是氢、氘、卤素、-cn、-oh、-ora、-sh、-sra、-nrcrd、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基。
[0366]
在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，r
5a
是氘、卤素、-cn、-oh、-ora、-sh、-sra、-nrcrd、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基；并且r
5b
、r
5c
和r
5d
独立地是氢、氘、卤素、-cn、-oh、-ora、-sh、-sra、-nrcrd、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基。
[0367]
在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，r
5a
是氘、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基；并且r
5b
、r
5c
和r
5d
独立地是氢、氘、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基。
[0368]
在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，其中r
5b
是氘、卤素、-cn、-oh、-ora、-nrcrd、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基；并且r
5a
、r
5c
和r
5d
独立地是氢、氘、卤素、-cn、-oh、-sh、-sra、-ora、-nrcrd、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基。
[0369]
在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，其中r
5b
是氘、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基；并且r
5a
、r
5c
和r
5d
独立地是氢、氘、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基。
[0370]
在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，其中r
5c
是氘、卤素、-cn、-oh、-ora、-nrcrd、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基；并且r
5a
、r
5b
和r
5d
独立地是氢、氘、卤素、-cn、-oh、-ora、-sh、-sra、-nrcrd、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基。
[0371]
在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，其中r
5c
是氘、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基；并且r
5a
、r
5b
和r
5d
独立地是氢、氘、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基。
[0372]
在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一
些实施方案中，其中r
5d
是氘、卤素、-cn、-oh、-ora、-nrcrd、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基；并且r
5a
、r
5b
和r
5c
独立地是氢、氘、卤素、-cn、-oh、-ora、-nrcrd、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基。
[0373]
在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，其中r
5d
是氘、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基；并且r
5a
、r
5b
和r
5c
独立地是氢、氘、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基。
[0374]
在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，其中r
5c
是氘、卤素、-cn、-oh、-ora、-nrcrd、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基；r
5d
是氘、卤素、-cn、-oh、-ora、-nrcrd、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基；并且r
5a
和r
5b
独立地是氢、氘、卤素、-cn、-oh、-ora、-sh、-sra、-nrcrd、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基。
[0375]
在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，其中r
5c
是氘、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基；r
5d
是氘、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基；并且r
5a
和r
5b
独立地是氢、氘、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基。
[0376]
在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，是在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，是在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，是
[0377]
在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个r5独立地是氢、氘、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基；或在同一原子上的两个r5一起形成氧代。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个r5独立地是氢、氘、卤素或c
1-c6烷基；或在同一原子上的两个r5一起形成氧代。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个r5独立地是氢、卤素或c
1-c6烷基；或在同一原子上的两个r5一起形成氧代。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个r5独立地是氢、氘、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基；或在同一原子上的两个r5一起形成氧代。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个r5独立地是氢、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基；或在同一原子上的两个r5一起形成氧代。
[0378]
在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n是0-5。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n是0-4。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n是0-3。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n是0-2。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n是0或1。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n是0。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n是1。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n是2。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n是3。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n是4。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n是5。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n是6。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n’是0-3。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n’是0-2。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n’是0或1。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n’是0。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n’是1。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n’是2。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n’是3。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n’是4。
[0379]
在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n”是0或1。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n”是0。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n”是1。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，n”是2。
[0380]
在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，ra是-c(＝o)nr
10r11
。
[0381]
在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，r
11
是氢或c
1-c6烷基。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，r
11
是氢。
[0382]
在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，r
10
是c
1-c
10
烷基、c
1-c
10
卤代烷基、c
1-c
10
氘代烷基、c
1-c
10
羟基烷基、c
1-c
10
氨基烷基、c
1-c
10
杂烷基、c
1-c6烷基(环烷基)、c
1-c6烷基(杂环烷基)、c
1-c6烷基(芳基)或c
1-c6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个r
10a
取代。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的
一些实施方案中，r
10
是c
1-c
10
烷基，其被一个或多个r
10a
任选取代。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，r
10
是c
1-c6烷基(环烷基)、c
1-c6烷基(杂环烷基)、c
1-c6烷基(芳基)或c
1-c6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个r
10a
取代。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，r
10
是c
1-c6烷基(芳基)或c
1-c6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个r
