用于治疗病毒感染的瑞德西韦和瑞德西韦类似物、溶液剂以及纳米粒子、脂质体和微粒组合物1.相关申请的交叉引用2.本技术要求于2020年4月2日提交的美国临时申请63/004,122以及于2021年3月12日提交的美国临时申请63/160,407的权益，它们各自的内容全文以引用方式并入本文。
技术领域：
：3.本发明涉及用于治疗病毒感染(包括covid-19(sars-cov-2)病毒感染)的方法、化合物和组合物。在某些实施方案中，组合物包含：i)瑞德西韦类似物，ii)瑞德西韦或瑞德西韦类似物，以及表面活性剂、环糊精、或它们的组合，iii)纳米粒子，该纳米粒子包含白蛋白以及瑞德西韦或瑞德西韦类似物，iv)脂质体，该脂质体包含脂质以及瑞德西韦或瑞德西韦类似物；和/或v)微粒，该微粒包含pla和/或plga，以及瑞德西韦或瑞德西韦类似物。在某些实施方案中，组合物是含水的(例如，用于静脉内给药)。在其它实施方案中，组合物是雾化的或呈干粉形式(例如，用于被受感染受试者吸入)。
背景技术：
：：4.2019冠状病毒疾病(covid-19)大流行没有显示出任何减缓的迹象。专家预测此次大流行病可能继续成为季节性疾病。制定covid-19的治疗选项关键而紧迫。瑞德西韦(开发代码gs-5734，核苷酸类似物类别中的一种新型抗病毒药物)被认为是治疗covid-19的最具前景性的药物1.。对于瑞德西韦针对covid-19的期待基于以下事实：(a)瑞德西韦由于抑制病毒rna合成而具有广谱抗病毒活性2.；(b)瑞德西韦具有体外抗covid-19病毒活性(ic500.77μm)1.；(c)瑞德西韦在体外及小鼠[3,4]和猴[5]中显示出针对其它冠状病毒mers和sars病毒的功效；(d)瑞德西韦在人埃博拉患者中评价为具有足够的血浆暴露和安全特性(尽管其未能显示针对埃博拉的功效)[6]。瑞德西韦在美国的首例covid-19病例中引进，当患者发展为重症肺炎时作为同情用药。在治疗第二天观察到临床状况改善[7]。需要对大量患者进行临床试验以确定药物的临床功效和安全性。十项临床试验正在进行当中[8]，结论尚不清楚[9]。[0005]瑞德西韦(核苷一磷酸(nuc-mp)的前药)被设计成提高nuc-mp的细胞渗透性并绕过核苷(nuc)的限速第一磷酸化步骤(图1)2.。在经被动扩散而细胞摄取瑞德西韦后，瑞德西韦通过细胞内水解酶转化为nuc-mp，然后形成活性代谢物核苷三磷酸(nuc-tp)，预期核苷三磷酸干扰病毒rna依赖性rna聚合酶(rdrp)的活性2.。尽管瑞德西韦良好的体外抗病毒活性，但是一些缺点可能限制其在治疗covid-19引起的肺炎中的体内功效。技术实现要素：[0006]本发明涉及用于治疗病毒感染(包括covid-19病毒感染)的方法、组合物和化合物。在某些实施方案中，组合物包含：i)瑞德西韦类似物，ii)瑞德西韦或瑞德西韦类似物，以及表面活性剂、环糊精、或它们的组合，iii)纳米粒子，该纳米粒子包含白蛋白以及瑞德西韦或瑞德西韦类似物，iv)脂质体，该脂质体包含脂质以及瑞德西韦或瑞德西韦类似物；和/或v)微粒，该微粒包含pla和/或plga，以及瑞德西韦或瑞德西韦类似物。在某些实施方案中，组合物是含水的(例如，用于静脉内给药)。在其它实施方案中，组合物是雾化的或呈干粉形式(例如，用于被受感染受试者吸入)。[0007]在一些实施方案中，本文提供了治疗受试者的方法，该方法包括：向感染病毒的受试者给药或提供组合物，其中该组合物包含：a)瑞德西韦类似物，b)瑞德西韦或瑞德西韦类似物，以及表面活性剂、环糊精、或它们的组合，c)多个纳米粒子，该多个纳米粒子各自包含白蛋白以及瑞德西韦或瑞德西韦类似物，和/或d)多个脂质体，该多个脂质体各自包含形成双层的脂质以及瑞德西韦或瑞德西韦类似物，和/或e)多个微粒，该多个微粒各自包含：i)聚(乳酸)(pla)和/或聚(乳酸-共-乙醇酸)(plga)，以及瑞德西韦或瑞德西韦类似物，并且其中每种瑞德西韦类似物独立地为式i或式ii的化合物：[0008][0009]其中x是或者包含氨基酸侧链，r是或者包含脂质链或苄基(式i)，ar是取代或未取代的芳基或杂芳基，y是c2-c20亚烷基或c2-c20亚烯基；并且z是c4-c40烷基、c4-c40烯基、或c4-c40炔基(式ii)。[0010]在一些实施方案中，瑞德西韦类似物为式ia的化合物：[0011]其中x是或者包含氨基酸侧链，并且r是或者包含脂质链或苄基。[0012]在某些实施方案中，病毒是引起covid-19的sars-cov-2。在特定实施方案中，受试者是人。在另一些实施方案中，病毒是严重急性呼吸综合征相关冠状病毒(sars-cov)。在其它实施方案中，病毒是冠状病毒或引起呼吸道疾患的病毒。在一些实施方案中，病毒是埃博拉病毒。在一些实施方案中，化合物抑制病毒进入细胞并复制。[0013]在一些实施方案中，组合物呈水溶液形式，并且其中施用是经由静脉内注射到受试者中。