用于治疗神经系统疾病和选择的精神疾患的水溶性、修饰的氨基酸衍生物

1.本发明涉及化学化合物，关于其结构，这些化学化合物是水溶性、修饰的氨基酸衍生物。
2.本技术中公开的化合物是本领域已知物质的相近类似物，并且旨在用于治疗神经系统疾患(癫痫、神经性疼痛和偏头痛)以及精神疾患(例如，焦虑和抑郁)。与它们的前体相比，根据本发明的化合物的特征在于更有利的物理和生物制药性质，即，通过更好的溶水度，因此，它们可以用作药物制剂中的活性物质。公开的化合物的良好的溶水度对于口服和肠胃外剂型两者的发展都有益。


背景技术：

3.对吡咯烷-2,5-二酮衍生物作为新的抗癫痫药物的候选物的前述研究已经显示，以丙氨酸作为分子的中心部分的化合物具有特别有利的药理性质和高安全界限。所述氨基酸的有益的化学修饰依赖于将丙氨酸氨基基团掺入琥珀酰亚胺环，以及用苄胺部分取代标题氨基酸的羧基基团(kami
ń
ski,etal.bioorg.med.chem.2015,23,2548-2561；rapacz,et al.naunyn schmiedeberg’s arch.pharmacol.2017,6,567-579)。在这些衍生物中，具有未取代或2-位被氟原子取代的芳环的化合物具有特别有利的生物性质，其中，具有绝对r-构型的化合物显示出最有效的活性(波兰专利申请号p.429656中公开的物质)。重要的是，抗惊厥有效剂量的这种分子增加了小鼠的自发自主活动，这排除了它们的镇静作用，这是目前药物疗法中抗癫痫药物最常见的副作用之一。没有观察到s-对映异构体和外消旋混合物(r,s)的刺激效应。已知的化合物在癫痫惊厥的动物模型中示出宽保护活性，并且在r-对映异构体的情况下，它们在神经性疼痛的动物模型以及抑郁和焦虑的模型中的有效性也已被证明。以下说明了公开的化合物的通用结构。
[0004][0005]
尽管对于上述物质，特别是对于具有绝对r-构型-(2r)-1和(2r)-2的化合物的有利的生物数据，但它们的不令人满意的溶水度可导致化合物在进一步临床开发中的严重问题。应当强调的是，化合物的溶水度是药物候选物的最重要的物理性质之一，特别是就来自胃肠道的吸收、适当的药物制剂的轻松制备以及制剂的肠胃外(主要是静脉内)给药的可能性而言。活性成分的差溶水度也是口服给药后低药物和/或生物可用性的主要原因，这常常
导致在临床前和临床试验中中止开发新的药物候选物。此外，文献数据表明，将近70％的药物候选物难溶于水(khadka et al.j.pharm.sci.2014,9,304-316)。重要的是，在具有低溶水度的物质的情况下，口服给药后血液中的治疗剂浓度通常通过增加使用的剂量来实现。然而，这样的溶液引起局部胃肠道毒性、全身毒性的风险，并增加药物相互作用的可能性。因此，良好的溶水度已被确定为在寻找和开发新药物候选物时考虑的关键物理性质之一。(vo et al.eur.j.pharm.biopharm.2013,85,799-813；kawabata et al.int.j.pharm.2011,420,1-10)。用于改进物质在水中的溶解度的基本方法包括物理方法(例如，通过微粉化减小粒度、修饰晶体结构、形成低共熔混合物或药物在载体中的固体分散物等)和化学方法，诸如旨在增加化合物、盐或前药形成的极性的结构修饰(et al.eur.j.pharm.biopharm.2018,126,40-56；jermain et al.int.j.pharm.2018,535,379-392)。考虑到以上事实，本发明解决的技术问题是提供上述现有技术已知的先导化合物的相近类似物的物质，特别是在氨基酸部分中具有立体中心的r-构型，但具有更有利的物理和生物制药性质，即在水中溶解度良好。由于轻微的结构修饰和令人满意的溶水度，根据本发明的化合物应示出与母体化合物相似的生物性质。此外，改进的溶水度也将有益于开发口服剂型，并将使所公开化合物能够肠胃外(包括静脉内)给药。