10a
取代。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，r
10
是c
1-c6烷基(芳基)，其中芳基被一个或多个r
10a
任选取代。
[0383]
在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个r
10a
独立地是氘、卤素、-cn、-oh、-ora、-nrcrd、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基、c
1-c6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个r
10b
取代。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个r
10a
独立地是氘、卤素、-cn、-oh、-ora、-nrcrd、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基或c
1-c6杂烷基；其中每个烷基任选且独立地被一个或多个r
10b
取代。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个r
10a
独立地是氘、卤素、-oh、-ora、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基；其中每个烷基任选且独立地被一个或多个r
10b
取代。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个r
10a
独立地是氘、卤素、-oh、-ora、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个r
10a
独立地是氘、卤素、-ora、c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基。
[0384]
在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，ra是被一个或多个r
aa
任选取代的c
4-c
10
烷基。
[0385]
在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个r
aa
独立地是氘、卤素、-cn、-oh、-ora、-nrcrd、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个r
aaa
取代；或在同一原子上的两个r
aa
一起形成氧代。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个r
aa
独立地是氘、卤素、-cn、-oh、-ora、-nrcrd、环烷基或杂环烷基；其中每个环烷基和杂环烷基任选且独立地被一个或多个r
aaa
取代。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个r
aa
独立地是氘、卤素、-cn、-oh、-ora或-nrcrd。
[0386]
在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，ra是-(c(r
12
)2)
p
环烷基、-(c(r
12
)2)
p
杂环烷基、-(c(r
12
)2)
p
芳基或-(c(r
12
)2)
p
杂芳基；其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个r
ab
取代。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，ra是-(c(r
12
)2)
p
芳基或-(c(r
12
)2)
p
杂芳基；其中芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个r
ab
取代。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些
实施方案中，ra是-(c(r
12
)2)
p
芳基；其中芳基任选且独立地被一个或多个r
ab
取代。
[0387]
在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个r
12
独立地是氢、氘、卤素或c
1-c6烷基；或在同一碳上的两个r
12
一起形成环烷基或杂环烷基。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个r
12
是氢或在同一碳上的两个r
12
一起形成环烷基。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个r
12
是氢。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，在同一碳上的两个r
12
一起形成环烷基。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，在相邻碳上的两个r
12
一起形成环烷基。
[0388]
在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个r
ab
独立地是氘、卤素、-cn、-oh、-ora、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基、c
1-c6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个r
aaa
取代；或在同一原子上的两个r
ab
一起形成氧代。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个r
ab
独立地是氘、卤素、-cn、-oh、-ora、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基、c
1-c6杂烷基、环烷基或杂环烷基；其中每个烷基、环烷基和杂环烷基任选且独立地被一个或多个r
aaa
取代。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个r
ab
独立地是氘、卤素、-cn、-oh、-ora、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基；其中每个烷基任选且独立地被一个或多个r
aaa
取代。
[0389]
在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个r
aaa
独立地是氘、卤素、-cn、-oh、-ora、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基或c
1-c6杂烷基。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，每个r
aaa
独立地是氘、卤素、-cn、-oh、-ora、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6氘代烷基。
[0390]
在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，p是1-3。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，p是1或2。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，p是1。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，p是2。在式(i)、(ia)-(id)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，p是3。
[0391]
在本文所公开的化合物的一些实施方案中，每个ra独立地是c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基、c
1-c6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地被一个或多个氧代、氘、卤素、-cn、-oh、-och3、-s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nhch3、-s(＝o)2n(ch3)2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(＝o)ch3、-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6氘代烷基、c
1-c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基、c
1-c6杂烷基任选取代。在本文所公开
c6羟基烷基、c
1-c6氨基烷基或c
1-c6杂烷基任选取代。
[0395]
在本文所公开的化合物的一些实施方案中，每个ra、r
aa
、r
ab
、r
10
、r
10a
、r
11
、ra、rb、rc、rd以及当rc和rd结合时形成的杂环烷基，独立地被1、2、3或4个如本文所定义的取代基取代。在本文所公开的化合物的一些实施方案中，每个ra、r
aa
、r
ab
、r
10
、r
10a
、r
11
、ra、rb、rc、rd以及当rc和rd结合时形成的杂环烷基，独立地被1、2或3个如本文所定义的取代基取代。在本文所公开的化合物的一些实施方案中，每个ra、r
aa
、r
ab
、r
10
、r
10a
、r
11
、ra、rb、rc、rd以及当rc和rd结合时形成的杂环烷基，独立地被1或2个如本文所定义的取代基取代。在本文所公开的化合物的一些实施方案中，每个ra、r
aa
、r
ab
、r
10
、r
10a
、r
11
、ra、rb、rc、rd以及当rc和rd结合时形成的杂环烷基，独立地被1个如本文所定义的取代基取代。
[0396]
本文考虑以上对于各种变量所述的基团的任何组合。在整篇说明书中，基团及其取代基由本领域技术人员选择以提供稳定部分和化合物。本文描述了一种选自表1中的化合物的式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
[0397]
表1.示例性化合物
[0398]
[0399]
[0400]
[0401]
[0402]
[0403]
[0404]
[0405]
[0406]
[0407]
[0408]
[0409]
[0410]
[0411]
[0412]
[0413]
[0414]
[0415]
[0416]
[0417]
[0418]
[0419]
[0420]
[0421]
[0422]
[0423]
[0424]
[0425]
[0426]
[0427]
[0428][0429]
本文公开的化合物的其他形式
[0430]
异构体/立体异构体
[0431]
在一些实施方案中，本文所述的化合物以几何异构体形式存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有一个或多个双键。本文提供的化合物包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、反式(e)和顺式(z)异构体以及它们的相应混合物。在一些情况下，本文所述的化合物具有一个或多个手性中心，并且每个中心以r构型或s构型存在。本文所述的化合物包括所有非对映异构形式、对映异构形式和差向异构形式以及它们的相应
混合物。在本文提供的化合物和方法的额外实施方案中，由单一制备步骤、组合或相互转化产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物可用于本文所述的应用。在一些实施方案中，本文所述的化合物通过以下方式制备成它们的单个立体异构体：使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物，分离非对映异构体，以及回收光学纯对映异构体。在一些实施方案中，可离解的络合物是优选的。在一些实施方案中，非对映异构体具有不同物理性质(例如熔点、沸点、溶解性、反应性等)，并且通过利用这些不相似性来分离。在一些实施方案中，通过手性色谱法，或优选地，通过基于溶解性差异的分离/拆分技术分离非对映异构体。在一些实施方案中，接着通过将不导致外消旋化的任何实用手段回收光学纯对映异构体以及拆分剂。
[0432]
经标记化合物
[0433]