在其它实施方案中，组合物呈雾化形式，并且其中施用包括将组合物释放到受试者的气道中，使得他们吸入组合物。在另一些实施方案中，组合物呈雾化形式，并且其中提供包括将含有组合物的喷雾器装置分配给受试者。在其它实施方案中，组合物呈干粉形式，并且其中施用包括将组合物释放到受试者的气道中，使得他们吸入组合物。在一些实施方案中，组合物呈干粉形式，并且其中提供包括将含有组合物的粉末分配装置分配给受试者。在额外的实施方案中，组合物还包含赋形剂并且呈微粉化粉末形式，并且其中施用包括将组合物释放到受试者的气道中，使得他们吸入组合物。在额外的实施方案中，组合物还包含赋形剂并且呈微粉化粉末形式，并且其中提供包括将含有组合物的微粉化粉末分配装置分配给受试者。在某些实施方案中，赋形剂选自乳糖、甘露糖醇和pva。[0014]在一些实施方案中，本文提供了组合物，该组合物包含：瑞德西韦或瑞德西韦类似物，以及表面活性剂、环糊精、或它们的组合，其中每种瑞德西韦类似物独立地为式i或ii的化合物：[0015][0016]其中x是或者包含氨基酸侧链，r是或者包含脂质链或苄基，ar是取代或未取代的芳基或杂芳基，y是c2-c20亚烷基或c2-c20亚烯基；并且z是c4-c40烷基、c4-c40烯基、或c4-c40炔基。[0017]在一些实施方案中，瑞德西韦类似物为式ia的化合物：[0018]其中x是或者包含氨基酸侧链，并且r是或者包含脂质链或苄基。[0019]在一些实施方案中，组合物包含瑞德西韦或瑞德西韦类似物，以及表面活性剂。在某些实施方案中，表面活性剂浓度在0至10％的范围内。在某些实施方案中，表面活性剂包含solutolhs15。[0020]在一些实施方案中，组合物包含瑞德西韦或瑞德西韦类似物，以及环糊精。在某些实施方案中，环糊精的浓度在5％至40％的范围内。在某些实施方案中，环糊精包含磺丁基醚-β-环糊精或羟丙基-β-环糊精。[0021]在一些实施方案中，组合物包含瑞德西韦或瑞德西韦类似物、表面活性剂以及环糊精。[0022]在某些实施方案中，组合物可具有sp异构体、rp异构体、或混合的sp/rp异构体。[0023]在一些实施方案中，ph为2至5(例如，约2.5、约3.0、约3.5、约4.0、约4.5)。在某些实施方案中，ph为3至3.5。[0024]在一些实施方案中，本文提供了组合物，该组合物包含：多个纳米粒子，该多个纳米粒子各自包含白蛋白和瑞德西韦或瑞德西韦类似物，其中每种瑞德西韦类似物独立地为式i或ii的化合物：[0025][0026]其中x是或者包含氨基酸侧链，r是或者包含脂质链或苄基，ar是取代或未取代的芳基或杂芳基，y是c2-c20亚烷基或c2-c20亚烯基；并且z是c4-c40烷基、c4-c40烯基、或c4-c40炔基。[0027]在一些实施方案中，瑞德西韦类似物为式ia的化合物：[0028]其中x是或者包含氨基酸侧链，并且r是或者包含脂质链或苄基。[0029]在特定实施方案中，本文提供了组合物，该组合物包含：多个脂质体，该多个脂质体各自包含形成双层的脂质以及瑞德西韦或瑞德西韦类似物，其中每种瑞德西韦类似物独立地为式i或ii的化合物：[0030][0031]其中x是或者包含氨基酸侧链，r是或者包含脂质链或苄基，ar是取代或未取代的芳基或杂芳基，y是c2-c20亚烷基或c2-c20亚烯基，并且z是c4-c40烷基、c4-c40烯基、或c4-c40炔基。[0032]在一些实施方案中，瑞德西韦类似物为式ia的化合物：[0033]其中x是或者包含氨基酸侧链，并且r是或者包含脂质链或苄基。[0034]在特定实施方案中，本文提供了组合物，该组合物包含：多个微粒，该多个微粒各自包含：i)聚(乳酸)(pla)和/或聚(乳酸-共-乙醇酸)(plga)，以及瑞德西韦或瑞德西韦类似物，其中每种瑞德西韦类似物独立地为式i或ii的化合物：[0035][0036]其中x是或者包含氨基酸侧链，r是或者包含脂质链，ar是取代或未取代的芳基或杂芳基，y是c2-c20亚烷基或c2-c20亚烯基，并且z是c4-c40烷基、c4-c40烯基、或c4-c40炔基。[0037]在一些实施方案中，瑞德西韦类似物为式ia的化合物：[0038]其中x是或者包含氨基酸侧链，并且r是或者包含脂质链或苄基。[0039]在另一些实施方案中，本文提供了组合物，该组合物包含式i或式ii的化合物：[0040][0041]其中x是或者包含氨基酸侧链，r是或者包含脂质链或苄基，ar是取代或未取代的芳基或杂芳基，y是c2-c20亚烷基或c2-c20亚烯基，并且z是c4-c40烷基、c4-c40烯基、或c4-c40炔基。[0042]在一些实施方案中，瑞德西韦类似物为式ia的化合物：[0043]其中x是或者包含氨基酸侧链，并且r是或者包含脂质链或苄基。[0044]在某些实施方案中，多个纳米粒子各自具有50至200nm的直径。在其它实施方案中，在每个纳米粒子中，白蛋白形成包围瑞德西韦或瑞德西韦类似物的壳。