技术实现要素：

[0006]
本发明涉及通式i的化合物：
[0007][0008]
其中：
[0009]
x代表氢或n(ch3)2，
[0010]
y代表ch2或c＝o，
[0011]
r代表氢或卤素原子，优选f，
[0012]
其中，当y为c＝o时，则x代表n(ch3)2，
[0013]
或其光学异构体、其混合物和药学上可接受的盐。
[0014]
优选地，根据本发明的化合物选自包括以下的组：
[0015]
n-苄基-2-(2-氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺
[0016]
n-(2-氟苄基)-2-(2-氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺、
[0017]
n-苄基-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺
[0018]
以及2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)-n-(2-氟苄基)丙酰胺。
[0019]
更优选地，根据本发明的化合物选自包括以下的组：n-苄基-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺以及2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)-n-(2-氟苄基)丙酰胺。
[0020]
优选地，根据本发明的化合物呈药学上可接受的盐的形式，选自：盐酸盐、硫酸盐、
甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐或乳酸盐。
[0021]
优选地，根据本发明的化合物选自包括以下的组：
[0022]
(2r)-n-苄基-2-(2-氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺、
[0023]
(2s)-n-苄基-2-(2-氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺、
[0024]
(2r,s)-n-苄基-2-(2-氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺、
[0025]
(2r)-n-(2-氟苄基)-2-(2-氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺、
[0026]
(2s)-n-(2-氟苄基)-2-(2-氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺、
[0027]
(2r,s)-n-(2-氟苄基)-2-(2-氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺、
[0028]
(2r)-n-苄基-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺盐酸盐、
[0029]
(2s)-n-苄基-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺盐酸盐、
[0030]
(2r,s)-n-苄基-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺盐酸盐、
[0031]
(2r)-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)-n-(2-氟苄基)丙酰胺盐酸盐、
[0032]
(2s)-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)-n-(2-氟苄基)丙酰胺盐酸盐、
[0033]
(2r,s)-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)-n-(2-氟苄基)丙酰胺盐酸盐、
[0034]
(2r)-n-苄基-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺甲磺酸盐、
[0035]
(2s)-n-苄基-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺甲磺酸盐、
[0036]
(2r,s)-n-苄基-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺甲磺酸盐、
[0037]
(2r)-n-苄基-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺甲苯磺酸盐、
[0038]
(2s)-n-苄基-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺甲苯磺酸盐、
[0039]
(2r,s)-n-苄基-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺甲苯磺酸盐、
[0040]
(2r)-n-苄基-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺乳酸盐、
[0041]
(2s)-n-苄基-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺乳酸盐、
[0042]
(2r,s)-n-苄基-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺乳酸盐、
[0043]
(2r)-n-苄基-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺硫酸盐、
[0044]
(2s)-n-苄基-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺硫酸盐、
[0045]
(2r,s)-n-苄基-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺硫酸盐、
[0046]
(2r)-n-苄基-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺琥珀酸盐、
[0047]
(2s)-n-苄基-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺琥珀酸盐、
[0048]
(2r,s)-n-苄基-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺琥珀酸盐、
[0049]
(2r)-n-苄基-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺富马酸盐、
[0050]
(2s)-n-苄基-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺富马酸盐、
[0051]
(2r,s)-n-苄基-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺富马酸盐、
[0052]
(2r)-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)-n-(2-氟苄基)丙酰胺甲磺酸盐、
[0053]
(2s)-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)-n-(2-氟苄基)丙酰胺甲磺酸盐、
[0054]
(2r,s)-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)-n-(2-氟苄基)丙酰胺甲磺酸盐、
[0055]
(2r)-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)-n-(2-氟苄基)丙酰胺甲苯磺酸盐、
[0056]
(2s)-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)-n-(2-氟苄基)丙酰胺甲苯磺酸盐、
[0057]
(2r,s)-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)-n-(2-氟苄基)丙酰胺甲苯磺酸盐、
[0058]
(2r)-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)-n-(2-氟苄基)丙酰胺乳酸盐、
[0059]
(2s)-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)-n-(2-氟苄基)丙酰胺乳酸盐、
[0060]
(2r,s)-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)-n-(2-氟苄基)丙酰胺乳酸盐、
[0061]
(2r)-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)-n-(2-氟苄基)丙酰胺硫酸盐、
[0062]
(2s)-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)-n-(2-氟苄基)丙酰胺硫酸盐、
[0063]
(2r,s)-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)-n-(2-氟苄基)丙酰胺硫酸盐、
[0064]
(2r)-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)-n-(2-氟苄基)丙酰胺琥珀酸盐、
[0065]
(2s)-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)-n-(2-氟苄基)丙酰胺琥珀酸盐、
[0066]
(2r,s)-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)-n-(2-氟苄基)丙酰胺琥珀酸盐、
[0067]
(2r)-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)-n-(2-氟苄基)丙酰胺富马酸盐、
[0068]
(2s)-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)-n-(2-氟苄基)丙酰胺富马酸盐、以及
[0069]
(2r,s)-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)-n-(2-氟苄基)丙酰胺富马酸盐。
[0070]
在优选的实施方式中，本发明涉及吡咯烷-2-酮或吡咯烷-2,5-二酮的水溶性衍生
物，选自以下化合物：n-苄基-2-(2-氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺(3)、n-(2-氟苄基)-2-(2-氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺(4)、n-苄基-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺(5)、以及2-(3-二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)-n-(2-氟苄基)丙酰胺(6)，以下示出了其通用结构：
[0071][0072]
由于酰亚胺环的3-位上存在叔氨基基团，在化合物5和6的结构中，这些衍生物形成水溶性盐。药学上可接受的盐包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、乳酸盐等。这些盐以及其他药学上可接受的类盐(salt-like)组合物也构成本发明的主题。根据欧洲药典10.0和波兰药典xii提出的溶解度分类，本发明的主题的化合物被分类为水溶性物质(化合物3和4)或易溶于水的物质(化合物5和6)。式i的化合物在丙酰胺部分中具有手性中心，因此它可以以光学异构体及其混合物的形式存在。所述光学异构体及其不同比率的混合物(包括外消旋混合物)在本发明的范围内。
具体实施方式
[0073]
本发明涉及2-(2-氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺或(3-二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺的水溶性衍生物。
[0074]
化合物被设计为与先前公开的以及现有技术已知的化合物相近结构的类似物(图1)，并且主要的化学修饰依赖于一个羰基基团的移除，导致吡咯烷-2-酮衍生物(化合物3和4)，或依赖于在吡咯烷-2,5-二酮环的3-位引入二甲胺部分(化合物5和6)。由于所述氨基基团的存在，通过应用本领域已知的方法，可以将化合物转化为水溶性且药学上可接受的盐，包括盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、乳酸盐等。
[0075]
根据本发明，式3-6的化合物可以以多步骤工艺制备，从可商购的叔丁氧基羰基(boc)保护的d,l-丙氨酸(在外消旋(r,s)混合物的情况下)、d-丙氨酸(在丙酰胺部分中具有绝对r-构型的化合物的情况下)或l-丙氨酸(在丙酰胺部分中具有绝对s-构型的对映异构体的情况下)开始。替代地，r-和s-对映异构体可以使用本领域已知的分离方法，通过分离合适的外消旋混合物来制备。
[0076]
合成的第一步骤由苄胺或2-氟苄胺与boc保护的丙氨酸的缩合组成，具有所需的不对称中心构型，得到式ii的中间体。然后，移除boc保护基团导致通式iii的起始伯胺。步骤i i ii对于化合物3-6是常见的。在合成吡咯烷-2-酮衍生物3和4的情况下，使用4-氯丁酸氯化物将伯胺iii酰化，以产生衍生物iv。然后，化合物iv在碱，例如氢化钠的存在下环化，以得到所需的产物3和4。替代地，可以使用4-溴或4-碘丁酸氯化物代替4-氯丁酸氯化物。化合物3和4的合成示出于方案1中。
[0077][0078]
方案1.根据本发明，化合物3和4的合成。
[0079]
在盐衍生物5、6的情况下，胺iii与顺丁烯二酸酐缩合，得到单不饱和酰胺酸v，其然后环化为马来酰亚胺衍生物vi。二甲胺到化合物vi的双键的加成反应导致叔胺的形成，其然后可以使用本领域已知的方法将该叔胺转化为其水溶性盐。药学上可接受的盐尤其包括盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、乳酸盐等。作为实例，化合物5和6是以上述所有盐的形式获得的。化合物5和6的合成的后续步骤展示于方案2。
[0080][0081]
方案2.根据本发明，化合物5和6的合成。
[0082]
与其化学原型1和2相比，化合物3-6的有利的特征是良好的溶水度，这可导致更好的药代动力学，特别是更好的药物可用性、更好的胃肠道吸收和更高的生物利用度。此外，在水中良好的溶解度有助于制备适当的口服形式的药物，并且能够肠胃外给药制剂，这在当需要快速的治疗效果，例如停止癫痫发作的紧急情况下尤其可取。因此，衍生物3-6应视为先导化合物1和2的相近类似物，但具有更有利的物理和生物制药性质，即更好的溶水度。表1总结了25℃下每克化合物的溶水度研究结果。对外消旋混合物(r,s)以及单独的r-或s-对映异构体进行了研究。
[0083]
表1.25℃下每1克化合物的溶水度测试的结果。
[0084][0085]a研究根据欧洲药典10.0和波兰药典xii所述指导进行。
[0086]b根据欧洲药典10.0和波兰药典xii的术语。
[0087]c使用的水的最大体积-100ml。
[0088]
获得的结果表明，本技术中公开的化合物被分类为可溶于水(3，4)或易溶于水(5，6)的物质，而根据公认的分类，起始化合物(1和2)被列为至少难溶的物质。应当强调的是，在吡咯烷-2-酮衍生物(3，4)对比吡咯烷-2,5-二酮衍生物(1，2)的情况下，在水中更好的溶解度特别令人惊讶，而且并不明显。使用swissadme程序计算的物理化学数据(daina et al.sci.rep.2017,7,42717)表明琥珀酰亚胺衍生物(1，2)的亲脂性较低，并且同时分子的极性表面积较大，这表明它们在水中的溶解度潜在地更好。实验数据显示了相反的效果，即吡咯烷-2-酮衍生物(3，4)的溶水度更好。表2总结了吡咯烷-2,5-二酮衍生物-(2r,s)-1、(2r,s)-2对比吡咯烷-2-酮衍生物-(2r,s)-3和(2r,s)-4的外消旋混合物的亲脂性参数(log p
o/w
)和总极性表面积(tpsa)的值。
[0089]
表2.吡咯烷-2,5-二酮衍生物(2r,s)-1、(2r,s)-2)和吡咯烷-2-酮衍生物(2r,s)-3和(2r,s)-4)的外消旋混合物的亲脂性参数(log p
o/w
)和总极性表面积(tpsa)的对比。
[0090][0091]a使用计算机程序swissadme进行计算(daina et al.sci.rep.2017,7,42717)。
[0092]blog p
o/w-正辛醇/水分配系数的对数。
[0093]ctpsa-分子的总极性表面积。
[0094]
以下呈现了实现本发明的实施例。
[0095]
实施例1.根据本发明的化合物的制备。
[0096]
分析方法：
[0097]
使用jeol-500光谱仪(jeol usa,inc.马萨诸塞州(ma)，usa)分别在500mhz和126mhz下记录1h nmr和
13
c nmr谱。化学位移以相对于tmsδ＝0(1h)作为内标的δ(ppm)值给出。j值以赫兹(hz)表示。氘代氯仿(cdcl3)或氘代二甲亚砜(dmso-d6)用作溶剂。光谱描述中使用了以下信号缩写：s(单峰)、br.s(宽单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)。uplc/ms分析系统由与在电喷雾电离(esi)模式下操作的waters tqd质谱仪联用的waters仪器(waters corporation，米尔福德(milford)，马萨诸塞州(ma)，usa)组成。使用acquity uplc beh c18柱进行色谱分离，柱的尺寸为2.1
×
100mm，以及颗粒直径为1.7μm。将柱保持在40℃，并在10min内用0.3ml/min的流量用95％到0％的梯度的洗脱液a洗脱。洗脱液a：水/甲酸(0.1％，v/v)；洗脱液b：乙腈/甲酸(0.1％，v/v)。使用waters eλpda检测器记录色谱图。光谱在200
–
700nm的范围内用1.2nm的分辨率以及20点/s的采样率进行分析。使用配备有amylose-c手性柱(250
×
4.6mm)的shimadzu prominence和lc-2030c sd plus装置(shimadzu corporation，京都(kyoto)，日本)，通过手性hplc分析确定对映异构体纯度。分析在以下条件下进行：柱温：20℃，洗脱液的混合物：己烷/i-proh＝85/15(v/v)，流量：0.7ml/min，在λ＝209nm处检测。对于中间体vi，分析在以下条件下进行：柱温-33℃，己烷/i-proh/tfa洗脱液的混合物＝93.4/6.4/0.2(v/v/v)，流量：0.75ml/min，在λ＝206nm处检测。使用具有以下组成：dcm:meoh(9:0.3；v/v)、dcm:meoh(9:0.5；v/v)的显影系统，在涂覆有硅胶60f
254
的铝板(macherey-nagel，迪伦(d
ü
ren)，德国)上进行薄层色谱法(tlc)。点检测-uv光(λ＝254nm)。熔点(mp)是使用开放毛细管和b
ü
chi 353装置(b
ü
chi labortechnik，弗拉维尔(flawil)，瑞士)确定的。使用chembiodraw ultra 12.0程序生成以下描述的和说明本发明的实施方式的化合物的名称。
[0098]
以下实施例中描述了根据本发明的化合物的制备。所呈现的合成就产率、所用试剂的量和所获得的化合物的最终形式而言不是优化的。
[0099]
使用的缩写：acoet-乙酸乙酯、dcm-二氯甲烷、dcc-n,n
’‑
二环己基碳二亚胺、et2o-二乙醚、hcl-盐酸、hmds-六甲基二硅氮烷、meoh-甲醇、nacl-氯化钠、nah-氢化钠、nh4oh-氢氧化铵、na2so
4-硫酸钠、tfa-三氟乙酸、tea-三乙胺、zncl
2-氯化锌。
[0100]
根据方案1)，中间体(ii-iv)的合成、物理化学和光谱数据的实例：
[0101]
中间体ii(其中，r＝h)：叔丁基-(r)-(1-苄基氨基)-1-氧亚基丙烷-2-基)氨基甲
酸酯
[0102]
将boc-d-丙氨酸(5.1g，27mmol，1eq)溶解于20ml的dcm中，并添加dcc(6.68g，32.4mmol，1.2eq)。将混合物搅拌30min，然后逐滴添加苄胺(2.89g，27mmol，1eq)，并在室温下继续反应4h。过后，蒸馏出dcm，并使用dcm:meoh(9:0.3；v/v)作为洗脱液通过柱色谱法纯化中间体ii。中间体作为轻油获得。产率91％(6.95g)；tlc：rf＝0.43(dcm:meoh(9:0.3；v/v))；c
15h22
n2o3(278.35)，单一同位素质量：278.16。uplc(纯度100％)：tr＝5.44min。(m h)

279.3。
[0103]
中间体iii(其中，r＝h)：(r)-2-氨基-n-苄基丙酰胺
[0104]
将tfa (10ml)添加到dcm(40ml)中的叔丁基-(r)-(1-(苄基氨基)-1-氧亚基丙烷-2-基)氨基甲酸酯(6.95g，25mmol，1eq)(ii)的溶液中，并搅拌混合物2小时。然后用25％的nh4oh溶液中和tfa，并用dcm(3
×
50ml)萃取混合物。将有机层经无水na2so4干燥，并且然后蒸发dcm至干燥。(r)-2-氨基-n-苄基丙酰胺(iii)作为轻油获得。产率：89％(3.9g)；tlc：rf＝0.21(dcm:meoh(9:0.5；v/v))；c
10h14
n2o(178.24)，单一同位素质量：178.11。uplc(纯度96.8％)：tr＝2.11min。(m h)

179.2。
[0105]
中间体iv(其中，r＝h)：(r)-n-(1-(苄基氨基)-1-氧亚基丙烷-2-基)-4-氯丁酰胺
[0106]
将4-氯丁酸氯化物(0.59g，4.2mmol，1.5eq)以及tea(0.85g，8.4mmol，3eq)添加到dcm(20ml)中的(r)-2-氨基-n-苄基丙酰胺(iii)(0.50g，2.8mmol，1eq)溶液中,并搅拌混合物0.5小时。然后，蒸发dcm至干燥。使用(dcm:meoh(9:0.5；v/v)洗脱液系统通过柱色谱法纯化中间体iv。中间体iv作为轻油获得。产率：82％(0.65g)；tlc：rf＝0.53(dcm:meoh(9:0.5；v/v))；c
14h19
cln2o2(282.77)，单一同位素质量：282.11。uplc(纯度97.8％)：tr＝4.52min。(m h)