在一些实施方案中，本文所述的化合物以它们的经同位素标记形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类经同位素标记化合物来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物形式施用此类经同位素标记化合物来治疗疾病的方法。因此，在一些实施方案中，本文公开的化合物包括经同位素标记化合物，所述经同位素标记化合物与本文叙述的那些化合物相同，例外之处是一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中所见的原子质量或质量数的原子替换。可掺入本文公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别诸如2h、3h、
13
c、
14
c、
l5
n、
18
o、
17
o、
31
p、
32
p、
35
s、
18
f和
36
cl。含有以上提及的同位素和/或其他原子的其他同位素的本文所述的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体在本发明的范围内。某些经同位素标记化合物，例如放射性同位素诸如3h和
14
c掺入其中的那些，可用于药物和/或底物组织分布测定中。氚化(即3h)和碳-14(即
14
c)同位素由于它们易于制备和可检测而是特别优选的。此外，用重同位素诸如氘(即2h)进行取代会产生由较大代谢稳定性所致的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求降低。
[0434]
在一些实施方案中，本文所述的化合物通过其他手段标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。
[0435]
在一些实施方案中，本文所述的经标记化合物用于测量未标记的hsd17b13抑制剂的体外和体内结合。
[0436]
药学上可接受的盐
[0437]
在一些实施方案中，本文所述的化合物以它们的药学上可接受的盐形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物形式施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。
[0438]
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有酸性或碱性基团，因此与许多无机或有机碱以及无机和有机酸中的任一者反应，以形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐在最终分离和纯化本文公开的化合物或其溶剂化物或立体异构体期间原位制备，或通过单独使呈它的游离形式的纯化化合物与适合酸或碱反应，以及分离由此形成的盐来制备。
[0439]
药学上可接受的盐的实例包括通过本文所述的化合物与矿物酸、有机酸或无机碱的反应制备的那些盐，此类盐包括乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯
甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、二葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基苯甲酸盐、γ-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲烷磺酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、邻苯二甲酸盐、苯基乙酸盐、苯基丁酸盐、丙烷磺酸盐、水杨酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐和二甲苯磺酸盐。
[0440]
此外，本文所述的化合物可制备成通过使化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机或有机酸反应形成的药学上可接受的盐，所述药学上可接受的无机或有机酸包括但不限于无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；以及有机酸，诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、对甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸(muconic acid)。在一些实施方案中，诸如草酸的其他酸尽管本身不是药学上可接受的，但用于制备可在获得本文公开的化合物、其溶剂化物或立体异构体以及它们的药学上可接受的酸加成盐时用作中间体的盐。
[0441]
在一些实施方案中，包含游离酸基团的本文所述的那些化合物与适合碱，诸如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐；与氨；或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺、叔胺或季胺反应。代表性盐包括碱金属或碱土金属盐，如锂、钠、钾、钙以及镁和铝盐等。碱的说明性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠、n

(c
1-4
烷基)4等。
[0442]
可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。应了解，本文所述的化合物还包括它们含有的任何碱性含氮基团的季铵化。在一些实施方案中，通过这种季铵化获得水或油可溶性或可分散性产物。
[0443]
溶剂化物
[0444]
在一些实施方案中，本文所述的化合物以溶剂化物形式存在。本发明提供了通过施用此类溶剂化物来治疗疾病的方法。本发明还提供了通过以药物组合物形式施用此类溶剂化物来治疗疾病的方法。
[0445]
溶剂化物含有化学计算量或非化学计算量的溶剂，并且在一些实施方案中，在用药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等进行结晶的过程期间形成。当溶剂是水时，形成水合物，或当溶剂是醇时，形成醇化物。本文所述的化合物的溶剂化物可在本文所述的过程期间方便地制备或形成。仅举例来说，本文所述的化合物的水合物可通过使用包括但不限于二噁烷、四氢呋喃或甲醇的有机溶剂，从水性/有机溶剂混合物进行重结晶来方便地制备。此
外，本文提供的化合物可以未溶剂化形式以及溶剂化形式存在。一般来说，出于本文提供的化合物和方法的目的，溶剂化形式被视为等效于未溶剂化形式。
[0446]
互变异构体
[0447]
在一些情况下，化合物以互变异构体形式存在。本文所述的化合物包括在本文所述的结构式内的所有可能的互变异构体。互变异构体是可通过氢原子的迁移来互相转化的化合物，所述迁移伴有单键和相邻双键的转换。在其中有可能发生互变异构的键合排列中，将存在互变异构体的化学平衡。考虑本文公开的化合物的所有互变异构形式。互变异构体的精确比率取决于若干因素，包括温度、溶剂和ph。
[0448]
治疗方法
[0449]
本文提供了抑制hsd17b13表达或活性的方法，所述方法可用于通过施用靶向hsd17b13的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体来治疗、预防或改善有需要的对象的与hsd17b13相关的疾病诸如nafld或nash。
[0450]
本文提供了抑制细胞中hsd17b13的表达或活性的方法，所述方法包括使所述细胞与所公开的hsd17b13抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体接触，由此抑制所述细胞中hsd17b13的表达或活性。在一些实施方案中，细胞是肝细胞。在一些实施方案中，细胞在肝中。在一些实施方案中，细胞在具有与肝病、代谢疾病或心血管疾病或病症相关的疾病、病症、病况、症状或生理标志或处于具有与肝病、代谢疾病或心血管疾病或病症相关的疾病、病症、病况、症状或生理标志的风险下的对象的肝中。在一些实施方案中，细胞是来自患有疾病或处于患有疾病的风险下的对象的脂肪细胞或单核细胞。在一些实施方案中，细胞是来自患有疾病或处于患有疾病的风险下的对象的淋巴细胞。在一些实施方案中，肝病、代谢疾病或心血管疾病或病症是代谢综合征、脂肪肝病、慢性肝病、肝硬化、肝脂肪变性、脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝病(nafld)、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、暴发性威尔森氏病(fulminant wilson’s disease)、快速纤维化性丙型肝炎病毒损伤和失代偿性门静脉高压。在一些实施方案中，肝病、代谢疾病或心血管疾病或病症是nash。在一些实施方案中，肝病、代谢疾病或心血管疾病或病症是胆汁淤积性肝病。
[0451]
在一些实施方案中，肝病是原发性胆汁性肝硬化或原发性硬化性胆管炎。
[0452]
本文提供了治疗、预防一种或多种与hsd17b13相关的疾病、病症、病况、症状或生理标志，延迟一种或多种与hsd17b13相关的疾病、病症、病况、症状或生理标志的发作，减缓一种或多种与hsd17b13相关的疾病、病症、病况、症状或生理标志的进展，或改善一种或多种与hsd17b13相关的疾病、病症、病况、症状或生理标志的方法，所述方法包括向有需要的对象施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。在一些实施方案中，有需要的对象被鉴定为具有疾病、病症、病况、症状或生理标志，或处于具有疾病、病症、病况、症状或生理标志的风险下。在一些实施方案中，肝病、代谢疾病或心血管疾病或病症是代谢综合征、肝病、脂肪肝病、慢性肝病、肝硬化、肝脂肪变性、脂肪性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病(nafld)和非酒精性脂肪性肝炎(nash)。在一些实施方案中，肝病、代谢疾病或心血管疾病或病症是nash。
[0453]
本文提供了降低、改善或调节有需要的对象的肝脂肪变性、肝纤维化、甘油三酯合成、脂质水平、肝脂质、alt水平、nafld活动性评分(nas)、胆固醇水平或甘油三酯水平或它们的组合的方法，所述方法包括向所述对象施用本文公开的化合物或其药学上可接受的
盐、溶剂化物或立体异构体。在一些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体被提供用于降低、改善或调节个体的肝脂肪变性。在一些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体被提供用于降低、改善或调节个体的肝纤维化。在一些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体被提供用于降低、改善或调节个体中的甘油三酯合成。在一些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体被提供用于降低、改善或调节个体中的脂质水平。在一些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体被提供用于降低、改善或调节个体中的肝脂质。在一些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体被提供用于降低、改善或调节个体中的alt水平。在一些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体被提供用于降低、改善或调节个体的nafld活动性评分。在一些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体被提供用于降低、改善或调节个体中的胆固醇水平。在一些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体被提供用于降低、改善或调节个体中的甘油三酯水平。在一些实施方案中，对象被鉴定为具有与肝病、代谢疾病或心血管疾病或病症相关的疾病、病症、病况、症状或生理标志，或处于具有与肝病、代谢疾病或心血管疾病或病症相关的疾病、病症、病况、症状或生理标志的风险下。在一些实施方案中，肝病、代谢疾病或心血管疾病或病症是代谢综合征、肝病、脂肪肝病、慢性肝病、肝硬化、肝脂肪变性、脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝病(nafld)和非酒精性脂肪性肝炎(nash)。在一些实施方案中，肝病、代谢疾病或心血管疾病或病症是nash。
[0454]