在某些实施方案中，组合物还包含水(例如无菌盐水)。在其它实施方案中，白蛋白是人血清白蛋白。在某些实施方案中，纳米粒子中的瑞德西韦或瑞德西韦类似物的晶型为无定形固体。[0045]在一些实施方案中，瑞德西韦或瑞德西韦类似物与脂质的摩尔比为约0.0001:1至约0.5:1(例如，0.0001:1...0.01...0.5:1)。在其它实施方案中，瑞德西韦或瑞德西韦类似物与脂质的摩尔比为约0.01:1至约0.5:1。在其它实施方案中，瑞德西韦或瑞德西韦类似物与白蛋白的摩尔比为约0.05:1至约1:1。在某些实施方案中，多个脂质体各自具有50至200nm的直径(例如，50...75...125...175...200nm)。在一些实施方案中，组合物包含多个纳米粒子。在其它实施方案中，组合物包含多个脂质体。[0046]本文提供了式i的化合物：[0047][0048]其中x是或者包含氨基酸侧链，r是或者包含脂质链或苄基，并且ar是取代或未取代的芳基或杂芳基。[0049]在一些实施方案中，化合物为式ia的化合物：[0050][0051]其中x是或者包含氨基酸侧链，并且r是或者包含脂质链或苄基。[0052]本文还提供了式ii的化合物：[0053][0054]其中x是或者包含氨基酸侧链，y是c2-c20亚烷基或c2-c20亚烯基；z是c4-c40烷基、c4-c40烯基、或c4-c40炔基，并且ar是取代或未取代的芳基或杂芳基。[0055]在额外的实施方案中，式i、ia、或ii中的x是或者包含丙氨酸侧链。在其它实施方案中，式i、ia、或ii中的x是或者包含色氨酸侧链。在额外的实施方案中，式i、ia、或ii中的x是或者包含苯丙氨酸侧链。在额外的实施方案中，式i、ia、或ii中的x是或者包含选自以下的氨基酸侧链：丙氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、脯氨酸、甘氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、丝氨酸、酪氨酸、苏氨酸。[0056]在一些实施方案中，式i、ia、或ii中的r是或者包含具有4至30个碳的脂质链。在额外的实施方案中，式i、ia、或ii中的r衍生自二脂族链脂质、磷脂、鞘脂、甘油二酯、二脂族糖脂、鞘磷脂、鞘糖脂、甾族脂质、亲水性聚合物衍生的脂质、脂肪醇、或它们的混合物。脂肪醇包括例如1)正链醇类(饱和的)：乙醇、1-丙醇、1-丁醇、1-己醇、1-戊醇、1-庚醇、1-辛醇、1-壬醇、1-癸醇、1-十一烷醇、1-十二烷醇、1-十三烷醇、1-十四烷醇、1-十五烷醇、1-十六烷醇、1-十七烷醇、1-十八烷醇、1-十九烷醇、1-二十烷醇、1-二十一烷醇、1-二十二烷醇、1-二十三烷醇、1-二十四烷醇、1-二十六烷醇、1-二十八烷醇、1-三十烷醇；和(不饱和的)3-丁烯-1-醇、巴豆醇(顺式-和反式-)、顺式-2-戊烯-1-醇、4-戊烯-1-醇、2,4-己二烯-1-醇、顺式-3-己烯-1-醇、反式-2-己烯-1-醇、5-己烯-1-醇、顺式-2-己烯-1-醇、顺式-4-己烯-1-醇、反式-2-庚烯-1-醇、顺式-4-庚烯-1-醇、6-庚烯-1-醇、反式-2-辛烯-1-醇、顺式-3-辛烯-1-醇、顺式-5-辛烯-1-醇、7-辛烯-1-醇、顺式-6-壬烯-1-醇、顺式-2-壬烯-1-醇、反式-2-壬烯-1-醇、顺式-3-壬烯-1-醇、8-壬烯-1-醇、9-癸烯-1-醇、顺式-4-癸烯-1-醇、反式-5-癸烯-1-醇、10-十一碳烯-1-醇、反式-2-十三碳烯-1-醇、亚麻醇、油醇、反式-9-十八烯醇、反式-2-十二碳烯醇、顺式-13-二十二烯醇。其它包括：支链醇。类别包括结核菌醇；异戊二烯醇(isopranols)(如四氢香叶醇、六氢法尼醇(farnesanol)或植烷醇)；聚戊烯醇(例如香叶醇、法尼醇、香叶基香叶醇或香叶基法尼醇)。另一些还包括酚醇。类别包括木质素单体(如松柏醇、芥子醇)、酚结核菌醇(phenolphthiocerol)、环醇：如3-(4-甲基呋喃-3-基)丙-1-醇。[0057]在一些实施方案中，y是c2亚烷基、c3亚烷基、c4亚烷基、c5亚烷基、c6亚烷基、c7亚烷基、c8亚烷基、c9亚烷基、c10亚烷基、c12亚烷基、c14亚烷基、或c16亚烷基。[0058]在一些实施方案中，y是c2-c10亚烷基。在一些实施方案中，y是c4亚烷基。[0059]在一些实施方案中，y是c2-c10亚烯基。在一些实施方案中，x是c2、c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9、或c10亚烯基。[0060]在一些实施方案中，z是c4-c20烷基或c4-c20烯基。在一些实施方案中，z是c4、c5、c6、c7、c8、c9、c10、c11、c12、c13、c14、c15、c16、c17、c18、c19、或c20烯基。在所选的实施方案中，z是c4-c10烷基。