283.2。
[0107]
最终化合物(2r)-3、(2s)-3、(2r,s)-3和(2r)-4、(2s)-4、(2r,s)-4的合成、物理化学和光谱数据
[0108]
化合物(2r)-3(其中，r＝h)：(2r)-n-苄基-2-(2-氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺
[0109]
将nah(0.106g，4.4mmol，2eq)添加到无水thf中的(r)-n-(1-(苄基氨基)-1-氧亚基丙烷-2-基)-4-氯丁酰胺(0.63g，2.2mmol，1eq)(iv，其中r＝h)溶液中。将反应混合物搅拌4小时，并且然后减压浓缩。将油性残余物溶解在0.1m hcl(50ml)中并用dcm(3x 50ml)萃取。将有机层经无水na2so4干燥，并且蒸发至干燥。使用dcm:meoh(9:0.5；v/v)溶剂系统通过柱色谱法纯化粗产物。用et2o洗涤后，化合物作为白色固体获得。产率：86％(0.47g)；mp 96.7
–
97.5℃；手性hplc》99％ee(tr＝10.623min)；tlc：rf＝0.42(dcm:meoh(9:0.5；v/v))；c
14h18
n2o2(246.31)，单一同位素质量：264.13。uplc(纯度：》99.9％)：tr＝3.92min，(m h)

247.2。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ1.36(d,j＝7.2hz,3h),1.95
–
1.99(m,2h),2.28
–
2.36(m,2h),3.36
–
3.43(m,2h),4.38(dd,j＝5.9,2.2hz,2h),4.65
–
4.74(m,1h),6.75(br.s,1h),7.19
–
7.22(m,2h),7.23
–
7.25(m,1h),7.27
–
7.31(m,2h)。
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ13.8,18.1,31.1,43.5,43.8,50.3,127.5,127.6,128.7,138.3,170.6,175.8。
[0110]
化合物(2s)-3(其中，r＝h)：(2s)-n-苄基-2-(2-氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺
[0111]
该化合物使用(s)-n-(1-(苄基氨基)-1-氧亚基丙烷-2-基)-4-氯丁酰胺(0.63g，2.2mmol，1eq)(iv，其中，r＝h)和nah(0.106g，4.4mmol，2eq)与化合物(2r)-3类似地获得。使用dcm:meoh(9:0.5；v/v)溶剂系统通过柱色谱法纯化粗产物。用et2o洗涤后，化合物作为
白色固体获得。产率：79％(0.43g)；mp 96.4-97.2℃；手性hplc》99％ee(tr＝14.215min)；tlc：rf＝0.41(dcm:meoh(9:0.5；v/v))；c
14h18
n2o2(246.31)，单一同位素质量：264.13。uplc(纯度：》99.9％)：tr＝3.90min，(m h)

247.2。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ1.35(d,j＝7.2hz,3h),1.94
–
1.99(m,2h),2.27
–
2.35(m,2h),3.37
–
3.41(m,2h),4.39(dd,j＝5.9,2.2hz,2h),4.65
–
4.74(m,1h),6.75(br.s,1h),7.20
–
7.23(m,2h),7.24
–
7.26(m,1h),7.27
–
7.32(m,2h)。
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ13.8,18.1,31.1,43.5,43.8,50.3,127.5,127.6,128.7,138.3,170.6,175.8。
[0112]
化合物(2r,s)-3(其中，r＝h)：(2r,s)-n-苄基-2-(2-氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺
[0113]
该化合物使用(r,s)-n-(1-(苄基氨基)-1-氧亚基丙烷-2-基)-4-氯丁酰胺(0.63g，2.2mmol，1eq)(iv，其中，r＝h)和nah(0.106g，4.4mmol，2eq)与化合物(2r)-3类似地获得。使用dcm:meoh(9:0.5；v/v)溶剂系统通过柱色谱法纯化粗产物。用et2o洗涤后，化合物作为白色固体获得。产率：88％(0.48g)；mp 78.1
–
78.6℃；tlc：rf＝0.41(dcm:meoh(9:0.5；v/v))；c
14h18
n2o2(246.31)，单一同位素质量：264.13。uplc(纯度：》99.9％)：tr＝3.91min，(m h)

247.2。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ1.36(d,j＝7.2hz,3h),1.95
–
1.99(m,2h),2.28
–
2.36(m,2h),3.36
–
3.43(m,2h),4.38(dd,j＝5.9,2.2hz,2h),4.70(q,j＝7.2hz,1h),6.76(br.s,1h),7.19
–
7.22(m,2h),7.23
–
7.25(m,1h),7.27
–
7.31(m,2h)。
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ13.8,18.1,31.1,43.5,43.8,50.3,127.5,127.6,128.7,138.3,170.6,175.8。
[0114]
化合物(2r)-4(其中，r＝f)：(2r)-n-(2-氟苄基)-2-(2-氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺
[0115]
该化合物使用(r)-4-氯-n-(1-((2-氟苄基)氨基)-1-氧亚基丙烷-2-基)-丁酰胺(0.57g，1.9mmol，1eq)(iv，其中，r＝f)和nah(0.091g，3.8mmol，2eq)与化合物(2r)-3类似地获得。使用dcm:meoh(9:0.5；v/v)溶剂系统通过柱色谱法纯化粗产物。该化合物作为白色固体获得。产率：88％(0.44g)；mp 92.5
–
93.1℃；手性hplc》99％ee(tr＝8.959min)；tlc：rf＝0.39(dcm:meoh(9:0.5；v/v))；c14h
17
fn2o2(264.30)，单一同位素质量：264.13。uplc(纯度：》99.9％)：tr＝4.04min，(m h)

265.9。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ1.34(d,j＝7.2hz,3h),1.96
–
2.00(m,1h),2.27
–
2.44(m,2h),3.30
–
3.34(m,1h),3.39
–
3.42(m,1h),4.39(dd,j＝14.9,5.7hz,1h),4.47(dd,j＝15.0,6.2hz,1h),4.64
–
4.75(m,1h),4.69(d,j＝7.2hz,1h),6.69(br.s,1h),7.01(t,j＝9.1hz,1h),7.07(t,j＝7.4hz,1h),7.21
–
7.27(m,2h)。
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ13.7,18.1,31.1,37.6,37.7,43.7,50.3,115.4,115.5,124.3,124.3,125.1,125.3,129.3,129.4,130.0,130.1,160.0,162.0,170.6,175.8。
[0116]
化合物(2s)-4(其中，r＝f)：(2s)-n-(2-氟苄基)-2-(2-氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺
[0117]
该化合物使用(s)-4-氯-n-(1-((2-氟苄基)氨基)-1-氧亚基丙烷-2-基)-丁酰胺(0.57g，1.9mmol，1eq)(iv，其中，r＝f)和nah(0.091g，3.8mmol，2eq)与化合物(2r)-3类似地获得。使用dcm:meoh(9:0.5；v/v)溶剂系统通过柱色谱法纯化粗产物。该化合物作为白色固体获得。产率：78％(0.39g)；mp 92.1
–
93.8℃；手性hplc》99％ee(tr＝13.313min)；tlc：rf＝0.40(dcm:meoh(9:0.5；v/v))；c
14h17
fn2o2(264.30)，单一同位素质量：264.13。uplc(纯度：》99.9％)：tr＝4.03min，(m h)

265.9。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ1.35(d,j＝7.2hz,3h),1.95
–
2.00(m,1h),2.26
–
2.45(m,2h),3.31
–
3.36(m,1h),3.38
–
3.43(m,1h),4.40(dd,j＝
14.9,5.7hz,1h),4.46(dd,j＝15.0,6.2hz,1h),4.64
–
4.75(m,1h),4.69(d,j＝7.2hz,1h),6.68(br.s,1h),7.02(t,j＝9.1hz,1h),7.06(t,j＝7.4hz,1h),7.21
–
7.27(m,2h)。
13
cnmr(126mhz,cdcl3)δ13.7,18.1,31.1,37.6,37.7,43.7,50.3,115.4,115.5,124.3,124.3,125.1,125.3,129.3,129.4,130.0,130.1,160.0,162.0,170.6,175.8。
[0118]
化合物(2r,s)-4(其中，r＝f)：(2r,s)-n-(2-氟苄基)-2-(2-氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺
[0119]
该化合物使用(r,s)-4-氯-n-(1-((2-氟苄基)氨基)-1-氧亚基丙烷-2-基)-丁酰胺(0.57g，1.9mmol，1eq)(iv，其中，r＝f)和nah(0.091g，3.8mmol，2eq)与化合物(2r)-3类似地获得。使用dcm:meoh(9:0.5；v/v)溶剂系统通过柱色谱法纯化粗产物。该化合物作为白色固体获得。产率：82％(0.41g)；mp 75.4-76.9℃；tlc：rf＝0.41(dcm:meoh(9:0.5；v/v))；c
14h17
fn2o2(264.30)，单一同位素质量：264.13。uplc(纯度：》99.9％)：tr＝4.03min，(m h)

265.9。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ1.34(d,j＝7.2hz,3h),1.94
–
2.01(m,1h),2.24
–
2.45(m,2h),3.30
–
3.35(m,1h),3.38
–
3.44(m,1h),4.39(dd,j＝14.9,5.7hz,1h),4.47(dd,j＝15.0,6.2hz,1h),4.63
–
4.76(m,1h),4.70(d,j＝7.2hz,1h),6.69(br.s,1h),7.01(t,j＝9.1hz,1h),7.06(t,j＝7.4hz,1h),7.19
–
7.28(m,2h)。
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ13.7,18.1,31.1,37.6,37.7,43.7,50.3,115.4,115.5,124.3,124.3,125.1,125.3,129.3,129.4,130.1,130.2,160.0,162.1,170.6,175.8。
[0120]
根据方案2，中间体v和vi的合成、物理化学和光谱数据的实例：
[0121]
中间体v(其中，r＝h)(r)-4-((1-(苄基氨基)-1-氧亚基丙烷-2-基)氨基)-4-氧亚基丁-2-烯酸
[0122]
将顺丁烯二酸酐(0.33g，3.4mmol，1eq)添加到acoet(40ml)中的(r)-2-氨基-n-苄基丙酰胺(0.6g，3.4mmol，1eq)(iii)溶液中，并搅拌混合物30min。然后，蒸发acoet至干燥。用et2o洗涤后，化合物作为白色固体获得。产率：98％(0.91g)；tlc：rf＝0.28(dcm:meoh(9:0.1；v/v))；c
14h16
n2o4(276.29)，单一同位素质量：276.11。uplc(》99.9％纯度)：tr＝3.72min。(m h)