本文提供了用于治疗、预防有需要的对象的药物诱发的肝损伤(dili)，或延迟有需要的对象的药物诱发的肝损伤(dili)的发作的方法。在一些实施方案中，肝损伤是脂肪性肝炎。本文还提供了用于治疗、预防有需要的对象的药物诱发的脂肪性肝炎(dish)，或延迟有需要的对象的药物诱发的脂肪性肝炎(dish)的发作的方法。在一些实施方案中，有需要的对象正在接受用于治疗癌症的化学疗法。在一些实施方案中，有需要的对象正在接受针对心血管疾病的治疗。在一些实施方案中，有需要的对象正在接受针对精神疾病/病况的治疗。在一些实施方案中，有需要的对象正在接受针对疼痛的治疗。在一些实施方案中，有需要的对象正在接受针对关节炎的治疗。在一些实施方案中，化学疗法是他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、伊立替康(irinotecan)、甲氨蝶呤(methotrexate)、氟尿嘧啶(fluorouracil，5-fu)或它们的任何组合。在一些实施方案中，有需要的对象正在接受胺碘达隆(amiodarone)、哌克昔林(perhexiline)、普萘洛尔(propranolol)或它们的任何组合。在一些实施方案中，有需要的对象正在接受阿米替林(amitriptyline)、氯氮平(clozapine)或它们的任何组合。在一些实施方案中，有需要的对象正在接受甲氨蝶呤、吡洛芬(pirprofen)或它们的任何组合。
[0455]
给药
[0456]
在某些实施方案中，施用含有一种或多种本文所述的化合物的组合物用于预防性和/或治疗性治疗。在某些治疗性应用中，以足以治愈或至少部分遏止疾病或病况的至少一种症状的量将组合物施用至已罹患所述疾病或病况的患者。有效达成这个用途的量将取决于疾病或病况的严重性和病程；先前疗法；患者的健康状况、重量和对药物的响应；以及治
疗医师的判断。治疗有效量任选地通过包括但不限于剂量递增和/或剂量范围临床试验的方法确定。
[0457]
在预防性应用中，将含有本文所述的化合物的组合物施用至易患特定疾病、病症或病况或以其他方式处于特定疾病、病症或病况的风险下的患者。此种量被定义为“预防有效量或剂量”。在这个用途中，精确量也取决于患者的健康状态、重量等。当在患者中使用时，用于这个用途的有效量将取决于疾病、病症或病况的严重性和病程；先前疗法；患者的健康状况和对药物的响应；以及治疗医师的判断。在一个方面，预防性治疗包括向先前经受所治疗的疾病的至少一种症状或风险因素，并且当前处于缓解中的哺乳动物施用包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以预防疾病或病况的症状的复发。在一个方面，预防性治疗包括向具有含有马铃薯糖蛋白样磷脂酶结构域的蛋白3(patatin-like phospholipase domain-containing 3，pnpla3)多态性的哺乳动物施用包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以预防肝损伤。作为一种在肝中表达，并且涉及于脂质代谢中的蛋白质的含有马铃薯糖蛋白样磷脂酶结构域的蛋白3(pnpla3)的148异亮氨酸变为甲硫氨酸的蛋白变体(i148m)近来已被鉴定为肝脂肪含量的主要决定因素。若干研究确认i148m变体使得易患完全范围的与脂肪肝相关的肝损伤：从单纯性脂肪变性到脂肪性肝炎和进行性纤维化。此外，i148m变体代表酒精相关的脂肪性肝炎进展成肝硬化的主要决定因素，并且代表影响慢性丙型肝炎病毒肝炎和有可能慢性乙型肝炎病毒肝炎、遗传性血色素沉着病和原发性硬化性胆管炎中的纤维发生和相关临床结局的主要决定因素。在一些实施方案中，使用pnpla3多态性来预测肝病进展。
[0458]
在其中患者的状况未改善的某些实施方案中，在医生的判断后，长期进行化合物的施用，也就是说，持续延长时期，包括在患者的生命的整个持续时间中，以改善或以其他方式控制或限制患者的疾病或病况的症状。
[0459]
在其中患者的状况改善的某些实施方案中，将所施用的药物的剂量暂时降低或暂时停止某一时长(即“休药期”)。在具体实施方案中，休药期的时长在2天与1年之间，仅举例来说，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或超过28天。仅举例来说，在休药期期间的剂量降低是10％-100％，仅举例来说，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。
[0460]
一旦患者的状况已发生改善，即在必要时施用维持剂量。随后，在具体实施方案中，随症状而变化使施用剂量或施用频率或两者降低至维持改善的疾病、病症或病况的水平。然而，在某些实施方案中，在症状的任何复发后，患者需要长期间歇或每日治疗。
[0461]
给定药剂的对应于此种量的量视诸如特定化合物、疾病状况和它的严重性、需要治疗的对象或宿主的身份(例如重量、性别)的因素而变化，然而根据围绕病例的特定情况来确定，所述特定情况包括例如所施用的具体药剂、施用途径、所治疗的病况以及所治疗的对象或宿主。
[0462]
然而，一般来说，用于成人治疗的剂量通常在每天0.01mg-5000mg的范围内。在一个方面，用于成人治疗的剂量是每天约1mg至约1000mg。在一个实施方案中，所需剂量以单次剂量或以分次剂量方便地提供，所述分次剂量同时或在适当间隔下，例如以每天两次、三次、四次或更多次亚剂量形式施用。
[0463]
在一个实施方案中，适合于本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的每日剂量
是每kg体重约0.01至约50mg。在一些实施方案中，基于关于单个治疗方案的许多变量，每日剂量或剂型中活性物的量低于或高于本文指示的范围。在各种实施方案中，视许多变量而定改变每日剂量和单位剂量，所述许多变量包括但不限于所用化合物的活性、待治疗的疾病或病况、施用模式、单个对象的需求、所治疗的疾病或病况的严重性以及从业者的判断。
[0464]
通过标准药物程序在细胞培养物或实验动物中确定此类治疗方案的毒性和治疗功效，包括但不限于确定ld
10
和ed
90
。毒性作用与治疗作用之间的剂量比率是治疗指数，并且它表示为ld
50
与ed
50
之间的比率。在某些实施方案中，从细胞培养测定和动物研究获得的数据用于制定供在包括人的哺乳动物中使用的治疗有效的每日剂量范围和/或治疗有效的单位剂量。在一些实施方案中，本文所述的化合物的每日剂量处于具有最小毒性的包括ed
50
的循环浓度的范围内。在某些实施方案中，视采用的剂型和利用的施用途径而定，每日剂量范围和/或单位剂量在这个范围内变化。
[0465]
在任何以上提及的方面是以下其他实施方案：其中将有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐：(a)全身性施用至哺乳动物；以及/或者(b)口服施用至哺乳动物；以及/或者(c)静脉内施用至哺乳动物；以及/或者(d)通过注射施用至哺乳动物；以及/或者(e)经表面施用至哺乳动物；以及/或者(f)非全身性或局部施用至哺乳动物。
[0466]
在任何以上提及的方面是包括单次施用有效量的化合物的其他实施方案，包括以下其他实施方案：其中(i)一天一次施用化合物；或(ii)在一天的跨度内多次将化合物施用至哺乳动物。
[0467]
在任何以上提及的方面是包括多次施用有效量的化合物的其他实施方案，包括以下其他实施方案：其中(i)连续地或间歇地施用化合物：如以单次剂量；(ii)多次施用之间的时间是每6小时；(iii)每8小时将化合物施用至哺乳动物；(iv)每12小时将化合物施用至对象；(v)每24小时将化合物施用至对象。在其他或替代性实施方案中，方法包括休药期，其中暂时停止化合物的施用，或暂时降低所施用的化合物的剂量；在所述休药期结束时，重新开始化合物的给药。在一个实施方案中，休药期的时长从2天至1年变化。
[0468]
施用途径
[0469]
适合施用途径包括但不限于口服、静脉内、经直肠、气雾剂、胃肠外、经眼、经肺、经黏膜、经皮、经阴道、经耳、经鼻和表面施用。此外，仅举例来说，胃肠外递送包括肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射以及鞘内、直接室内、腹膜内、淋巴内和鼻内注射。
[0470]
在某些实施方案中，以局部而非全身性方式施用如本文所述的化合物，例如通过经常以储库制剂或持续释放制剂形式将化合物直接注射至器官中。在具体实施方案中，通过植入(例如皮下或肌肉内植入)或通过肌肉内注射来施用长效制剂。此外，在其他实施方案中，将药物于靶向药物递送系统中，例如于用器官特异性抗体包被的脂质体中加以递送。在此类实施方案中，脂质体靶向器官，并且由所述器官选择性吸收。在其他实施方案中，以快速释放制剂形式，以延长释放制剂形式，或以中等释放制剂形式提供如本文所述的化合物。在其他实施方案中，经表面施用本文所述的化合物。
[0471]
药物组合物/制剂
[0472]
本文所述的化合物单独地或根据标准药物实践与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合以药物组合物形式施用至有需要的对象。在一个实施方案中，本发明的化合物可施用至动物。化合物可口服或胃肠外施用，包括静脉内、肌肉内、腹膜内、皮下、经直肠和
表面施用途径。在另一方面，本文提供了药物组合物，所述药物组合物包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以及至少一种药学上可接受的赋形剂。药物组合物使用一种或多种有助于将活性化合物加工成可在药学上使用的制剂的药学上可接受的赋形剂，以常规方式配制。适当制剂取决于所选施用途径。本文所述的药物组合物的概述可例如见于以下中：remington:the science and practice ofpharmacy,第十九版(easton,pa.:mack publishing company,1995)；hoover,john e.,remington’s pharmaceutical sciences,mack publishing co.,easton,pennsylvania 1975；liberman,h.a.和lachman,l.编,pharmaceutical dosage forms,marcel decker,new york,n.y.,1980；以及pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems,第七版(lippincott williams&wilkins1999)，所述文献通过引用并入本文用于这种公开。
[0473]
在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂选自载体、粘合剂、填充剂、助悬剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂、渗透增强剂、润湿剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂以及它们的任何组合。
[0474]
本文所述的药物组合物通过适当施用途径施用至对象，所述施用途径包括但不限于口服、胃肠外(例如静脉内、皮下、肌肉内)、鼻内、经颊、表面、经直肠或经皮施用途径。本文所述的药物制剂包括但不限于水性液体分散液、液体、凝胶剂、糖浆、酏剂、浆液、混悬剂、自乳化分散液、固溶体、脂质体分散液、气雾剂、固体口服剂型、粉剂、立即释放制剂、控制释放制剂、快速熔化制剂、片剂、胶囊、丸剂、粉剂、糖衣片、泡腾制剂、冻干制剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂和混合立即释放和控制释放制剂。
[0475]
包括本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的药物组合物以常规方式制造，诸如仅举例来说，借助于常规混合、溶解、粒化、糖衣片制备、磨细、乳化、包封、包埋或压制工艺。用于口服使用的药物组合物通过混合一种或多种固体赋形剂与一种或多种本文所述的化合物，任选地研磨所得混合物，以及在需要时在添加适合助剂之后加工颗粒的混合物以获得片剂或糖衣片核心来获得。适合赋形剂包括例如填充剂，诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，诸如像玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其他赋形剂，诸如聚乙烯吡咯烷酮(pvp或聚维酮)或磷酸钙。如果需要，那么添加崩解剂，诸如交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，诸如海藻酸钠。在一些实施方案中，将染料或色素添加至片剂或糖衣片包衣中以用于标识或表征活性化合物剂量的不同组合。
[0476]
口服施用的药物组合物包括由明胶制得的推入-配合型胶囊以及由明胶和增塑剂诸如甘油或山梨糖醇制得的软质密封胶囊。推入-配合型胶囊含有活性成分与填充剂诸如乳糖、粘合剂诸如淀粉和/或润滑剂诸如滑石或硬脂酸镁以及任选的稳定剂的掺混物。在软质胶囊中，活性化合物溶解或悬浮于适合液体，诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。在一些实施方案中，添加稳定剂。
[0477]
用于胃肠外使用的药物组合物被配制成输液或注射剂。在一些实施方案中，适于注射或输注的药物组合物包括包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的无菌水溶液或分散液或无菌粉末。在一些实施方案中，药物组合物包含液体载体。在一些实施方案中，液体载体是溶剂或液体分散介质，其包括例如水、盐水、乙醇、多