在一些实施方案中，x是c4、c5、c6、c7、c8、c9、或c10烷基。[0061]在一些实施方案中，式ii中的z衍生自具有4至30个碳的脂肪酸。在额外的实施方案中，式ii中的z衍生自选自以下的脂肪酸部分：脂肪酸：1)饱和脂肪酸：乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、正辛酸、壬酸、癸酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、十九烷酸、花生酸、二十一烷酸、山嵛酸、二十三烷酸、木蜡酸、十五烷酸、蜡酸、二十七烷酸、二十八烷酸、二十九烷酸和蜂花酸。2)不饱和脂肪酸：巴豆酸、反式-2-戊烯酸、反式-3-戊烯酸、反式-2-己烯酸、反式-3-己烯酸、2-庚烯酸(含有3-庚烯酸)、3-庚烯酸、反式-2-辛烯酸、3-辛烯酸、2-壬烯酸、3-壬烯酸、反式-2-癸烯酸、3-癸烯酸、4-癸烯酸、2-十一碳烯酸、10-十一碳烯酸、2-十三碳烯酸、十六碳烯酸、棕榈烯酸、反油酸、岩芹酸、油酸、蓖麻油酸、芥子酸、顺式-15-二十四碳烯酸、山梨酸、亚油酸、亚油酸、γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸、亚麻酸、花生四烯酸、epa、dha；3)脂肪二羧酸：戊二酸、己二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、1,9-壬烷二甲酸、十二烷二酸、十四烷二酸、十六烷二酸、十八烷二酸和十九烷二酸。[0062]在一些实施方案中，ar是未取代的苯基。[0063]在一些实施方案中，ar是取代的苯基。在一些实施方案中，ar是被-coom取代的苯基，其中m是氢或c1-c6烷基。在一些实施方案中，ar是被-nl1l2取代的苯基，其中l1和l2各自独立地选自氢和c1-c6烷基。在一些实施方案中，ar是被-coom取代的苯基，其中m是氢或c1-c6烷基和-nl1l2，其中l1和l2各自独立地选自氢和烷基。在某些实施方案中，ar是被-cooh和-nh2取代的苯基。[0064]在某些实施方案中，ar是其中m是氢或c1-c6烷基。在某些实施方案中，ar是在某些实施方案中，ar是在某些实施方案中，ar是其中m是氢或c1-c6烷基，并且l1和l2各自独立地选自氢和c1-c6烷基。在某些实施方案中，ar是在某些实施方案中，ar是[0065]在一些实施方案中，ar是未取代的萘基。[0066]在某些实施方案中，多个微粒各自具有5至30μm的直径(例如，5...10...15...25...或30um)。在其它实施方案中，组合物包含多个微粒并且呈干粉形式。在特定实施方案中，组合物包含多个微粒，并且微粒为：固体微粒、多孔微粒、或微包纳米粒子。在一些实施方案中，组合物包含多个脂质体。在其它实施方案中，组合物包含多个微粒。附图说明[0067]图1显示gs-5734(瑞德西韦)的化学结构和向ntp的代谢转化。[0068]图2显示用于干粉吸入的瑞德西韦和新类似物的微包纳米粒子。[0069]图3显示出示例性瑞德西韦类似物。[0070]图4显示本文所公开的式ia的瑞德西韦类似物的示例性合成路线。[0071]图5显示本文所公开的式ii的瑞德西韦类似物的示例性合成路线。[0072]图6显示本文所公开的式i的瑞德西韦类似物的示例性合成路线。[0073]图7是合成化合物在人、仓鼠和小鼠血浆中的稳定性的图。[0074]图8a和8b是对靶向肺的化合物的筛选和选择的图。[0075]图9a-9h是mmt5-14和瑞德西韦两种制剂的组织靶向性的图。[0076]图10a-10f显示mmt5-14和瑞德西韦两种制剂的组织靶向性的auc比较。[0077]图11a和11b显示mmt5-14和瑞德西韦两种制剂的组织靶向性的倍数增加。[0078]图12显示mmt5-14和瑞德西韦两种制剂的细胞摄取。[0079]定义[0080]除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语都具有与本领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。如发生矛盾，以本文件(包括定义)为准。在下文中描述了优选的方法和材料，尽管与本文所述的那些类似或等同的方法和材料可用于实践或测试。本文所提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献均全文以引用方式并入。本文所公开的材料、方法和实例仅是示例性的，而非旨在进行限制。[0081]如本文所用，术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”、“可以”、“包含”以及它们的变体旨在是开放式过渡短语、术语或词语，其不排除额外动作或结构的可能性。