278.2。
[0123]
中间体vi(其中，r＝h)(r)-n-苄基-2-(2,5-二氧亚基-2,5-二氢-1h-吡咯-1-基)丙酰胺
[0124]
将zncl2(0.39g，10mmol，1eq)添加到干燥的苯(20ml)中的(r)-4-((1-(苄基氨基)-1-氧亚基丙烷-2-基)氨基)-4-氧亚基丁-2-烯酸(0.80g,2.9mmol,1eq)(v，其中，r＝h)悬浮液中，并将混合物搅拌并加热至80℃。然后，在30分钟期间逐滴添加干燥的苯(8ml)中的hmds(0.70g，0.91ml，4.35mmol，1.5eq)溶液。将反应在回流下搅拌24小时，并且然后在减压下浓缩。将油性残余物溶解在dcm中，并用0.1m hcl(3
×
50ml)、水(3
×
50ml)和盐水(3
×
50ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥，并且蒸发至干燥。使用dcm:meoh(9:0.5；v/v)溶剂系统通过柱色谱法纯化粗产物。用et2o洗涤后，化合物作为白色固体获得。产率：80％(0.60g)；mp 98.3
–
98.8℃；手性hplc》99％ee(tr＝50.631min)；tlc：rf＝0.34(dcm:meoh(9:0.5；v/v))；c
14h14
n2o3(258.28)，单一同位素质量：258.10。uplc(纯度100％)：tr＝4.41min。(m h)

259.2。
[0125]
中间体vi(其中，r＝h)(s)-n-苄基-2-(2,5-二氧亚基-2,5-二氢-1h-吡咯-1-基)丙酰胺
[0126]
该化合物使用(s)-4-((1-(苄基氨基)-1-氧亚基丙烷-2-基)氨基)-4-氧亚基丁-2-烯酸(0.80g，2.9mmol，1eq)(v，其中，r＝h)、zncl2(0.39g，10mmol，1eq)以及hmds(0.70g，0.91ml，4.35mmol，1.5eq)与化合物(r)-vi(其中，r＝h)类似地获得。使用dcm:meoh(9:0.5；v/v)溶剂系统通过柱色谱法纯化粗产物。用et2o洗涤后，化合物作为白色固体获得。产率：83％(0.62g)；mp 97.9
–
98.6℃；手性hplc》99％ee(tr＝52.970min)；tlc：rf＝0.34(dcm:meoh(9:0.5；v/v))；c
14h14
n2o3(258.28)，单一同位素质量：258.10。uplc(纯度100％)：tr＝4.40min。(m h)

259.2。
[0127]
中间体vi(其中，r＝h)(r,s)-n-苄基-2-(2,5-二氧亚基-2,5-二氢-1h-吡咯-1-基)丙酰胺
[0128]
该化合物使用(r,s)-4-((1-(苄基氨基)-1-氧亚基丙烷-2-基)氨基)-4-氧亚基丁-2-烯酸(0.80g，2.9mmol，1eq)(v，其中，r＝h)、zncl2(0.39g，10mmol，1eq)以及hmds(0.70g，0.91ml，4.35mmol，1.5eq)与化合物(r)-vi(其中，r＝h)类似地获得。使用dcm:meoh(9:0.5；v/v)溶剂系统通过柱色谱法纯化粗产物。用et2o洗涤后，化合物作为白色固体获得。产率：74％(0.55g)；mp 85.5
–
86.7℃；tlc：rf＝0.34(dcm:meoh(9:0.5；v/v))；c
14h14
n2o3(258.28)，单一同位素质量：258.10。uplc(纯度100％)：tr＝4.39min。(m h)

259.2。
[0129]
中间体vi(其中，r＝f)(r)-2-(2,5-二氧亚基-2,5-二氢-1h-吡咯-1-基)-n-(2-氟苄基)丙酰胺
[0130]
该化合物使用(r)-4-((1-((2-氟苄基)氨基)-1-氧亚基丙烷-2-基)氨基)-4-氧亚基丁-2-烯酸(0.85g，2.9mmol，1eq)(v，其中，r＝f)、zncl2(0.39g，10mmol，1eq)以及hmds(0.70g，0.91ml，4.35mmol，1.5eq)与化合物(r)-vi(其中，r＝h)类似地获得。使用dcm:meoh(9:0.5；v/v)溶剂系统通过柱色谱法纯化粗产物。该化合物作为白色油获得。产率：82％(0.65g)；手性hplc》99％ee(tr＝35.607min)；tlc：rf＝0.75(dcm:meoh(9:0.5；v/v))；c
14h13
fn2o3(276.27)，单一同位素质量：276.09。uplc(纯度99.6％)：tr＝4.55min。(m h)

277.2。
[0131]
中间体vi(其中，r＝f)(s)-2-(2,5-二氧亚基-2,5-二氢-1h-吡咯-1-基)-n-(2-氟苄基)丙酰胺
[0132]
该化合物使用(s)-4-((1-((2-氟苄基)氨基)-1-氧亚基丙烷-2-基)氨基)-4-氧亚基丁-2-烯酸(0.85g，2.9mmol，1eq)(v，其中，r＝f)、zncl2(0.39g，10mmol，1eq)以及hmds(0.70g，0.91ml，4.35mmol，1.5eq)与化合物(r)-vi(其中，r＝h)类似地获得。使用dcm:meoh(9:0.5；v/v)溶剂系统通过柱色谱法纯化粗产物。该化合物作为白色油获得。产率：84％(0.67g)；手性hplc》99％ee(tr＝38.845min)；tlc：rf＝0.75(dcm:meoh(9:0.5；v/v))；c
14h13
fn2o3(276.27)，单一同位素质量：276.09。uplc(纯度99.5％)：tr＝4.55min。(m h)

277.1。
[0133]
中间体vi(其中，r＝f)(r,s)-2-(2,5-二氧亚基-2,5-二氢-1h-吡咯-1-基)-n-(2-氟苄基)丙酰胺
[0134]
该化合物使用(r,s)-4-((1-((2-氟苄基)氨基)-1-氧亚基丙烷-2-基)氨基)-4-氧亚基丁-2-烯酸(0.85g，2.9mmol，1eq)(v，其中，r＝f)、zncl2(0.39g，10mmol，1eq)以及hmds(0.70g，0.91ml，4.35mmol，1.5eq)与化合物(r)-vi(其中，r＝h)类似地获得。使用dcm:meoh(9:0.5；v/v)溶剂系统通过柱色谱法纯化粗产物。该化合物作为白色油获得。产率：77％
(0.61g)；tlc：rf＝0.75(dcm:meoh(9:0.5；v/v))；c
14h13
fn2o3(276.27)，单一同位素质量：276.09。uplc(纯度99.8％)：tr＝4.56min。(m h)

277.2。
[0135]
最终化合物(2r)-5、(2s)-5、(2r,s)-5i(2r)-6、(2s)-6、(2r,s)-6的合成、物理化学和光谱数据
[0136]
化合物(2r)-5：(2r)-n-苄基-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺盐酸盐
[0137]
将thf中的2m二甲胺(0.105g，2.3mmol，1eq)溶液添加到干燥的苯(30ml)中的(r)-n-苄基-2-(2,5-二氧亚基-2,5-二氢-1h-吡咯-1-基)丙酰胺(0.60g，2.3mmol，1eq，vi，其中，r＝h)溶液中。使用dcm:meoh(9:0.5；v/v)溶剂系统通过柱色谱法纯化粗产物。然后，通过用2m甲醇盐酸处理该化合物，该化合物转化为其盐酸盐。该产物作为白色固体获得。产率：88％(0.62g)；mp 115.8
–
116.9℃；tlc：rf＝0.36(dcm:meoh(9:0.5；v/v))；c
16h22
cln3o3(339.82)，单一同位素质量：303.16。uplc(纯度：》99.9％)：tr＝2.79min，(m h)

304.2。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ1.52(d,j＝7.2hz,3h),2.78(s,6h),2.85(br.s,3h),4.34(d,j＝6.0hz,2h),4.74
–
4.77(m,1h),7.18
–
7.24(m,2h),7.25
–
7.29(m,3h),7.59(br.s,1h),7.73(br.s,1h)。
13
cnmr(126mhz,cdcl3)δ14.2,14.2,31.0,32.1,32.2,41.8,42.1,43.6,49.9,50.0,61.0,61.3,127.3,127.4,127.6,127.8,128.6,128.6,138.5,138.6,167.9,168.1,171.8。
[0138]
化合物(2s)-5：(2s)-n-苄基-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺盐酸盐
[0139]
该化合物与化合物(2r)-5类似地获得。将thf中的2m二甲胺(0.105g，2.3mmol，1eq)溶液添加到干燥的苯(30ml)中的(s)-n-苄基-2-(2,5-二氧亚基-2,5-二氢-1h-吡咯-1-基)丙酰胺(0.60g，2.3mmol，1eq，vi，其中，r＝h)溶液中。使用dcm:meoh(9:0.5；v/v)溶剂系统通过柱色谱法纯化粗产物。然后，通过用2m甲醇盐酸处理该化合物，该化合物转化为其盐酸盐。该产物作为白色固体获得。产率：83％(0.58g)；mp 115.4
–
116.7℃；tlc：rf＝0.37(dcm:meoh(9:0.5；v/v))；c
16h22
cln3o3(339.82)，单一同位素质量：303.16。uplc(纯度：》99.9％)：tr＝2.78min，(m h)

304.2。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ1.53(d,j＝7.2hz,3h),2.79(s,6h),2.84(br.s,3h),4.35(d,j＝6.0hz,2h),4.73
–
4.79(m,1h),7.16
–
7.21(m,2h),7.27
–
7.31(m,3h),7.58(br.s,1h),7.74(br.s,1h)。
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ14.1,14.2,31.2,32.1,32.2,41.7,42.1,43.6,49.8,50.0,61.1,61.2,127.3,127.5,127.6,127.9,128.5,128.6,138.5,138.7,167.9,168.2,171.9。
[0140]
化合物(2r,s)-5：(2r,s)-n-苄基-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺盐酸盐
[0141]
该化合物与化合物(2r)-5类似地获得。将thf中的2m二甲胺(0.105g，2.3mmol，1eq)溶液添加到干燥的苯(30ml)中的(r,s)-n-苄基-2-(2,5-二氧亚基-2,5-二氢-1h-吡咯-1-基)丙酰胺(0.60g，2.3mmol，1eq，vi，其中，r＝h)溶液中。使用dcm:meoh(9:0.5；v/v)溶剂系统通过柱色谱法纯化粗产物。然后，通过用2m甲醇盐酸处理该化合物，该化合物转化为其盐酸盐。该产物作为白色固体获得。产率：86％(0.60g)；mp 97.2
–
98.5℃；tlc：rf＝0.38(dcm:meoh(9:0.5；v/v))；c
16h22
cln3o3(339.82)，单一同位素质量：303.16。uplc(纯度：》99.9％)：tr＝2.79min，(m h)