元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油酯以及它们的任何组合。在一些实施方案中，药物组合物还包含防腐剂以防止微生物生长。
[0478]
组合
[0479]
本文公开了使用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体与额外治疗剂的组合治疗肝病、代谢疾病或心血管疾病的方法。
[0480]
在一些实施方案中，额外治疗剂用于治疗糖尿病或糖尿病相关的病症或病况。
[0481]
在一些情况下，额外治疗剂包括他汀、胰岛素增敏药物、胰岛素促分泌剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、glp激动剂、gip激动剂、thrβ激动剂、pde抑制剂、dpp-4抑制剂(诸如西格列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利格列汀(linagliptin)、阿拉格列汀(anaglptin)、替格列汀(teneligliptin)、阿格列汀(alogliptin)、吉格列汀(gemiglptin)或度格列汀(dutoglpitin))、儿茶酚胺(catecholamine)(诸如肾上腺素(epinephrine)、去甲肾上腺素(norepinephrine)或多巴胺(dopamine))、过氧化物酶体增殖物活化受体(ppar)-γ激动剂(例如噻唑烷二酮(tzd)[诸如匹格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、利格列酮(rivoglitazone)或曲格列酮(troglitazone)]、阿格列扎(aleglitazar)、法格列扎(farglitazar)、莫格列扎(muraglitazar)或替格列扎(tesaglitazar))、过氧化物酶体增殖物活化受体(ppar)-α激动剂、过氧化物酶体增殖物活化受体(ppar)-δ激动剂、类法尼醇x受体(fxr)激动剂(例如奥贝胆酸(obeticholic acid))或它们的组合。在一些情况下，他汀是hmg-coa还原酶抑制剂。在其他情况下，额外治疗剂包括鱼油、贝特(fibrate)、维生素诸如烟酸、视黄酸(例如9顺式-视黄酸)、烟酰胺核糖核苷或其类似物，或它们的组合。在其他情况下，额外治疗剂包括acc抑制剂、fgf19和fgf21模拟物、ccr2/ccr5拮抗剂或它们的组合。
[0482]
在一些实施方案中，额外治疗剂是维维特罗(vivitrol)。
[0483]
在一些实施方案中，额外治疗剂是他汀诸如hmg-coa还原酶抑制剂、鱼油、贝特、烟酸或它们的组合。在其他情况下，额外治疗剂是阻止脂质吸收的血脂异常药物诸如奧利司他(orlistat)。
[0484]
在一些实施方案中，额外治疗剂是用于治疗糖尿病和糖尿病相关的病症或病况，诸如降低增加的体重以及/或者降低来自食物摄取的升高的血糖的维生素诸如视黄酸或乙酸生育酚(tocopheryl acetate)。
[0485]
在一些实施方案中，额外治疗剂是葡萄糖降低剂。在一些实施方案中，额外治疗剂是抗肥胖剂。在一些实施方案中，额外治疗剂选自过氧化物酶体增殖物活化受体(ppar)激动剂(γ、双重或泛)、二肽基肽酶(iv)抑制剂、升糖素样肽-1(glp-i)类似物、胰岛素或胰岛素类似物、胰岛素促分泌剂、钠葡萄糖共转运体2(sglt2)抑制剂、格华止(glucophage)、人支链淀粉(amylin)类似物、双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂、氯茴苯酸(meglitinide)、噻唑烷二酮和磺酰脲。在一些实施方案中，额外治疗剂是二甲双胍(metformin)、西格列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxaglitpin)、瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)、艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、赖脯胰岛素(insulin lispro)、门冬胰岛素(insulin aspart)、甘精胰岛素(insulin glargine)、地特胰岛素(insulin detemir)、低精蛋白胰岛素(insulin isophane)和升糖素样肽1，或它们的任何组合。在一些实施方案中，额外治疗剂是脂质降低剂。在一些实施方案中，额外治疗剂是抗
氧化剂、皮质类固醇诸如布地缩松(budesonide)、抗肿瘤坏死因子(tnf)剂或它们的组合。
[0486]
在一些实施方案中，额外治疗剂与本文公开的化合物同时施用。在一些实施方案中，额外治疗剂和本文公开的化合物依序施用。在一些实施方案中，额外治疗剂以小于本文公开的化合物的频率施用。在一些实施方案中，额外治疗剂以大于本文公开的化合物的频率施用。在一些实施方案中，额外治疗剂先于本文公开的化合物的施用来施用。在一些实施方案中，额外治疗剂在本文公开的化合物的施用之后施用。
[0487]
实施例
[0488]
实施例1：n-(3-苄基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)-3,5-二氯-4-羟基苯甲酰胺的合成
[0489][0490]
步骤1：3-苄基-5-溴喹唑啉-4(3h)-酮的合成
[0491]
在环境温度下，向5-溴-2,4-二氢-1h-3,1-苯并噁嗪-2,4-二酮(5.00g，20.7mmol)在原甲酸三甲酯(12.0ml)中的混悬液加入苄胺(2.66g，24.8mmol)并且然后加热至100℃，持续12h。在反应完成后，将反应混合物倒入冰冷的水(70ml)中并用乙酸乙酯(2x 250ml)萃取。合并的有机物用盐水溶液(70ml)洗涤并用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩以得到粗残渣，其使用20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液通过快速色谱柱法纯化，以提供3-苄基-5-溴喹唑啉-4(3h)-酮(4.50g，69％)，呈灰白色固体。lcms(es)m/z:c15h11brn2o的计算值：314.01；实测值：315.0(m h)。
[0492]
步骤2：(3-苄基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
[0493]
向3-苄基-5-溴-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(4.70g，14.9mmol)在1,4-二噁烷(30.0ml)中的搅拌溶液加入氨基甲酸叔丁酯(2.62g，22.4mmol)和碳酸铯(9.72g，29.8mmol)，混合物在氮气气体下脱气10分钟。向其中加入xantphos(1.73g，2.98mmol)、pd(dba)2(858mg，1.49mmol)并且然后加热至100℃，持续16h。在反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯(50ml)洗涤。将滤液用盐水溶液(70ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩以得到粗残渣，其通过快速色谱柱法纯化以提供(3-苄基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯(5.00g，95.41％)，呈黄色固体。lcms(es)m/z:c20h21n3o3的计算值：351.16；实测值：352.2(m h)。
[0494]
步骤3：5-氨基-3-苄基喹唑啉-4(3h)-酮的合成
[0495]
在0℃下，向n-(3-苄基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯(5.24g，14.9mmol)在1,4-二噁烷中的混悬溶液加入在二噁烷中的4m hcl(5.18ml，149mmol)。将得到的反应混合物加热至80℃，持续1h。在反应完成后，在减压真空下浓缩反应混合物以得到
粗固体，其用乙醚(100ml)研磨以提供5-氨基-3-苄基喹唑啉-4(3h)-酮(3.50g，93％，粗品)，呈黄色固体。lcms(es)m/z:c15h13n3o的计算值：251.11；实测值：252.1(m h)。
[0496]
步骤4：n-(3-苄基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)-3,5-二氯-4-羟基苯甲酰胺的合成
[0497]
在0℃下，向5-氨基-3-苄基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(0.2g，0.796mmol)和3,5-二氯-4-羟基苯甲酸(198mg，0.955mmol)在氯苯(4.00ml)中的搅拌溶液加入三氯化磷(0.7ml，0.796mmol)。将得到的反应混合物加热至130℃，持续12h。在反应完成后，将反应混合物在搅拌下用冰冷的水(30ml)淬灭，持续5分钟。通过过滤收集获得的固体。将固体用乙腈(15ml)、二乙醚(15ml)洗涤并在真空下干燥以得到粗品。将粗物质通过制备型hplc纯化以提供n-(3-苄基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)-3,5-二氯-4-羟基苯甲酰胺(0.025g，7％)，呈灰白色固体。lcms(es)m/z:c22h15cl2n3o3的计算值：439.05；实测值：440.1(m h)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.94(s,1h),11.17(s,1h),8.68(d,j＝8.4hz,1h),8.61(s,1h),7.85(m,3h),7.35(m,5h),5.26(s,2h)。
[0498]
实施例2：3,5-二氯-4-羟基-n-(4-氧代-3-(2-(三氟甲氧基)苄基)-3,4-二氢喹唑啉-5-基)苯甲酰胺的合成
[0499][0500]
步骤1：5-硝基-3-(2-(三氟甲氧基)苄基)喹唑啉-4(3h)-酮的合成
[0501]
在环境温度下，向1-[2-(三氟甲氧基)苯基]甲胺(3.00g，15.7mmol)在乙醇(25.0ml)中的搅拌溶液加入2-氨基-6-硝基苯甲酸(2.86g，15.7mmol)、三甲氧基甲烷(3.74ml，31.4mmol)和碘(0.2g，1.57mmol)。将得到的反应混合物加热至80℃，持续16h。在反应完成后，在减压下浓缩反应混合物以得到粗残渣，其通过快速色谱法纯化以提供5-硝基-3-{[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-3,4-二氢喹唑啉-4-酮，呈黄色固体(2.1g，37％产率)。lcms(es)m/z:c16h10f3n3o4的计算值：365.06；实测值：366.1(m h)。
[0502]
步骤2：5-氨基-3-(2-(三氟甲氧基)苄基)喹唑啉-4(3h)-酮的合成：
[0503]
在环境温度下，向5-硝基-3-{[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(2.10g，5.75mmol)在甲醇:水:四氢呋喃(1:1:4)(40.0ml)中的搅拌溶液加入醋酸铵(4.43g，57.5mmol)和锌粉(3.76g，57.5mmol)并且然后搅拌，持续1h。在反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯(50ml)洗涤。将滤液用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下蒸发以得到粗残渣，其通过快速色谱法纯化以提供5-氨基-3-{[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(1.29g，3.85mmol)，呈灰白色固体
(1.29g，67％产率)。lcms(es)m/z:c16h12f3n3o2的计算值：335.09；实测值：336.1(m h)。
[0504]
步骤3：3,5-二氯-4-羟基-n-(4-氧代-3-(2-(三氟甲氧基)苄基)-3,4-二氢喹唑啉-5-基)苯甲酰胺的合成
[0505]