单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代，除非上下文另外明确规定。本公开还预期“包含、由以及基本上由本文所呈现的实施方案或要素组成”的其它实施方案，无论是否明确阐述。[0082]对于本文中数值范围的叙述，明确地考虑其间具有相同精确度的每个中间数字。例如，对于6-9的范围，除6和9之外还考虑数字7和8，并且对于范围6.0-7.0，明确考虑数字6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9和7.0。[0083]如本文所用，术语“宿主”、“受试者”和“患者”是指受研究、分析、测试、诊断、或治疗的任何动物，包括但不限于人和非人动物(例如，狗、猫、牛、马、绵羊、家禽、鱼等)。除非另外指明，如本文所用，术语“宿主”、“受试者”和“患者”可互换使用。在某些实施方案中，受试者是人(例如，具有病毒感染如covid-19感染的人)。[0084]特定官能团和化学术语的定义在下面有更详细描述。出于本公开的目的，化学元素根据handbookofchemistryandphysics第75版的内封面的cas版的元素周期表来确定，并且特定官能团通常如其中所述定义。[0085]另外，有机化学的一般原理以及特定官能部分和反应性描述于organicchemistry,thomassorrell,universitysciencebooks,sausalito,1999；smith和march,march'sadvancedorganicchemistry,第5版,johnwiley&sons,inc.,newyork,2001；larock,comprehensiveorganictransformations,vchpublishers,inc.,newyork,1989；carruthers,somemodernmethodsoforganicsynthesis,第3版,cambridgeuniversitypress,cambridge,1987；它们各自的全部内容以引用方式并入本文。[0086]如本文所用，术语“脂族”或“脂族基团”表示这样的烃部分：其可以是直链的(即，非支链的)、支链的、或环状的(包括稠合、桥联以及螺稠合多环)，并且可以是完全饱和的，或者可以含有一个或多个不饱和单元但其不为芳族。除非另外指明，脂族基团含有1-30个碳原子。在某些实施方案中，脂族基团含有1-12个碳原子、1-8个碳原子、1-6个碳原子、1-4个碳原子、1-3个碳原子、或1-2个碳原子。合适的脂族基团包括但不限于直链或支链的烷基、烯基和炔基，以及它们的杂化体，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。[0087]如本文所用，术语“烷基”意指直链或支链的饱和烃链。例如，c4-c40烷基意指含有4至40个碳原子的直链或支链的饱和烃链。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、4,4-二甲基戊-2-基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。[0088]如本文所用，术语“烯基”意指含有至少一个碳-碳双键的直链或支链的烃链。[0089]如本文所用，术语“炔基”意指含有至少一个碳-碳三键的直链或支链的烃链。[0090]如本文所用，术语“亚烯基”是指衍生自具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃的二价基团。[0091]如本文所用，术语“亚烷基”是指衍生自1至20个碳原子的直链或支链饱和烃的二价基团。[0092]如本文所用，术语“氨基酸侧链”是指连接到氨基酸或氨基酸残基的α-碳(或另一主链原子)上的部分。例如，丙氨酸的氨基酸侧链是甲基，苯丙氨酸的氨基酸侧链是苯甲基，半胱氨酸的氨基酸侧链是硫甲基，天冬氨酸的氨基酸侧链是羧甲基，并且酪氨酸的氨基酸侧链是4-羟苯基甲基。[0093]如本文所用，术语“芳基”是指具有单个环(单环)或多个环(双环或三环)(包括稠环体系)和零个杂原子的芳族碳环体系。如本文所用，术语“芳基”含有6-20个碳原子(c6-c20芳基)、6至14个环碳原子(c6-c14芳基)、6至12个环碳原子(c6-c12芳基)、或6至10个环碳原子(c6-c10芳基)。芳基的代表性实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基和菲基。[0094]如本文所用，术语“苄基”是指具有结构c6h5ch2-的基团。[0095]如本文所用，术语“脂肪酸链”是指衍生自甘油三酯或磷脂且由具有饱和或不饱和的长脂族尾部(链)的羧酸构成的分子、其酯或残基。脂肪酸链可以具有任何不饱和度并且处于尾部内的任何位置。大多数天然存在的脂肪酸具有偶数个碳原子(通常大于4个碳原子)的链。