304.2。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ1.54(d,j＝7.2hz,3h),2.80
(s,6h),2.85(br.s,3h),4.28-4.38(m,2h),4.72
–
4.78(m,1h),7.15
–
7.22(m,2h),7.25
–
7.33(m,3h),7.59(br.s,1h),7.73(br.s,1h)。
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ14.2,14.3,31.2,32.0,32.3,41.8,42.1,43.6,49.7,50.1,61.1,61.2,127.4,127.5,127.7,127.9,128.4,128.7,138.4,138.8,167.7,168.3,171.8。
[0142]
化合物(2r)-6：(2r)-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)-n-(2-氟苄基)丙酰胺盐酸盐
[0143]
该化合物但使用(r)-2-(2,5-二氧亚基-2,5-二氢-1h-吡咯-1-基)-n-(2-氟苄基)丙酰胺(0.64g，2.mmol，1eq，vi，其中，r＝f)以及thf中的2m二甲胺(0.105g，2.3mmol，1eq)溶液与化合物(2r)-5类似地获得。使用dcm:meoh(9:0.5；v/v)溶剂系统通过柱色谱法纯化粗产物。然后，通过用2m甲醇盐酸处理该化合物，该化合物转化为其盐酸盐。该产物作为白色固体获得。产率：85％(0.63g)；mp 118.4
–
119.6℃；tlc：rf＝0.45(dcm:meoh(9:0.5；v/v))；c
16h21
clfn3o3(357.81)，单一同位素质量：321.15。uplc(纯度：99.9％)：tr＝2.91min，(m h) 322.2。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ1.52(dd,j＝11.5,7.5hz,3h),2.94(s,6h),3.08-3.36(m,3h),4.38
–
4.44(m,2h),4.76(dd,j＝15.0,7.30hz,1h),6.93
–
7.01(m,1h),7.03
–
7.10(m,1h),7.19(dd,j＝4.7,2.2hz,1h),7.26-7.33(m,1h),7.61(br.s,1h),7.8(br.s,1h)。
13
cnmr(126mhz,cdcl3)δ14.2,31.0,32.2,32.4,37.5,50.0,50.0,60.9,61.2,115.2,115.3,115.3,124.3,129.1,129.2,129.8,130.0,159.8,161.7,167.9,168.0,171.4。
[0144]
化合物(2s)-6：(2s)-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)-n-(2-氟苄基)丙酰胺盐酸盐
[0145]
该化合物但使用(s)-2-(2,5-二氧亚基-2,5-二氢-1h-吡咯-1-基)-n-(2-氟苄基)丙酰胺(0.64g，2.mmol，1eq，vi，其中，r＝f)以及thf中的2m二甲胺(0.105g，2.3mmol，1eq)溶液与化合物(2r)-5类似地获得。使用dcm:meoh(9:0.5；v/v)溶剂系统通过柱色谱法纯化粗产物。然后，通过用2m甲醇盐酸处理该化合物，该化合物转化为其盐酸盐。该产物作为白色固体获得。产率：89％(0.65g)；mp 118.5
–
119.8℃；tlc:rf＝0.46(dcm:meoh(9:0.5；v/v))；c
16h21
clfn3o3(357.81)，单一同位素质量：321.15。uplc(纯度：》99.9％)：tr＝2.92min，(m h) 322.2。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ1.53(dd,j＝11.5,7.3hz,3h),2.93(s,6h),3.07
–
3.35(m,3h),4.38
–
4.43(m,2h),4.77(dd,j＝15.2,7.5hz,1h),6.97(t,j＝8.8hz,1h),7.03
–
7.11(m,1h),7.19(dd,j＝4.8,2.3hz,1h),7.27
–
7.33(m,1h),7.57(br.s,1h),7.78(br.s,,1h)。
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ14.2,31.0,32.2,32.4,37.5,50.0,50.0,60.9,61.2,115.2,115.3,115.3,124.3,129.1,129.2,129.8,130.0,159.8,161.7,167.9,168.0,171.4。
[0146]
化合物(2r,s)-6：(2r,s)-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)-n-(2-氟苄基)丙酰胺盐酸盐
[0147]
该化合物但使用(r,s)-2-(2,5-二氧亚基-2,5-二氢-1h-吡咯-1-基)-n-(2-氟苄基)丙酰胺(0.64g，2.mmol，1eq，vi，其中，r＝f)以及thf中的2m二甲胺(0.105g，2.3mmol，1eq)溶液与化合物(2r)-5类似地获得。使用dcm:meoh(9:0.5；v/v)溶剂系统通过柱色谱法纯化粗产物。然后，通过用2m甲醇盐酸处理该化合物，该化合物转化为其盐酸盐。该产物作为白色固体获得。产率：75％(0.54g)；mp 104.2
–
105.7℃；tlc：rf＝0.47(dcm:meoh(9:0.5；v/v))；c
16h21
clfn3o3(357.81)，单一同位素质量：321.15。uplc(纯度：》99.9％)：tr＝
2.90min，(m h)

322.2。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ1.53(dd,j＝11.0,7.5hz,3h),2.93(s,6h),2.99(br.s,3h),4.38
–
4.43(m,2h),4.78(dd,j＝15.5,7.5hz,1h),6.97(t,j＝8.9hz,1h),7.06(t,j＝7.5hz,1h),7.18
–
7.21(m,1h),7.27
–
7.33(m,1h),7.57(br.s,1h),7.76(br.s,,1h)。
13
cnmr(126mhz,cdcl3)δ14.2,14.2,31.0,32.2,32.4,37.5,50.0,50.0,60.9,61.2,115.2,115.3,115.3,124.3,125.2,129.1,129.1,129.2,129.8,130.0,159.7,161.7,167.9,168.0,171.3。
[0148]
根据本发明的化合物(2r)-5、(2s)-5、(2r,s)-5、(2r)-6、(2s)-6或(2r,s)的其他盐，即硫酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酰基、琥珀酸盐、富马酸盐或乳酸盐的制备和物理化学数据
[0149]
所有的盐按照常规合成程序制备。程序由以下组成：将1eq的化合物(2r)-5、(2s)-5、(2r,s)-5、(2r)-6、(2s)-6或(2r,s)-6(作为自由碱)溶解于无水乙醇中，以及添加合适的酸，即1eq的甲磺酸、甲苯磺酸或乳酸，或0.5eq的浓硫酸、琥珀酸或富马酸。在室温下搅拌混合物15分钟，并且在减压下蒸馏出溶剂。用二乙醚洗涤残余物，以得到作为白色粉末的合适的盐。
[0150]
化合物(2r)-5：(2r)-n-苄基-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺甲磺酸盐
[0151]
白色固体；mp 116.4
–
117.2℃；c
17h25
n3o6s(399.46)，单一同位素质量：303.16。uplc(纯度：》99.9％)：tr＝2.83min，(m h)

304.2。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ1.57(dd,j＝7.3,4.2hz,3h),2.16(s,3h),2.67(s,6h),2.99
–
3.10(m,2h),4.29
–
4.38(m,1h),4.38
–
4.55(m,1h),4.79(dd,j＝15.2,7,5hz,2h),7.20
–
7.24(m,3h),7.25
–
7.33(m,3h),7.44(br.s,1h)。
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ14.1,14.2,31.2,32.1,32.2,41.7,42.1,43.6,44.5,49.8,50.0,61.1,61.2,127.3,127.5,127.6,127.9,128.5,128.6,138.5,138.7,167.9,168.2,171.9。
[0152]
化合物(2s)-5：(2s)-n-苄基-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺甲磺酸盐
[0153]
白色固体；mp 116.1
–
116.9℃；c
17h25
n3o6s(399,46)，单一同位素质量：303.16。uplc(纯度：》99.9％)：tr＝2.80min，(m h)

304.2。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ1.58(dd,j＝7.3,4.2hz,3h),2.15(s,3h),2.68(s,6h),2.99
–
3.12(m,2h),4.30
–
4.39(m,1h),4.41
–
4.57(m,1h),4.78(dd,j＝15.2,7.5hz,2h),7.20
–
7.25(m,3h),7.26
–
7.32(m,3h),7.44(br.s,1h)。
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ14.1,14.2,31.2,32.1,32.2,41.7,42.1,43.6,44.5,49.8,50.0,61.1,61.2,127.3,127.5,127.6,127.9,128.5,128.6,138.5,138.7,167.9,168.2,171.9。
[0154]
化合物(2r,s)-5：(2r,s)-n-苄基-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺甲磺酸盐
[0155]
白色固体；mp 102.2
–
102.8℃；c
17h25
n3o6s(399.46)，单一同位素质量：303.16。uplc(纯度：》99.9％)：tr＝2.82min，(m h)

304.2。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ1.56(dd,j＝7.3,4.2hz,3h),2.16(s,3h),2.67(s,6h),2.98
–
3.09(m,2h),4.28
–
4.39(m,1h),4.40
–
4.58(m,1h),4.78(dd,j＝15.2,7.5hz,2h),7.21
–
7.25(m,3h),7.26
–
7.34(m,3h),7.45(br.s,1h)。
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ14.1,14.2,31.2,32.1,32.2,41.7,42.1,43.6,44.5,49.8,50.0,61.1,61.2,127.3,127.5,127.6,127.9,128.5,128.6,138.5,138.7,167.9,168.2,
171.9。
[0156]
化合物(2r)-5：(2r)-n-苄基-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺甲苯磺酸盐
[0157]
白色固体；mp 116.8
–
117.4℃；c
23h29
n3o6s(475.56)，单一同位素质量：303.16。uplc(纯度：》99.9％)：tr＝2.82min，(m h)

304.2。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ1.47
–
1.50(m,3h),2.34(s,3h),2.87
–
2.99(m,6h),3.08
–
3.36(m,2h),4.17
–
4.26(m,2h),4.57
–
4.63(m,1h),4.73
–
4.75(m,1h),7.08
–
7.15(m,4h),7.17
–
7.24(m,3h),7.51
–
7.58(m,3h),7.68(br.s,1h)。
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ14.2,14.2,31.0,32.1,32.2,21.3,41.8,42.1,43.6,49.9,50.0,61.0,61.3,127.3,127.4,127.6,127.8,128.2,128.5,128.6,130.0,138.5,138.6,139.4,142.1,167.9,168.1,171.8。
[0158]
化合物(2s)-5：(2s)-n-苄基-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺甲苯磺酸盐
[0159]
白色固体；mp 116.2
–
117.1℃；c
23h29
n3o6s(475.56)，单一同位素质量：303.16。uplc(纯度：》99.9％)：tr＝2.82min，(m h)