在0℃下，向5-氨基-3-{[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(0.2g，597μmol)在氯苯(2.00ml)中的搅拌溶液加入3,5-二氯-4-羟基苯甲酸(0.12g，0.597mmol)和三氯化磷(0.7ml，0.796mmol)。将得到的反应混合物加热至130℃，持续6h。在反应完成后，将反应混合物在搅拌下用冰冷的水(30ml)淬灭，持续5分钟。通过过滤收集获得的固体。将固体用甲醇(15ml)、戊烷(15ml)洗涤并在真空下干燥以提供3,5-二氯-4-羟基-n-(4-氧代-3-{[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-3,4-二氢喹唑啉-5-基)苯甲酰胺，呈棕色固体(0.14g，45％)。lcms(es)m/z:c23h14cl2f3n3o4的计算值：523.03；实测值：524.1(m h)。1h nmr(400mhz,dmso d6)δ12.85(s,1h),11.14(s,1h),8.71(d,j＝8.0hz,1h),8.57(s,1h),7.8(t,j＝8.4hz,3h),7.49
–
7.37(m,5h),5.35(s,2h)。
[0506]
实施例3：3,5-二氯-n-(3-(环丙基甲基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)-4-羟基苯甲酰胺的合成
[0507][0508]
步骤1：3-(环丙基甲基)-5-硝基喹唑啉-4(3h)-酮的合成
[0509]
在密封管中，向2-氨基-6-硝基苯甲酸(3.00g，16.5mmol)和环丙基甲胺(1.52g，21.4mmol)在乙醇(15.0ml)中的搅拌溶液加入碘(0.209g，1.65mmol)和原甲酸三甲酯(3.64ml，32.9mmol)并在100℃下搅拌反应混合物，持续16h。在反应完成后，将反应物料冷却至环境温度，将反应物料在真空下浓缩。粗品通过快速色谱柱纯化作为洗脱液，以提供3-(环丙基甲基)-5-硝基喹唑啉-4(3h)-酮(2.50g，62％)，呈黄色胶质固体。lcms(es)m/z:c12h11n3o3的计算值：245.24；实测值：246.1(m h)。
[0510]
步骤2：5-氨基-3-(环丙基甲基)喹唑啉-4(3h)-酮的合成。
[0511]
在0℃下，向3-(环丙基甲基)-5-硝基喹唑啉-4(3h)-酮(2.50g，10.2mmol)在四氢呋喃:甲醇:水(4:1:1)(25.0ml)中的搅拌溶液加入锌粉(6.66g，102mmol)和醋酸铵(7.86g，102mmol)并在室温下慢慢搅拌，持续1h。在反应完成后，将反应物质通过硅藻土床过滤并用在二氯甲烷(100ml)中的50％甲醇洗涤，将得到的滤液在真空下浓缩以得到粗残渣。将残余物溶解于在二氯甲烷中的10％甲醇并用冰冷的水(50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和在真空下蒸发以提供5-氨基-3-(环丙基甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(2.00g，91％)，呈灰白色固体。lcms(es)m/z:c12h13n3o的计算值：215.26；实测值：216.2(m h)。
[0512]
步骤3：3,5-二氯-n-(3-(环丙基甲基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)-4-羟基苯
甲酰胺的合成
[0513]
在0℃下，向5-氨基-3-(环丙基甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(0.150g，0.697mmol)在氯苯(5.0ml)中的搅拌溶液加入3,5-二氯-4-羟基苯甲酸(0.144g，0.697mmol)和三氯化磷(0.03ml，0.348mmol)。将得到的反应混合物加热至130℃，持续2h。在反应完成后，将反应混合物在搅拌下用冰冷的水(30ml)淬灭，持续5分钟。通过过滤收集获得的固体。将粗固体通过制备型hplc纯化以提供3,5-二氯-n-(3-(环丙基甲基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)-4-羟基苯甲酰胺)(0.025g，8.87％)，呈白色固体。lcms(es)m/z:c19h15cl2n3o3的计算值：403.25；实测值：404.0(m 1h)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ13.09(s,1h),11.16(br,1h),8.73-8.71(m,1h),8.50(s,1h),7.94(s,2h),7.85(t,j＝8.4hz,1h),7.43-7.41(m,1h),3.92(d,j＝7.2hz,2h),1.37-1.31(m,1h),0.57-0.45(m,4h)。
[0514]
实施例4：3,5-二氯-4-羟基-n-(3-((2-羟基吡啶-4-基)甲基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)苯甲酰胺的合成
[0515][0516]
步骤1：3-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-5-硝基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮的合成
[0517]
向2-氨基-6-硝基苯甲酸(1.00g，5.49mmol)、1-(2-甲氧基吡啶-4-基)甲胺(0.766ml，5.49mmol)和三甲氧基甲烷(12.0ml，110mmol)在乙醇(10.0ml)中的搅拌溶液加入碘(69.7mg，0.549mmol)并加热至80℃，持续4h。在反应完成后，将反应物料冷却至环境温度，并在真空下浓缩以得到粗产物，将粗品用乙酸乙酯(100ml)稀释并搅拌，持续5分钟，通过过滤收集固体并在真空下干燥以提供3-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-5-硝基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(680mg，40％)，呈灰白色固体。lcms(es)m/z:c15h12n4o4的计算值：312.0；实测值：313.0(m 1h)。
[0518]
步骤2：5-氨基-3-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮的合成
[0519]
向3-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-5-硝基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(680mg，2.18mmol)在thf:水:meoh(8:1:1)中的搅拌溶液加入醋酸铵(1.68g，21.8mmol)、锌(1.42g，21.8mmol)并且然后在室温下搅拌，持续1h。在反应完成后，将反应物料通过硅藻土垫过滤并用meoh(10ml)洗涤，将滤液在真空下浓缩以得到粗残渣，其通过快速色谱柱法纯化以提供5-氨基-3-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(600mg，98％)，呈灰白色固体。lcms(es)m/z:c15h14n4o2的计算值：282.1；实测值：283(m 1h)。
[0520]
步骤3：3,5-二氯-4-羟基-n-(3-((2-羟基吡啶-4-基)甲基)-4-氧代-3,4-二氢喹
唑啉-5-基)苯甲酰胺的合成
[0521]
向5-氨基-3-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(300mg，1.06mmol)在乙腈(4.00ml)中的搅拌溶液加入3,5-二氯-4-羟基苯甲酸(220mg，1.06mmol)、三氯化磷(0.726ml，0.744mmol)并在120℃下加热，持续3h。在反应完成后，将反应混合物冷却至环境温度并用冰冷的水(10ml)淬灭，并用乙酸乙酯(2x 20ml)萃取。将合并的有机物用盐水(10ml)洗涤并用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩以提供粗品。将粗品化合物通过制备型hplc纯化以提供3,5-二氯-4-羟基-n-{3-[(2-羟基吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基}苯甲酰胺(29.0mg，5.97％)，呈灰白色固体。lcms(es)m/z:c21h14cl2n4o4的计算值：456.0；实测值：455.0(m-1h)。1h nmr(400mhz,dmso d6):δ12.66(s,1h),11.55(br,1h),8.75(d,j＝8hz,1h),8.50(s,1h),7.79-7.86(m,3h),7.34-7.40(m,2h),7.09(br,1h),6.10-6.16(m,2h),5.11(s,2h)。
[0522]
如实施例2所描述合成以下化合物。
[0523]
[0524]
[0525][0526]
实施例20:3,5-二氯-4-羟基-n-(4-氧代-3-(1-苯基环丙基)-3,4-二氢喹唑啉-5-基)苯甲酰胺的合成
[0527][0528]
步骤1:2-氨基-6-硝基-n-(1-苯基环丙基)苯甲酰胺的合成
[0529]
在0℃下，向2-氨基-6-硝基苯甲酸(0.5g，2.74mmol)和1-苯基环丙-1-胺(658mg，3.02mmol)在dmf(5ml)中的搅拌溶液加入hatu(2.09g，4.11mmol)和dipea(0.956ml，8.22mmol)。在环境温度下搅拌得到的反应混合物，持续16h。在反应完成后，将反应混合物用冰水淬灭，过滤沉淀的固体并用正己烷洗涤，在真空下干燥以提供2-氨基-6-硝基-n-(1-苯基环丙基)苯甲酰胺，呈米色固体(0.620g，69％)lcms(es)m/z:c16h15n3o3的计算值：297.1；实测值：298.1[m h] 。
[0530]
步骤2:5-硝基-3-(1-苯基环丙基)喹唑啉-4(3h)-酮的合成
[0531]
在密封管中，2-氨基-6-硝基-n-(1-苯基环丙基)苯甲酰胺(0.62g，2.08mmol)在氯苯(13ml)中的搅拌溶液加入醋酸铜(0.05mg，0.2mmol)、原甲酸三甲酯(2.28ml，20.8mmol)和咪唑(0.42g，3.12mmol)。150℃下搅拌得到的反应混合物，持续48h。在反应完成后，将反应混合物在真空中蒸发以获得粗品。将粗产物通过快速色谱法纯化，通过使用40％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液，以提供5-硝基-3-(1-苯基环丙基)喹唑啉-4(3h)-酮，呈米色固体(0.37g，58％)。lcms(es)m/z:c17h13n3o3的计算值：307.1；实测值：308.1[m h] 。
[0532]
步骤3:5-氨基-3-(1-苯基环丙基)喹唑啉-4(3h)-酮的合成
[0533]
向5-硝基-3-(1-苯基环丙基)喹唑啉-4(3h)-酮(0.37g，1.2mmol)在thf(5ml)、水(0.5ml)和甲醇(0.5ml)中的搅拌溶液加入zn粉(172mg，3.6mmol)和nh4cl(270mg，6.01mmol)。在环境温度下搅拌得到的反应混合物，持续3h。在反应完成后，将反应混合物用冰冷的水(15ml)淬灭并用乙酸乙酯(25x 2ml)萃取。将有机相用盐水溶液(10ml)洗涤并用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下蒸发以提供5-氨基-3-(1-苯基环丙基)喹唑啉-4(3h)-酮，呈淡黄色固体(0.301g，粗品)。lc-ms m/z:c17h15n3o的计算值：277.1；实测值：278.2[m h] 。
[0534]
步骤4:3,5-二氯-4-羟基-n-(4-氧代-3-(1-苯基环丙基)-3,4-二氢喹唑啉-5-基)苯甲酰胺
[0535]
在0℃下，向5-氨基-3-(1-苯基环丙基)喹唑啉-4(3h)-酮(0.14g，0.505mmol)在氯苯中的搅拌溶液加入3,5-二氯-4-羟基苯甲酸(0.092g，0.505mmol)和三氯化磷(0.06ml，0.75mmol)。将得到的反应混合物加热至130℃，持续3h。在反应完成后，将反应混合物倒入水(10ml)中并用乙酸乙酯(2x 25ml)萃取。将有机相用水、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩以得到粗品。其进一步通过制备型hplc纯化，收集纯馏分并冷冻干燥，以提供3,5-二氯-4-羟基-n-(4-氧代-3-(1-苯基环丙基)-3,4-二氢喹唑啉-5-基)苯甲酰胺，呈米色固体(10mg，4％)。lcms(es)m/z:c24h17cl2n3o3的计算值：465.06；实测值：466.1。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.88(s,1h),11.15(s,1h),8.69-8.62(m,2h),7.86-7.82(m,3h),7.43-7.41(d,j＝8hz,1h),7.32-6.92(m,j＝8.4hz,5h),1.68-1.61(m,4h)。
[0536]