短链脂肪酸(scfa)是具有少于六个碳的脂族尾部的脂肪酸。中链脂肪酸(mcfa)是具有6-12个碳的脂族尾部的脂肪酸，其可以形成中链甘油三酯。长链脂肪酸(lcfa)是具有13至21个碳的脂族尾部的脂肪酸。极长链脂肪酸(vlcfa)是具有长于22个碳的脂族尾部的脂肪酸。在一些实施方案中，脂肪酸链或其酯或残基可含有4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、或45个碳原子，其中任何所陈述的值可在适当时形成上端点或下端点。[0096]如本文所用，术语“杂芳基”是指芳族单环或芳族双环环系。芳族单环是含有至少一个独立地选自n、o和s的杂原子(例如，1、2、3、或4个独立地选自o、s和n的杂原子)的五或六元环。五元芳族单环具有两个双键，并且六元芳族单环具有三个双键。双环杂芳基的示例为附连到母体分子部分上且与如本文所定义的单环环烷基、如本文所定义的单环芳基、如本文所定义的单环杂芳基、或如本文所定义的单环杂环稠合的单环杂芳基环。杂芳基的代表性实例包括但不限于吲哚基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡咯基、苯并吡唑基、l,2,3-三唑基、l,3,4-噻二唑基、l,2,4-噻二唑基、1,3,4-噁二唑基、l,2,4-噁二唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、嘌呤基、异吲哚基、喹噁啉基、吲唑基、喹唑啉基、1,2,4-三嗪基、l,3,5-三嗪基、异喹啉基、喹啉基、6,7-二氢-l,3-苯并噻唑基、咪唑并[l,2-a]吡啶基和萘啶基。[0097]如本文所用，术语“脂质链”是指衍生自脂质的疏水性尾部的饱和或不饱和烃链，例如烷基、烯基或炔基链，如本文别处所述。脂质链可衍生自二脂族链脂质、磷脂、甘油二酯、二脂族糖脂、鞘磷脂、鞘糖脂、甾族脂质、或亲水性聚合物衍生的脂质。在一些实施方案中，脂质链包含4至40个碳，例如4至20个碳、10至40个碳、10至30个碳、10至20个碳、或20至30个碳。[0098]术语“取代的”是指可进一步被一个或多个取代基取代的基团。取代基包括但不限于卤素、＝o(氧代)、＝s(硫代)、氰基、硝基、氟烷基、烷氧基氟烷基、氟烷氧基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基烷基、杂芳基烷基、芳烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、亚烷基、芳氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、-cooh、酮、酰胺、氨基甲酸酯和酰基。例如，如果基团被描述为“任选取代的”(如烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂烷基、杂环或其它基团如r基团)，则其可具有0、1、2、3、4或5个取代基，所述取代基独立地选自卤素、＝o(氧代)、＝s(硫代)、氰基、硝基、氟烷基、烷氧基氟烷基、氟烷氧基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基烷基、杂芳基烷基、芳烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、亚烷基、芳氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、-cooh、酮、酰胺、氨基甲酸酯和酰基。[0099]在某些情况下，烃基取代基(例如烷基和烯基)中的碳原子数由前缀“cx-cy”指示，其中x是取代基中碳原子的最小数且y是最大数。因此，例如，“c1-c3烷基”是指含有1至3个碳原子的烷基取代基。[0100]对于本文所述的化合物，其基团和取代基可根据原子和取代基的允许化合价进行选择，使得选择和取代产生了稳定化合物，例如，其不会如通过重排、环化、消除等自发地经历转化。[0101]当取代基由其从左到右书写的常规化学式指定时，这样的式还涵盖从右到左书写结构所产生的相同取代基。例如，-ch2nh-也旨在涵盖-nhch2-。具体实施方式[0102]本发明涉及用于治疗病毒感染(包括covid-19病毒感染)的方法和组合物。在某些实施方案中，组合物包含：i)具有组织靶向性和抗病毒活性(包括抑制病毒进入和病毒复制)的瑞德西韦类似物，ii)瑞德西韦或瑞德西韦类似物，以及表面活性剂、环糊精、或它们的组合，iii)纳米粒子，该纳米粒子包含白蛋白以及瑞德西韦或瑞德西韦类似物，iv)脂质体，该脂质体包含脂质以及瑞德西韦或瑞德西韦类似物；和/或v)微粒，该微粒包含pla和/或plga，以及瑞德西韦或瑞德西韦类似物。在某些实施方案中，组合物是含水的(例如，用于静脉内给药(i.v.))。在其它实施方案中，组合物是雾化的或呈干粉形式(例如，用于被受感染受试者吸入)。