304.2。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ1.48
–
1.51(m,3h),2.34(s,3h),2.87
–
2.98(m,6h),3.08
–
3.37(m,2h),4.18
–
4.27(m,2h),4.57
–
4.62(m,1h),4.74
–
4.78(m,1h),7.07
–
7.13(m,4h),7.16
–
7.23(m,3h),7.50
–
7.58(m,3h),7.64(br.s,1h)。
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ14.2,14.2,31.0,32.1,32.2,21.3,41.8,42.1,43.6,49.9,50.0,61.0,61.3,127.3,127.4,127.6,127.8,128.2,128.5,128.6,130.0,138.5,138.6,139.4,142.1,167.9,168.1,171.8。
[0160]
化合物(2r,s)-5：(2r,s)-n-苄基-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺甲苯磺酸盐
[0161]
白色固体；mp 101.2
–
101.9℃；c
23h29
n3o6s(475.56)，单一同位素质量：303.16。uplc(纯度：》99.9％)：tr＝2.81min，(m h)

304.2。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ1.48
–
1.51(m,3h),2.33(s,3h),2.87
–
2.97(m,6h),3.07
–
3.37(m,2h),4.18
–
4.26(m,2h),4.56
–
4.61(m,1h),4.74
–
4.76(m,1h),7.08
–
7.13(m,4h),7.16
–
7.23(m,3h),7.50
–
7.58(m,3h),7.66(br.s,1h)。
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ14.2,14.2,31.0,32.1,32.2,21.3,41.8,42.1,43.6,49.9,50.0,61.0,61.3,127.3,127.4,127.6,127.8,128.2,128.5,128.6,130.0,138.5,138.6,139.4,142.1,167.9,168.1,171.8。
[0162]
化合物(2r)-5：(2r)-n-苄基-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺乳酸盐
[0163]
白色固体；mp 116.2
–
116.9℃；c
19h27
n3o6(393.44)，单一同位素质量：303.16。uplc(纯度：》99.9％)：tr＝2.76min，(m h)

304.2。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ1.40
–
1.43(m,6h),2.55(d,j＝9.2hz,6h),2.84(dd,j＝17.3,5.3hz,1h),2.90
–
3.00(m,1h),3.95(ddd,j＝11.7,8.9,5.4,hz,1h),4.26(q,j＝7.0hz,2h),4.40
–
4.52(m,2h),4.83(dd,j＝11.2,7.5hz,1h),5.32(br.s,2h),6.44(br.s,1h),7.26
–
7.32(m,3h),7.33
–
7.35(m,2h)。
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ14.1,14.2,19.4,31.2,32.1,32.2,41.7,42.1,43.6,49.8,50.0,61.1,61.2,77.8,127.3,127.5,127.6,127.9,128.5,128.6,138.5,138.7,167.9,168.2,171.9,176.9。
[0164]
化合物(2s)-5：(2s)-n-苄基-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)丙
酰胺乳酸盐
[0165]
白色固体；mp 115.7
–
116.4℃；c
19h27
n3o6(393.44)，单一同位素质量：303.16。uplc(纯度：》99.9％)：tr＝2.76min，(m h)

304.2。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ1.41
–
1.43(m,6h),2.56(d,j＝9.2hz,6h),2.84(dd,j＝17.3,5.3hz,1h),2.91
–
3.00(m,1h),3.94(ddd,j＝11.7,8.9,5.4hz,1h),4.25(q,j＝7.0hz,2h),4.39
–
4.51(m,2h),4.82(dd,j＝11.2,7.5hz,1h),5.33(br.s,2h),6.44(br.s,1h),7.26
–
7.30(m,3h),7.31
–
7.34(m,2h)。
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ14.1,14.2,19.4,31.2,32.1,32.2,41.7,42.1,43.6,49.8,50.0,61.1,61.2,77.8,127.3,127.5,127.6,127.9,128.5,128.6,138.5,138.7,167.9,168.2,171.9,176.9。
[0166]
化合物(2r,s)-5：(2r,s)-n-苄基-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺乳酸盐
[0167]
白色固体；mp 100.2
–
101.1℃；c
19h27
n3o6(393.44)，单一同位素质量：303.16。uplc(纯度：》99.9％)：tr＝2.76min，(m h)

304.2。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ1.42(s,6h),2.56(d,j＝9.2hz,6h),2.85(dd,j＝17.3,5.3hz,1h),2.91
–
3.00(m,1h),3.96(ddd,j＝11.7,8.9,5.4hz,1h),4.25(q,j＝7.0hz,2h),4.40
–
4.53(m,2h),4.82(dd,j＝11.2,7.5hz,1h),5.31(br.s,2h),6.44(br.s,1h),7.26
–
7.31(m,3h),7.33
–
7.36(m,2h)。
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ14.1,14.2,19.4,31.2,32.1,32.2,41.7,42.1,43.6,49.8,50.0,61.1,61.2,77.8,127.3,127.5,127.6,127.9,128.5,128.6,138.5,138.7,167.9,168.2,171.9,176.9。
[0168]
化合物(2r)-5：(2r)-n-苄基-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺硫酸盐
[0169]
白色固体；mp 117.1
–
117.9℃；c
32h44
n6o
10
s(704.80)，单一同位素质量：303.16。uplc(纯度：》99.9％)：tr＝2.76min，(m h)

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–
2.90(m,6h),2.96
–
3.13(m,2h),3.15
–
3.31(m,1h),4.26(ddd,j＝11.2,9.1,6.0hz,3h),4.58
–
4.74(m,1h),7.15
–
7.24(m,3h),7.25
–
7.29(m,2h),10.46
–
10.79(m,1h)。
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ14.1,14.2,31.0,32.1,32.2,41.8,42.1,43.6,49.9,50.0,61.0,61.2,127.3,127.3,127.5,127.8,128.5,128.6,138.5,138.6,167.9,168.1,171.8。
[0170]
化合物(2s)-5：(2s)-n-苄基-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺硫酸盐
[0171]
白色固体；116.8
–
117.5℃；c
32h44
n6o
10
s(704.80)，单一同位素质量：303.16。uplc(纯度：》99.9％)：tr＝2.76min，(m h)

304.2。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ1.48(dd,j＝10.0,7.2hz,3h),2.70
–
2.91(m,6h),2.95
–
3.12(m,2h),3.14
–
3.30(m,1h),4.25(ddd,j＝11.2,9.1,6.0hz,3h),4.58
–
4.74(m,1h),7.13
–
7.23(m,3h),7.24
–
7.28(m,2h),10.46
–
10.80(m,1h)。
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ14.1,14.2,31.0,32.1,32.2,41.8,42.1,43.6,49.9,50.0,61.0,61.2,127.3,127.3,127.5,127.8,128.5,128.6,138.5,138.6,167.9,168.1,171.8。
[0172]
化合物(2r,s)-5：(2r,s)-n-苄基-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺硫酸盐
[0173]
白色固体；mp 102.7
–
103.5℃；c
32h44
n6o
10
s(704.80)，单一同位素质量：303.16。uplc(纯度：》99.9％)：tr＝2.76min，(m h)

304.2。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ1.49(dd,j＝
10.0,7.2hz,3h),2.71
–
2.90(m,6h),2.96
–
3.13(m,2h),3.15
–
3.31(m,1h),4.26(ddd,j＝11.2,9.1,6.0hz,3h),4.58
–
4.74(m,1h),7.15
–
7.24(m,3h),7.25
–
7.29(m,2h),10.46
–
10.79(m,1h)
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ14.1,14.2,31.0,32.1,32.2,41.8,42.1,43.6,49.9,50.0,61.0,61.2,127.3,127.3,127.5,127.8,128.5,128.6,138.5,138.6,167.9,168.1,171.8。
[0174]
化合物(2r)-5：(2r)-n-苄基-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺琥珀酸盐
[0175]
白色固体；mp 116.8
–
117.5℃；c
36h48
n6o
10
(724.81)，单一同位素质量：303.16。uplc(纯度：》99.9％)：tr＝2.82min，(m h)

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–
1.50(m,3h),2.33
–
2.46(m,2h),2.50
–
2.68(m,2h),2.98(s,6h),3.10
–
3.38(m,2h),4.15
–
4.26(m,2h),4.57
–
4.61(m,1h),4.72
–
4.75(m,1h),7.18
–
7.29(m,3h),7.49
–
7.62(m,2h),7.78(br.s,1h)。
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ14.2,14.2,26.1 31.0,32.1,32.2,39.6,41.8,42.1,43.6,49.9,50.0,56.4,61.0,61.3,127.3,127.4,127.6,127.8,128.5,128.6,138.5,138.6,167.9,168.1,171.8。
[0176]
化合物(2s)-5：(2s)-n-苄基-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺琥珀酸盐
[0177]
白色固体；mp 115.9
–
116.6℃；c
36h48
n6o
10
(724.81)，单一同位素质量：303.16。uplc(纯度：》99.9％)：tr＝2.82min，(m h)

304.2。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ1.47
–
1.50(m,3h),2.32
–
2.47(m,2h),2.51
–
2.68(m,2h),2.97(s,6h),3.10
–
3.38(m,2h),4.15
–
4.26(m,2h),4.56
–
4.62(m,1h),4.71
–
4.74(m,1h),7.19
–
7.27(m,3h),7.48
–
7.63(m,2h),7.79(br.s,1h)。
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ14.2,14.2,26.1 31.0,32.1,32.2,39.6,41.8,42.1,43.6,49.9,50.0,56.4,61.0,61.3,127.3,127.4,127.6,127.8,128.5,128.6,138.5,138.6,167.9,168.1,171.8。
[0178]
化合物(2r,s)-5：(2r,s)-n-苄基-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺琥珀酸盐
[0179]
白色固体；mp 101.8
–
102.5℃；c
36h48
n6o
10
(724.81)，单一同位素质量：303.16。uplc(纯度：》99.9％)：tr＝2.82min，(m h)

304.2。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ1.47
–
1.51(m,3h),2.32
–
2.45(m,2h),2.51
–
2.68(m,2h),2.97(s,6h),3.11
–
3.37(m,2h),4.16
–
4.25(m,2h),4.56
–
4.63(m,1h),4.71
–
4.78(m,1h),7.20
–
7.31(m,3h),7.49
–
7.63(m,2h),7.77(br.s,1h)。
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ14.2,14.3,26.1 31.0,32.1,32.2,39.6,41.8,42.1,43.6,49.9,50.0,56.4,61.0,61.3,127.3,127.4,127.6,127.8,128.5,128.6,138.5,138.6,167.9,168.1,171.8。
[0180]
化合物(2r)-5：(2r)-n-苄基-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺富马酸盐
[0181]
白色固体；mp 116.4
–
117.1℃；c
36h46
n6o
10
(722.80)，单一同位素质量：303.16。uplc(纯度：》99.9％)：tr＝2.81min，(m h)