实施例21:3,5-二氯-n-(3-(1-(2-氟苯基)环丙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)-4-羟基苯甲酰胺的合成
[0537][0538]
如实施例20所描述地合成标题化合物。lcms(es)m/z:c24h16cl2fn3o3的计算值：483.06；实测值：484.0(m h)；1h nmr(400mhz,dmso d6):δ12.91(s,1h),11.19(br,1h),8.65
–
8.60(m,2h),7.89(s,2h),7.89
–
7.71(m,2h),7.38-7.32(m,2h),7.21
–
7.14(m,2h),1.69-1.67(m,2h),1.56-1.54(m,2h)。
[0539]
实施例22:4,6-二氯-n-{3-[(3-氟苯基)甲基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基}-5-羟基吡啶-2-甲酰胺
[0540][0541]
步骤1:2-溴-6-羧基-3-甲氧基吡啶1-氧化物
[0542]
向6-溴-5-甲氧基吡啶-2-甲酸(1.20g，5.17mmol)在tfa(20ml)中的搅拌溶液加入过氧化氢(20ml，50％)并在氮气气氛下在90℃下搅拌，持续36h。在反应完成后，在减压下浓缩反应混合物以提供2-溴-6-羧基-3-甲氧基吡啶1-氧化物，呈灰白色固体(1.2g)。lcms(es)m/z:c7h6brno4的计算值：246.95；实测值：248.0(m h)。
[0543]
步骤2:4,6-二氯-5-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯
[0544]
在氮气气氛下，在80℃下，搅拌2-溴-6-羧基-3-甲氧基吡啶1-氧化物(0.8g，3.23mmol)和氯化亚砜(5ml)的混合物，持续2h。在反应完成后，在真空下除去过量的氯化亚砜以得到残余物，将其在搅拌下用甲醇淬灭，持续1h。在减压下除去甲醇以得到粗残渣，将其溶解于dcm(10ml)中的20％ ipa。将有机层用碳酸氢钠溶液(5ml)、盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过快速色谱柱，使用15％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液纯化，以提供4,6-二氯-5-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯，呈灰白色固体(0.35g)。lcms(es)m/z:c8h7cl2no3的计算值：234.98；实测值：236.0(m 1).1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.19(s,1h),3.97(s,3h),3.89(s,3h)。
[0545]
步骤3:4,6-二氯-5-甲氧基吡啶-2-甲酸
[0546]
向4,6-二氯-5-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯(0.3g，1.27mmol)在thf:水(1:1)(6ml)中的搅拌溶液加入氢氧化锂(0.152g，6.35mmol)并且然后在环境温度下搅拌，持续2h。在反应完成后，将反应混合物在真空下蒸发以得到残余物，将其用水(10ml)稀释并用1n hcl(ph约6)酸化。将获得的固体过滤并用水洗涤，干燥以提供4,6-二氯-5-甲氧基吡啶-2-甲酸，呈灰白色固体(0.25g)。lcms(es)m/z:c7h5cl2no3的计算值：220.96；实测值：222.0(m h)。
[0547]
步骤4:4,6-二氯-n-{3-[(3-氟苯基)甲基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基}-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺
[0548]
在环境温度下，向4,6-二氯-5-甲氧基吡啶-2-甲酸(0.05g，0.225mmol)，5-氨基-3-[(3-氟苯基)甲基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(0.06g，0.225mmol)在氯苯(1ml)中的搅拌溶液加入三氯化磷(0.031mg，0.225mmol)并且然后加热至130℃，持续3h。在反应完成后，将反应混合物倒入冰水(10ml)并用dcm(2x10 ml)中的20％ ipa萃取。用盐水溶液洗涤合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗品4,6-二氯-n-{3-[(3-氟苯基)甲基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基}-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺，呈灰白色固体(0.07g)。lcms(es)m/z:c22h15cl2fn4o3的计算值：472.05；实测值：473.0(m h)。
[0549]
步骤5:4,6-二氯-n-{3-[(3-氟苯基)甲基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基}-5-羟
基吡啶-2-甲酰胺
[0550]
向4,6-二氯-n-{3-[(3-氟苯基)甲基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基}-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺(0.06g，0.127mmol)在1-甲基吡咯烷-2-酮(1.00ml)中的搅拌溶液加入对甲苯磺酸(0.109g，0.634mmol)和氯化锂(26.9mg，0.634mmol)。将得到的反应混合物加热至200℃，持续2h。在反应完成后，将反应混合物用水(5ml)淬灭并用20％ ipa/dcm(10ml)萃取。用盐水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过制备型hplc纯化以提供4,6-二氯-n-{3-[(3-氟苯基)甲基]-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基}-5-羟基吡啶-2-甲酰胺(13.2mg)，呈灰白色固体。lcms(es)m/z:c21h13cl2fn4o3的计算值：458.03；实测值：459.1(m h),1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.52(s,1h),8.84(d,j＝8hz,1h),8.60(s,1h),8.11(s,1h),7.87(m,1h),7.45(m,2h),7.31(d,j＝8hz,1h),7.26(d,j＝8hz,1h),7.17(m,1h),5.26(s,2h)。
[0551]
实施例23:4,6-二氯-5-羟基-n-(4-氧代-3-{[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-3,4-二氢喹唑啉-5-基)吡啶-2-甲酰胺的合成
[0552][0553]
如实施例22所描述地合成标题化合物。lcms(es)-m/z:c
22h13
cl2f3n4o4的计算值：524.03；实测值：525.0(m h),99.84％在254nm下。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.5(s,1h),8.84(d,j＝8hz,1h),8.55(s,1h),8.12(s,1h),7.88-7.84(m,1h),7.49(m,3h),7.37(m,2h),5.33(s,2h)。
[0554]
实施例24:4-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰胺基)-n-(2-氟苄基)噻唑-5-甲酰胺的合成
[0555][0556]
步骤1:4-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰胺基)噻唑-5-甲酸甲酯的合成
[0557]
在氮气气氛下，向4-氨基-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(600mg，3.79mmol)和3,5-二氯-4-羟基苯甲酸(785mg，3.79mmol)在乙腈(12.0ml)中的混悬液滴加三氯化磷(332μl，3.79mmol)。将反应物料加热至100℃，持续3h。在反应完成后，将反应物料冷却至室温并加入冰冷的水(20ml)，过滤并在真空下干燥以提供4-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰胺基)噻唑-5-甲酸甲酯(800mg，60％)，呈黄色固体，lcms(es)m/z:c12h8cl2n2o4s的计算值：345.96；实测值：347(m h)。
[0558]
步骤2:4-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰胺基)噻唑-5-甲酸的合成
[0559]
向4-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰胺基)-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(400mg，1.15mmol)在thf:meoh:h2o(6:2:2)中的搅拌溶液加入氢氧化锂(96.7mg，2.30mmol)。在室温下搅拌反应混合物，持续20h。在反应完成后，浓缩反应物料以得到粗产物。将粗品用水(10ml)稀释并用
1mhcl(10ml)酸化至ph 2-3，并用etoac(2x10 ml)萃取，并用水(2x15ml)和盐水溶液洗涤，将合并的有机物用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩以提供4-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰胺基)-1,3-噻唑-5-甲酸(300mg，0.901mmol)，呈灰白色固体，lcms(es)m/z:c11h6cl2n2o4s的计算值：333.94；实测值：334.9(m h)。
[0560]
步骤3:合成4-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰胺基)-n-(2-氟苄基)噻唑-5-甲酰胺
[0561]
将4-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰胺基)-1,3-噻唑-5-甲酸(140mg，0.420mmol)在氯化亚砜(3.00ml，41.4mmol)中的搅拌溶液加热至95℃，持续2h。将过量氯化亚砜在rota蒸发器下蒸馏出来。将得到的残余物溶解于dmf(1ml)并加入(2-氟苯基)甲胺(47.8μl，0.420mmol)、dmap(103mg，0.840mmol)、dipea(0.734ml，4.20mmol)在dmf(2ml)中的搅拌溶液并在85℃下加热，持续3h。在反应完成后，将反应混合物冷却至环境温度并用水(10ml)淬灭并用乙酸乙酯(10ml x 2)萃取并用盐水(10ml)洗涤，并收集有机层，用硫酸钠干燥，并在真空下过滤浓缩以产生粗产物，将其通过反相制备型hplc纯化。收集纯馏分并浓缩以提供纯4-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰胺基)-n-(2-氟苄基)噻唑-5-甲酰胺(30.0mg，16％)，灰白色固体。lcms(es)m/z:c18h12cl2fn3o3s的计算值：439.0；实测值：440.0(m 1)。1h nmr(400mhz,dmso d6)δ:11.02(br,1h),10.94(s,1h),9.12(s,1h),8.71(br,1h),7.93(s,2h),7.34(t,j＝7.8hz,1h),7.26-7.24(m,1h),7.12-7.03(m,2h),4.41(d,j＝4.8hz,2h)。
[0562]
如实施例24所描述地合成标题化合物。
[0563]
[0564][0565]
实施例31:5-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰胺基)-n-(2-氟苄基)-3-甲基异噻唑-4-甲酰胺的合成
[0566][0567]
步骤1:5-氨基-n-(2-氟苄基)-3-甲基异噻唑-4-甲酰胺的合成
[0568]