[0103]前药瑞德西韦不稳定并且快速水解成核苷一磷酸(nuc-mp)[10,11]。只有前药瑞德西韦具有向组织分布和穿透的潜能。然而，核苷一磷酸(nuc-mp)在血浆中带电荷且具极性，因此不能穿透膜进入细胞以显示功效(除非其被未知的转运蛋白吸收并且不太可能，因为nuc-mp并未显示活性)。[0104]当瑞德西韦经静脉内给药于猴时(10mg/kg，相当于人中100-200mg)，瑞德西韦血浆浓度为几微摩尔，并在30分钟内迅速降低至0.5μm以下2.。血浆核苷一磷酸(nuc-mp)浓度在12-24小时内为约0.5-1μm。前药瑞德西韦和核苷一磷酸(nuc-mp)两者的血浆暴露误导性预测其功效。[0105]活性代谢物核苷三磷酸(nuc-tp)只能通过核苷磷酸激酶在细胞内形成，其不能在血浆中检测到，但只能在血细胞(如pbmc)中以高浓度(30-40μm)检测到2.。这确实有助于抑制pbmc中(或者可能甚至在淋巴细胞中)的covid-19病毒，因为covid-19患者确实具有较低淋巴细胞计数[4]。然而，pbmc中nuc-tp的高细胞内浓度不能转变为肺细胞中的高细胞内浓度。[0106]covid-19诱导的肺炎的治疗需要肺中(尤其是在病毒主要攻击的肺泡中)的药物累积，因此经静脉内注射的瑞德西韦在肺中的低累积将限制其功效[2,10]。然而，任何极性分子将具有高血浆暴露(高浓度和auc)，但基于药代动力学的质量平衡原理，其可能具有非常有限的组织暴露。这可能是许多极性分子具有高血浆暴露和良好安全特性的原因，因为它们确实在器官中累积。在这种情况下，高血浆暴露(低组织暴露)可能导致较差功效。在药物发现和开发过程中——其中高血浆暴露通常被用作组织暴露的良好替代且其被选择为良好药物候选进行功效研究，这种现象通常被忽视。尽管许多药物血浆暴露是良好的预测因子，但许多其它情况(可能超过30％的病例，如对于瑞德西韦所见)却并非如此。[0107]小鼠(25-50mg/kg)和猴(10mg/kg)(其相当于人中的100-200mg剂量)中的临床前数据没有实现瑞德西韦在肺中的可测量浓度[2,3]，而仅在肺中检测到低浓度(猴的肺中0.8-1.5μm，小鼠的肺中～3μm)的活性代谢物核苷三磷酸(nuc-tp)[2,3]。基于瑞德西韦的生理化学特性及其在血浆中的稳定性，预期出肺中的这些低浓度，这提出了瑞德西韦治疗患有轻度/重度/危重肺炎的covid-19的功效的问题。[0108]非活性前药瑞德西韦需要进入细胞内肺细胞，并且形成活性代谢物核苷三磷酸(nuc-tp)以得到其抗病毒活性。因此，新形成的nuc-tp带负电荷并在细胞内累积，比瑞德西韦的细胞外浓度高》25-100倍。这种现象在多种人和恒河猴细胞(pbmc、单核细胞、hela、小噬细胞和huvec)中得到证实2.。在采用b24细胞的另一项研究中，细胞内nuc-tp比细胞外瑞德西韦累积超过3倍[10]。平均而言，有理由假定细胞内nuc-tp比细胞外瑞德西韦累积超过10倍。因此，瑞德西韦针对covid-19病毒细胞系的体外ec50(0.77μm)和ec90(1.76μm)1.至少等同于细胞内nuc-tp针对covid-19病毒的ec50(》7.7μm)和ec90(》17.6μm)。[0109]然而，在狨猴中静脉内推注瑞德西韦(10mg/kg)(相当于人中100-200mg)之后，在肺中检测不到瑞德西韦，并且肺中nuc-tp的浓度为0.8-1.5μm[3]。如果假定猴与人之间的肺nuc-tp/血浆瑞德西韦浓度比相同，则200mg瑞德西韦的单次静脉内剂量仅可实现肺中nuc-tp的浓度(2-4μm)，其中肺中nuc-tp的细胞内浓度可能仅为4-8μm，其低于所估计的nuc-tp抑制covid-19的ec50和ec90。遗憾的是，全身副作用如肝毒性妨碍了瑞德西韦静脉内剂量递增至》200mg/天。[0110]除了抑制covid-19的肺中病毒之外，还可能需要考虑抑制淋巴细胞、淋巴结和脾中的病毒。事实上，大多数病毒通常也攻击这些淋巴器官。实际上，covid-19患者通常具有低淋巴细胞计数和显著较小的脾[4]。在某些实施方案中，将瑞德西韦递送至这些淋巴器官(除了肺之外)以获得其针对covid-19的功效或更好的功效。基于瑞德西韦的生理化学特性，可以预期在这些淋巴器官中的低药物暴露。还不清楚pbmc中的高浓度核苷三磷酸(nuc-tp)2.是否可转变成淋巴细胞、淋巴结或脾中的高浓度。[0111]本文提供了用于改善瑞德西韦的功效的方法、化合物、组合物和体系。在某些实施方案中，生成了用于静脉内输注以改善向肺、脾和淋巴结的药物递送的瑞德西韦纳米制剂。特定纳米制剂，如白蛋白纳米粒子和脂质体可用于增强药物在肺、淋巴结和脾中的暴露，以改善在covid-19患者或其它呼吸道病毒性疾病中的功效。[0112]纳米粒子(如脂质体、白蛋白纳米粒子、plga)在药物芯外形成稳定的壳，其可防护水中或体内酶对药物的降解[16]。