304.2。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ1.48
–
1.51(m,3h),2.97(s,6h),3.10-3.39(m,2h),4.14
–
4.27(m,2h),4.56
–
4.63(m,1h),4.71
–
4.74(m,1h),7.19
–
7.30(m,3h),7.48
–
7.65(m,4h),7.89(br.s,1h)。
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ14.1,14.2,31.0,32.1,32.2,41.8,42.1,43.6,49.9,50.0,61.0,61.2,127.2,127.3,127.5,
127.8,128.5,128.6,133.3,138.5,138.6,167.4,167.9,168.1,171.8。
[0182]
化合物(2s)-5：(2s)-n-苄基-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺富马酸盐
[0183]
白色固体；mp 115.9
–
116.6℃；c
36h46
n6o
10
(722.80)，单一同位素质量：303.16。uplc(纯度：》99.9％)：tr＝2.81min，(m h)

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–
1.50(m,3h),2.96(s,6h),3.11
–
3.38(m,2h),4.15
–
4,28(m,2h),4.56
–
4.64(m,1h),4.70
–
4.72(m,1h),7.18
–
7.31(m,3h),7.47
–
7.64(m,4h),7.87(br.s,1h)。
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ14.1,14.2,31.0,32.1,32.2,41.8,42.1,43.6,49.9,50.0,61.0,61.2,127.2,127.3,127.5,127.8,128.5,128.6,133.3,138.5,138.6,167.4,167.9,168.1,171.8。
[0184]
化合物(2r,s)-5：(2r,s)-n-苄基-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)丙酰胺富马酸盐
[0185]
白色固体；mp 102.1
–
102.8℃；c
36h46
n6o
10
(722.80)，单一同位素质量：303.16。uplc(纯度：》99.9％)：tr＝2.81min，(m h)

304.2。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ1.47
–
1.51(m,3h),2.96(s,6h),3.10
–
3.38(m,2h),4.12
–
4.26(m,2h),4.56
–
4.62(m,1h),4.70
–
4.73(m,1h),7.18
–
7.31(m,3h),7.48
–
7.66(m,4h),7.88(br.s,1h)。
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ14.1,14.2,31.0,32.1,32.2,41.8,42.1,43.6,49.9,50.0,61.0,61.2,127.2,127.3,127.5,127.8,128.5,128.6,133.3,138.5,138.6,167.4,167.9,168.1,171.8。
[0186]
化合物(2r)-6：(2r)-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)-n-(2-氟苄基)丙酰胺甲磺酸盐
[0187]
白色固体：mp 119.1
–
119.9℃；c
17h24
fn3o6s(417.45)，单一同位素质量：321.15。uplc(纯度：》99.9％)：tr＝2.87min，(m h)

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–
3.36(m,2h),4.38
–
4.44(m,3h),4.76(dd,j＝15.0,7.3hz,1h),6.91
–
7.02(m,1h),7.03
–
7.10(m,1h),7.19
–
7.33(m,2h),7.61(br.s,1h),7.89(br.s,1h)。
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ16.2,31.0,32.3,32.5,37.6,44.5,50.0,50.1,60.9,61.2,115.2,115.3,115.4,124.3,129.1,129.2,129.8,130.0,159.8,161.7,167.9,168.0,171.4。
[0188]
化合物(2s)-6：(2s)-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)-n-(2-氟苄基)丙酰胺甲磺酸盐
[0189]
白色固体：mp 118.7
–
119.4℃；c
17h24
fn3o6s(417.45)，单一同位素质量：321.15。uplc(纯度：》99.9％)：tr＝2.87min，(m h)

322.2。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ1.52(dd,j＝11.5,7.5hz,3h),2.23(s,3h),2.95(s,6h),3.07
–
3.37(m,2h),4.39
–
4.47(m,3h),4.77(dd,j＝15.0,7.3hz,1h),6.90
–
7.04(m,1h),7.05
–
7.13(m,1h),7.19
–
7.34(m,2h),7.61(br.s,1h),7.92(br.s,1h)。
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ16.1,31.0,32.3,32.5,37.6,44.5,50.0,50.1,60.9,61.2,115.2,115.3,115.4,124.3,129.1,129.3,129.8,130.0,159.8,161.7,167.9,168.0,171.4。
[0190]
化合物(2r,s)-6：(2r,s)-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)-n-(2-氟苄基)丙酰胺甲磺酸盐
[0191]
白色固体：mp 105.3
–
106.1℃；c
17h24
fn3o6s(417.45)，单一同位素质量：321.15。uplc(纯度：》99.9％)：tr＝2.87min，(m h) 322.2。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ1.54(dd,j＝
11.5,7.50hz,3h),2.21(s,3h),2.96(s,6h),3.06
–
3.34(m,2h),4.38
–
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–
7.01(m,1h),7.03
–
7.11(m,1h),7.19
–
7.36(m,2h),7.60(br.s,1h),7.94(br.s,1h)。
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ16.1,31.0,32.3,32.5,37.6,44.5,50.0,50.1,60.9,61.3,115.2,115.3,115.4,124.3,129.2,129.3,129.8,130.0,159.8,161.7,167.9,168.0,171.5。
[0192]
化合物(2r)-6：(2r)-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)-n-(2-氟苄基)丙酰胺甲苯磺酸盐
[0193]
白色固体：mp 120.2
–
120.9℃；c
23h28
fn3o6s(493.55)，单一同位素质量：321.15。uplc(纯度：》99.9％)：tr＝2.93min，(m h)

322.2。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ1.52(dd,j＝11.5,7.5hz,3h),2.34(s,3h),2.94(s,6h),3.08
–
3.36(m,2h),4.38
–
4.44(m,2h),4.76(dd,j＝15.0,7.3hz,1h),6.93
–
7.01(m,1h),7.03
–
7.10(m,1h),7.12
–
7.21(m,4h),7.26
–
7.48(m,4h),7.87(br.s,1h)。
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ15.2,21.3,31.0,32.2,32.4,37.5,50.0,50.1,60.9,61.2,115.2,115.3,115.4,124.3,128.3,129.1,129.2,129.8,130.0,131.2,143.1,159.8,161.7,167.9,168.0,171.4。
[0194]
化合物(2s)-6：(2s)-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)-n-(2-氟苄基)丙酰胺甲苯磺酸盐
[0195]
白色固体：mp 119.5
–
120.3℃；c
23h28
fn3o6s(493.55)，单一同位素质量：321.15。uplc(纯度：》99.9％)：tr＝2.91min，(m h)

322.2。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ1.53(dd,j＝11.5,7.5hz,3h),2.33(s,3h),2.94(s,6h),3.08
–
3.37(m,2h),4.37
–
4.49(m,2h),4.77(dd,j＝15.0,7.3hz,1h),6.90
–
7.02(m,1h),7.04
–
7.11(m,1h),7.14
–
7.24(m,4h),7.26
–
7.47(m,4h),7.88(br.s,1h)。
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ15.2,21.4,31.0,32.2,32.4,37.5,50.0,50.1,60.8,61.2,115.1,115.3,115.4,124.2,128.3,129.1,129.2,129.8,130.0,131.2,143.1,159.8,161.7,167.9,168.0,171.4。
[0196]
化合物(2r,s)-6：(2r,s)-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)-n-(2-氟苄基)丙酰胺甲苯磺酸盐
[0197]
白色固体：mp 106.7
–
107.5℃；c
23h28
fn3o6s(493.55)，单一同位素质量：321.15。uplc(纯度：》99.9％)：tr＝2.93min，(m h)

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3.37(m,2h),4.37
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7.11(m,1h),7.14
–
7.24(m,4h),7.26
–
7.47(m,4h),7.88(br.s,1h)。
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ15.2,21.4,31.0,32.2,32.4,37.5,50.0,50.1,60.8,61.2,115.1,115.3,115.4,124.2,128.3,129.1,129.2,129.8,130.0,131.2,143.1,159.8,161.7,167.9,168.0,171.4。
[0198]
化合物(2r)-6：(2r)-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)-n-(2-氟苄基)丙酰胺乳酸盐
[0199]
白色固体：mp 118.8
–
119.4℃；c
19h26
fn3o6(411.43)，单一同位素质量：321.15。uplc(纯度：》99.9％)：tr＝2.89min，(m h)

322.2。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ1.42
–
1.45(m,3h),2.89(s,6h),3.04
–
3.36(m,3h),4.38
–
4.44(m,2h),4.82(dd,j＝12.0,7.5hz,1h),5.38(br.s,1h),6.91
–
7.01(m,1h),7.03
–
7.11(m,1h),7.19
–
7.36(m,2h),7.38
–
7.46(m,2h),8.05(br.s,1h)。
13
cnmr(126mhz,cdcl3)δ14.2,19.5,31.0,32.2,32.4,37.5,50.0,50.1,
(2-氟苄基)丙酰胺硫酸盐
[0209]
白色固体：mp 104.9
–
105.8℃；c
32h42
f2n6o
10
s(740.78)，单一同位素质量：321.15。uplc(纯度：》99.9％)：tr＝2.91min，(m h)

322.2。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ1.45(dd,j＝12.6,7.2hz,3h),2.64(s,6h),2.90
–
3.00(m,2h),3.06(td,j＝17.8,5.0hz,1h),4.27(t,j＝5.2hz,2h),4.38
–
4.47(m,1h),4.67(dd,j＝7.3,2.7hz,1h),7.10
–
7.16(m,2h),7.22
–
7.32(m,2h),8.40
–
8.46(m,1h)。
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ14.2,31.0,32.2,32.4,37.5,50.0,50.1,60.9,61.2,115.2,115.3,115.4,124.3,129.1,129.2,129.8,130.0,159.8,161.7,167.9,168.0,171.4。
[0210]
化合物(2r)-6：(2r)-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)-n-(2-氟苄基)丙酰胺琥珀酸盐
[0211]
白色固体：mp 119.6
–
120.4℃；c
36h46
f2n6o
10
(760.79)，单一同位素质量：321.15。uplc(纯度：》99.9％)：tr＝2.93min，(m h)

322.2。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ1.45
–
1.51(m,3h),2.34
–
2.48(m,2h),2.52
–
2.71(m,2h),2.95(s,6h),3.05
–
3.31(m,3h),4.33
–
4.45(m,2h),4.81(dd,j＝11.0,7.3hz,1h),6.82
–
7.12(m,2h),7.18
–
7.35(m,1h),7.43
–
7.59(m,1h),8.08(br.s,1h)。
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ14.2,31.0,32.2,32.4,32.6,37.5,50.0,50.1,60.9,61.2,115.2,115.3,115.4,124.3,129.1,129.2,129.8,130.0,159.8,161.7,167.9,168.0,171.4,176.5,177.4。
[0212]
化合物(2s)-6：(2s)-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)-n-(2-氟苄基)丙酰胺琥珀酸盐
[0213]
白色固体：mp 118.8
–
119.4℃；c
36h46
f2n6o
10
(760.79)，单一同位素质量：321.15。uplc(纯度：》99.9％)：tr＝2.92min，(m h)