向5-氨基-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酸甲酯(100mg，581μmol)和1-(2-氟苯基)甲胺(80.0μl，697μmol)在冷却至0℃的甲苯(1.00ml)中的搅拌溶液滴加三甲基氢化铝(871μl，1.74mmol)。将得到的反应混合物加热至100℃，持续1h。在反应完成后，将反应混合物用冷水(5ml)淬灭并萃取到etoac(5ml x 2)中。合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下蒸发，以产生5-氨基-n-(2-氟苄基)-3-甲基异噻唑-4-甲酰胺，呈黄色固体(130mg，84％)。粗品化合物进入下一步骤，无需进一步提纯。lcms(es)m/z:c12h12fn3os的计算值：265.31；实测值：266(m h)

。
[0569]
步骤2:5-(3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酰胺基)-n-(2-氟苄基)-3-甲基异噻唑-4-甲酰胺的合成
[0570]
在0℃下，向3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酸(200mg，905μmol)在吡啶(2.50ml)中的搅拌溶液加入磷酰氯(127μl，1.36mmol)并搅拌，持续10min。向其中加入5-氨基-n-[(2-氟苯基)甲基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺(240mg，905μmol)并且然后在环境温度下搅拌，持续
1h。在反应完成后，将反应物料用冷水(10ml)淬灭。将沉淀的固体过滤，用己烷(10ml)洗涤并干燥以提供5-(3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酰胺基)-n-[(2-氟苯基)甲基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺(200mg，48％)，呈棕色固体，其原样进入下一步骤，无需进一步纯化。lcms(es)m/z:c20h16cl2fn3o3s的计算值：468.32；实测值：468(m h)

。
[0571]
步骤3:5-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰胺基)-n-(2-氟苄基)-3-甲基异噻唑-4-甲酰胺的合成
[0572]
向5-(3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酰胺基)-n-[(2-氟苯基)甲基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺(200mg，427μmol)在冷却至0℃的dcm(0.1ml)中的搅拌溶液加入三溴硼烷(405μl，4.27mmol)并在环境温度下搅拌，持续16h。在反应完成后，将反应混合物用冰冷的水淬灭并萃取到etoac(10ml x 2)中。合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下蒸发，以产生粗品化合物，将其通过快速色谱法纯化。柱纯化的化合物通过反相制备型hplc纯化以提供纯5-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰胺基)-n-[(2-氟苯基)甲基]-3-甲基-1,2-噻唑-4-甲酰胺(40.0mg，20.62％)。lcms(es)m/z:c19h14cl2fn3o3s的计算值：454.30；实测值：454(m h)

。1h nmr(400mhz,dmso d6)δ11.95(br,1h),11.5(br,1h),8.63(br,1h),7.93(s,2h),7.45(t,j＝14.8hz,1h),7.34
–
7.31(m,1h),7.30
–
7.28(m,2h),4.57(d,j＝5.6hz,2h),2.48(br,3h)。
[0573]
实施例32:5-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰胺基)-n-(2-(三氟甲氧基)苄基)噻唑-4-甲酰胺的合成
[0574][0575]
步骤1:5-(3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻唑-4-甲酸甲酯的合成
[0576]
在环境温度下，向5-氨基-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(0.15g，0.99mmol)在二氯甲烷(4.00ml)中的搅拌溶液加入n,n-二甲基吡啶-4-胺(152mg，1.24mmol)和三乙基胺(1.73ml，12.4mmol)并且然后搅拌，持续10分钟。在氮气气氛下，在0℃下，向其中缓慢加入二氯甲烷(4.00ml)中的3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酰氯(298mg，1.24mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物额外1小时。在反应完成后，将反应混合物用水(30ml)淬灭并用dcm(2x 100ml)萃取。合并的有机物用盐水溶液(30ml)洗涤并用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下干燥，以提供粗品。粗物质通过快速色谱柱法纯化以提供5-(3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻唑-4-甲酸甲酯(150mg，33.37％)，呈灰白色固体。lcms(es)m/z:c13h10cl2n2o4s的计算值：359.9；实测值：361.0(m h)。
[0577]
步骤2:5-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰胺基)噻唑-4-甲酸的合成
[0578]
在0℃下，向5-(3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酰胺基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯(126mg，0.349mmol)在二氯甲烷(0.5ml)中的搅拌混悬溶液加入三溴硼烷(0.596ml，3.49mmol)。在环境温度下搅拌得到的反应混合物，持续12小时。在反应完成后，将反应混合物用冰冷的水(20ml)淬灭并用乙酸乙酯(2x 25ml)萃取。合并的有机物用盐水溶液(20ml)洗涤并用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩以提供粗品5-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰胺基)噻唑-4-甲酸(93.0mg，80％，粗品)，呈灰白色固体。lcms(es)m/z:c11h6cl2n2o4s的计算值：333.91；实测值：335.0(m h)。
[0579]
步骤3:5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-7h-噻唑并[5,4-d][1,3]噁嗪-7-酮的合成
[0580]
向5-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰胺基)-1,3-噻唑-4-甲酸(93.0mg，0.279mmol)在1,2二氯乙烷(5ml)中的搅拌溶液加入氯化亚砜(0.202ml，2.79mmol)并且然后加热至70℃，持续2小时。在反应完成后，在真空下浓缩反应混合物以提供粗品5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-7h-噻唑并[5,4-d][1,3]噁嗪-7-酮(78.0mg，88.67％，粗品)，呈棕色固体。lcms(es)m/z:c11h4cl2n2o3s的计算值：313.93；实测值：312.9(m-h)。
[0581]
步骤4:5-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰胺基)-n-(2-(三氟甲氧基)苄基)噻唑-4-甲酰胺的合成
[0582]
在环境温度下，向5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-7h-[1,3]噻唑并[5,4-d][1,3]噁嗪-7-酮(93.0mg，0.295mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(4.00ml)中的搅拌溶液加入dipea(0.154ml，0.885mmol)和1-[2-(三氟甲氧基)苯基]甲胺(67.7mg，0.354mmol)。将得到的反应混合物加热至90℃，持续2小时。在反应完成后，将反应混合物用冰冷的水(30ml)淬灭并用乙酸乙酯(2x 50ml)萃取。合并的有机物用盐水溶液(30ml)洗涤并用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。粗物质通过快速色谱柱法纯化以提供5-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰胺基)-n-(2-(三氟甲氧基)苄基)噻唑-4-甲酰胺(23.0mg，15.39％)，呈灰白色固体。lcms(es)m/z:c19h12cl2f3n3o4s的计算值：504.99；实测值：503.9(m-h)。hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.35(s,1h),8.31(s,1h),7.94(s,2h),7.68(br,1h),7.50(d,j＝7.2hz,1h),7.37-7.25(m,3h),6.30(s,1h),4.77(d,j＝6hz,2h)。
[0583]
使用实施例1-4、20-24和31-32中所描述的程序合成以下化合物。
[0584]
[0585]
[0586]
[0587]
[0588]
[0589]
[0590]
[0591]
[0592]
[0593]
[0594]
[0595]
[0596]
[0597]
[0598]
[0599]
[0600]
[0601]
[0602]
[0603]
[0604]
[0605]
[0606]
[0607]
[0608]
[0609][0610]
实施例a：用于评估hsd17β13活性以及鉴定抑制剂的雌酮检测测定
[0611]
液相色谱法/质谱测定法(lc/ms)雌酮检测测定来监测通过hsd17b13进行的雌二醇向雌酮的转化。以含有以下项的80μl反应体积在96孔板形式(eppendorf深孔板96/500)中进行这个测定：4μm雌二醇(e2；cayman；#10006315)、6mm nad

(sigma；#n0623)和30nm hsd17b13酶(自制；大肠杆菌表达的his标签化纯化可溶性蛋白质)，处于含有1m磷酸钾缓冲液(ph 7.4)以及0.5％媒介物(dmso)的反应中。在26.5℃下将反应孵育2小时，并且使用lcms级试剂，通过针对e2与e1两者的基于lc-ms/ms的分析物检测来定量雌二醇(e2)向雌酮(e1)的转化。
[0612]
通过添加两体积的含有用作内部标准物的氘化(d4)-e1(clear synth；#cs-t-54273；500ng/ml最终浓度)的乙腈(mecn；lcms级；cas#75/05/8)来终止反应。将样品施加于预先准备好的bond elut-c18萃取小柱(3ml；agilent；#12102028)，洗涤并洗脱于mecn中。将洗脱物在氮气下干燥，并且再悬浮于60％甲醇(lcms级甲醇；cas#67/56/1)中，随后提交进行分析。包括e2和e1的水溶液线性以用于定量。
[0613]
在xbridge beh c18柱(waters；#186003033)上进行样品的分析，使用0.1％二乙胺的mecn溶液(流动相a；deacas#109-89-7)和0.1％二乙胺的milli-q水溶液(流动相b)，采用允许25％ b的3min梯度。使用mrm分析，以负性模式检测分析物，其中e2具有1.85min的rt，并且e1具有2min的rt。使用在不存在nad

下的酶活性来评估转化的特异性。将在测试样品存在下的酶活性表示为未抑制的酶活性的百分比，并且相对于抑制剂浓度绘图。使用四参数逻辑模型和graphpad prism软件(graphpad software,la jolla,ca)进行非线性回归。所有评价都以一式两份评估进行并在萃取过程期间汇合，并且随后一式两份进样以用于lc-ms/ms分析。
[0614]
数据显示于下表2中：
[0615]
表2:
[0616]
[0617]
[0618]
[0619]
[0620][0621]
在雌二醇的情况下的ic
50
[0622]
a小于或等于0.1μm；
[0623]
b大于0.1μm并且小于或等于0.5μm；
[0624]
c大于0.5μm并且小于或等于1.0μm；
[0625]
d大于1.0μm并且小于或等于10μm；
[0626]
e大于10μm；
[0627]
nt：未测试。