322.2。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ1.44
–
1.50(m,3h),2.32
–
2.45(m,2h),2.51
–
2.74(m,2h),2.97(s,6h),3.02
–
3.35(m,3h),4.31
–
4.42(m,2h),4.81(dd,j＝11.0,7.3hz,1h),6.85
–
7.36(m,3h),7.41
–
7.59(m,1h),8.09(br.s,1h)。
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ14.1,31.0,32.1,32.4,32.6,37.5,50.0,50.1,60.8,61.2,115.2,115.3,115.4,124.3,129.1,129.2,129.7,130.0,159.8,161.7,167.9,168.0,171.4,176.5,177.4。
[0214]
化合物(2r,s)-6：(2r,s)-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)-n-(2-氟苄基)丙酰胺琥珀酸盐
[0215]
白色固体：mp 106.1
–
106.7℃；c
36h46
f2n6o
10
(760.79)，单一同位素质量：321.15。uplc(纯度：》99.9％)：tr＝2.93min，(m h)

322.2。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ1.44
–
1.50(m,3h),2.32
–
2.49(m,2h),2.52
–
2.73(m,2h),2.96(s,6h),3.02
–
3.34(m,3h),4.31
–
4.41(m,2h),4.82(dd,j＝11.0,7.3hz,1h),6.85
–
7.37(m,3h),7.41
–
7.58(m,1h),8.07(br.s,1h)。
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ14.1,31.0,32.1,32.4,32.6,37.5,50.0,50.1,60.8,61.2,115.2,115.3,115.4,124.3,129.1,129.2,129.7,130.0,159.8,161.7,167.9,168.0,171.4,176.5,177.4。
[0216]
化合物(2r)-6：(2r)-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)-n-(2-氟苄基)丙酰胺富马酸盐
[0217]
白色固体：mp 118.3
–
119.1℃；c
36h44
f2n6o
10
(758.78)，单一同位素质量：321.15。uplc(纯度：》99.9％)：tr＝2.91min，(m h)

322.2。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ1.42
–
1.49(m,
3h),2.97(s,6h),3.08
–
3.31(m,2h),3.42
–
3.58(m,2h),4.57
–
4.62(m,2h),4.78(dd,j＝14.5,7.5hz,1h),6.97(t,j＝9,5hz,1h),7.02
–
7.35(m,3h),7.44
–
7.59(m,1h),7.95(br.s,1h)。
13
cnmr(126mhz,cdcl3)δ14.1,14.2,31.0,32.2,32.4,37.5,50.0,50.1,60.9,61.2,115.2,115.3,115.4,124.3,125.2,129.0,129.1,129.2,129.8,130.0,134.2,138.9,159.7,161.7,167.9,168.0,170.5,171.3。
[0218]
化合物(2s)-6：(2s)-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)-n-(2-氟苄基)丙酰胺富马酸盐
[0219]
白色固体：mp 118.1
–
118.8℃；c
36h44
f2n6o
10
(758.78)，单一同位素质量：321.15。uplc(纯度：》99.9％)：tr＝2.92min，(m h)

322.2。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ1.41
–
1.47(m,3h),2.96(s,6h),3.07
–
3.29(m,2h),3.41
–
3.53(m,2h),4.51
–
4.64(m,2h),4.77(dd,j＝14.5,7.5hz,1h),6.91
–
6.98(m,1h),7.05
–
7.39(m,3h),7.46
–
7.63(m,1h),7.99(br.s,1h)。
13
cnmr(126mhz,cdcl3)δ14.1,14.2,31.1,32.2,32.4,37.5,50.0,50.1,60.9,61.2,115.2,115.3,115.4,124.2,125.2,129.0,129.1,129.2,129.8,130.0,134.2,138.9,159.7,161.7,167.9,168.0,170.5,171.3。
[0220]
化合物(2r,s)-6：(2r,s)-2-(3-(二甲基氨基)-2,5-二氧亚基吡咯烷-1-基)-n-(2-氟苄基)丙酰胺富马酸盐
[0221]
白色固体：mp 104.7
–
105.4℃；c
36h44
f2n6o
10
(758.78)，单一同位素质量：321.15。uplc(纯度：》99.9％)：tr＝2.90min，(m h)

322.2。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ1.43
–
1.49(m,3h),2.98(s,6h),3.05
–
3.27(m,2h),3.47
–
3.59(m,2h),4.52
–
4.68(m,2h),4.78(dd,j＝14.5,7.5hz,1h),6.91
–
6.97(m,1h),6.99
–
7.33(m,3h),7.41
–
7.58(m,1h),8.02(br.s,1h)。
13
cnmr(126mhz,cdcl3)δ14.1,14.2,31.1,32.2,32.4,37.5,50.0,50.1,60.9,61.3,115.2,115.3,115.5,124.2,125.1,129.0,129.1,129.2,129.8,130.0,134.2,138.7,159.7,161.7,167.9,168.0,170.5,171.3。
[0222]
实施例2.根据本发明的化合物的生物活性
[0223]
抗惊厥活性研究
[0224]
研究在重18-26g的雄性白色swiss小鼠(cd-1)上进行。在获得适当的机构许可之后，所有程序按照适用的波兰和国际的动物研究伦理指南进行。在测试前30分钟，在dmso、peg-400、注射用水(10/40/50，v/v/v)的混合物中溶解后，作为10ml/kg的体积单次注射，腹腔内(ip)给药物质(2r,s)-3、(2r)-3、(2s)-3、(2r,s)-4、(2r)-4、(2s)-4和单盐酸盐(2r,s)-5、(2r)-5、(2s)-5、(2r,s)-6、(2r)-6、(2s)-6。在由4只小鼠组成的组中进行筛选测试。所有测试根据专题文献中描述的程序进行：最大电休克测试(mes)(kami
ń
ski et al.bioorg.med.chem.2015,23,2548-2561；castel-branco et al.pharmacol.2009,31,101-106，riban et al.neurosci.2002,112,101-111)；精神运动性发作测试(6hz,32ma)(barton et al.epilepsy res.2001,47,217-227；wojda et al.epilepsy res.2009,86,163-174)；皮下戊四唑测试(scptz)(ferreri et al.pharmacol.biochem.behav.2004,77,85-94)。进行的测试的结果呈现于表3。
[0225]
表3.波兰专利申请p.429656中公开的由式(i)涵盖的化合物及其不溶于水的化学原型(2r,s)-1、(2r)-1、(2s)-1、(2r,s)-2、(2r)-2、(2s)-2在100mg/kg剂量下的筛选测试的结果。
[0226][0227]
*在对小鼠腹腔内给药之后0.5h的时间点进行的测试。数据表明给定发作模型中被保护的小鼠数量/测试的小鼠数量；mes-最大电休克测试；6hz(32ma)-由低频电流(6hz)和32ma的强度诱发的惊厥的精神运动性发作测试；scptz测试-由皮下给药戊四唑诱发的惊厥。
#
公开于波兰专利申请p.429656中的物质。
[0228]
在筛选剂量为100mg/kg下获得的小鼠体内结果(腹腔内给药)示出化合物(2r,s)-3、(2r)-3、(2s)-3、(2r,s)-4、(2r)-4、(2s)-4和单盐酸盐(2r,s)-5、(2r)-5、(2s)-5、(2r,s)-6、(2r)-6、(2s)-6(由通式(i)描述的)在各种动物模型的癫痫发作中具有宽抗惊厥活性，即在最大电休克测试(mes)、戊四唑皮下发作测试(scptz)和6hz(32ma)模型中，保护了25-100％的测试动物(表3)。这些模型被认为是最重要以及广泛使用的药理学测试，允许对新的抗癫痫药物候选物的鉴别。在上述的发作模型中展现了保护活性的物质，因此可以对各种类型的人类癫痫潜在地有效；包括伴有或不伴有继发性全面性的强直-阵挛性发作、全面失神发作、肌阵挛性发作、部分性发作和耐药性癫痫。式(i)的化合物的有利特征是它们在所有上述的发作测试，即mes、scptz和6hz(32ma)中有效。有利的是，所公开的体内研究中的广谱的保护活性证实了将本发明化合物用于人类各种形式的癫痫的单药治疗的可能性，而不是目前用于癫痫的主要药物治疗方法的多药治疗。表3中示出的筛选数据表明了r-对映异构体，即化合物(2r)-3、(2r)-4、(2r)-5i(2r)-6的有效抗惊厥活性。在大多数情况下，这些化合物在所有使用的癫痫发作模型中提供了100％的保护。因此，丙酰胺部分中手性碳原子的r-绝对构型似乎对本文测试的化合物的抗惊厥活性是优选的。式(i)的化合物，特别
是以盐(例如单盐酸盐)形式获得的物质，即(2r,s)-5、(2r)、(2s)-5、(2r,s)-6、(2r)-6、(2s)-6的另一个优点是由于其在水中的非常良好的溶解度。由于溶解度，制剂可以静脉内给药，以获得快速的治疗效果。在需要立即干预以停止发作的情况下，这至关重要，包括，例如，癫痫持续状态，其被认为是危及生命的情况。除了在医疗应用中改进的溶解度和所得优点外，构成本技术的主题的化合物(并且其通用结构由式(i)表示)，出乎意料地，尽管显著的化学修饰依赖于移除吡咯烷-2,5-二酮环中的一个羰基基团，或将二甲胺片段引入上述的核心结构中，这导致分子的几何结构和极性的显著变化，具有与其化学原型(2r,s)-1、(2r)-1、(2s)-1、(2r,s)-2、(2r)-2、(2s)-2几乎相同或有效的抗惊厥活性，这些原型在申请波兰专利p.429656(表3)中公开。此外，出乎意料的是，新的吡咯烷-2-酮衍生物，即(2r,s)-3、(2r)-3、(2s)-3、(2r,s)-4、(2r)-4和(2s)-4在mes和scptz测试中展现了保护活性，与具有的结构基于相同杂环的aed-左乙拉西坦模型不同，但在上述癫痫发作的模型中其仍然无活性。此外，在吡咯烷-2,5-二酮环的3-位引入空间大的二甲胺片段，出乎意料地，至少在衍生物(2r,s)-5、(2r)-5、(2s)-5、(2r,s)-6、(2r)-6和(2s)-6的情况下不会导致生物活性的显著降低。应当强调的是，在本化合物的相近类似物的3-位处存在一个或两个甲基基团，导致抗惊厥作用的降低，如在我们早期的研究中证明的(kami
ń
ski,et al.bioorg.med.chem.2015,23,2548-2561)。