不同的纳米制剂将具有不同的能力来改善肺、脾和淋巴结中的药物暴露[12,13]。脾和肺是网状内皮系统的一部分，在其中纳米粒子自然累积[17]。先前的研究还展示纳米药物可增强淋巴药物递送以治疗转移性肿瘤[18]。[0113]与静脉内输注相比，瑞德西韦的肺部递送提供了更高的瑞德西韦和nuc-tp的肺浓度并降低了全身毒性。人肺组织的总体积为1.17l，并且肺中的总细胞内流体体积为0.54l(46％)[19]。体外代谢数据显示，人细胞中约55％瑞德西韦转化为nuc-tp，并且其它代谢物占45％2.。为了在人肺中达到17.6μm的细胞内nuc-tp浓度(体外ec90)，待递送到肺细胞中的瑞德西韦的总量为约17.6μm*0.54l÷55％*603g/摩尔＝10.5mg。如果假定在吸入期间吞咽50％瑞德西韦并且剩余的50％剂量递送至肺，则预期约21mg瑞德西韦的每日吸入剂量以实现人肺中细胞内nuc-tp的ec90。该剂量可通过吸入实现。[0114]与静脉内输注相比，使用装置如定量吸入器、喷雾器和干粉吸入器进行肺部药物递送提供更高的肺浓度并且降低全身毒性，从而有利于呼吸道疾病的靶向治疗[20]。一些临床医师提出雾化治疗以直接向肺递送药物，但由于其水相中瑞德西韦的不稳定性，水溶液的气雾化吸入是不可行的，因为一旦瑞德西韦水解成核苷一磷酸(nuc-mp)，其就更难以进入细胞中以使其功效最大化。[0115]本文提供了至少两种解决该问题的方法。在某些实施方案中，采用干粉吸入，其中可将约2.5um瑞德西韦结晶形式与不同尺寸的乳糖(15um和200um)混合以供配制和制造。另一种解决方案是制备纳米制剂以保护瑞德西韦免于在水相中降解(如脂质体、白蛋白纳米粒子、或plga纳米粒子)。纳米制剂可用作水溶液的雾化吸入或用作干粉吸入中的2.5um纳米粒子聚集体。[0116]先前的结果显示纳米药物可以保护药物免于在水相中降解[21]。另外，纳米制剂方法与药物的传统微粒形式相比具有独特的优势：(1)增加药物在肺部分泌物中的溶解度和稳定性[22]；(2)导致药物在肺中的均匀分布以及较长滞留时间[22]；(3)促使药物透过肺部表面活性物质(ps)层，该层是防止药物或粒子进入肺泡的较强屏障[23]。阿米卡星脂质体吸入悬浮液在2018年被fda证实用于治疗鸟分枝杆菌(mycobacteriumavium)复合物(mac)肺病[24]。[0117]i.用于静脉内注射的瑞德西韦的白蛋白纳米制剂[0118]在某些实施方案中，为了改善瑞德西韦或其类似物的组织分布(尤其是在肺、脾和淋巴结分布中)，采用瑞德西韦或瑞德西韦类似物的可注射白蛋白纳米制剂来治疗covid-19感染和其它病毒感染。该制剂含有不同比率的白蛋白和药物。示例性的制造方法在以下实施例1中示出。在一些实施方案中，纳米粒子的尺寸在50至200nm的范围内可调，具有较窄粒度分布(pdi《0.15)。在某些实施方案中，纳米制剂实现了较高包封效率(》90％)和良好的稳定性。产品通常呈冻干粉末形式。[0119]白蛋白和瑞德西韦(或其类似物)的纳米制剂可提供改善的特性。首先，白蛋白纳米粒子显示出极快速的组织分布和高体积分布[26]。更重要地，白蛋白纳米粒子能够增加肺累积和包封药物的渗透[12]。其次，药物的稳定白蛋白纳米粒子增加脾和淋巴结累积。第三，白蛋白纳米制剂可以在药物外部形成稳定的白蛋白壳，其可防止药物被血液中的各种酶水解。随着药物稳定性增加，分布到组织(尤其是肺)中的药物总量增加。第四，与游离药物相比，白蛋白纳米粒子降低了血药浓度，因此降低了血细胞对药物的摄取，以进一步增加分布到组织中的药物的量。[0120]ii.用于静脉内注射的瑞德西韦的脂质体纳米制剂[0121]在某些实施方案中，采用瑞德西韦或其类似物的可注射脂质体纳米制剂来治疗covid-19感染和其它病毒感染。在某些实施方案中，这样的制剂由一种或多种选自以下的囊泡形成脂质构成：二脂族链脂质，如磷脂；甘油二酯；二脂族糖脂；单一脂质，如鞘磷脂或鞘糖脂；甾族脂质；亲水性聚合物衍生的脂质、或它们的混合物。在一些实施方案中，用于根据本发明的方法制备的脂质体中的一种或多种囊泡形成脂质以使得可电离药物与囊泡形成脂质的摩尔比在约0.0001:1至约0.5:1，优选地约0.01:1至约0.5:1范围内的量存在。在特定实施方案中，用于瑞德西韦(或其类似物)的脂质体纳米制剂通过各种方法制备，包括：1)采用超声处理或挤出使脂质膜水合以最优化粒度分布；2)溶剂蒸发，如乙醇注射、醚注射、反相蒸发；或3)去污剂去除法(detergentremovalmethods)，通过在形成囊泡前将药物和脂质组合(被动载药技术)，或者通过在形成脂质囊泡后将药物“装载”到脂质囊泡中(主动载药技术)，可以将瑞德西韦或类似物包封到脂质体中。在某些实施方案中，通过本发明的方法制备的脂质体是尺寸为50nm至约200nm的单层脂质体。在一些实施方案中，在静脉内注射后，脂质体制剂延长循环时间。脂质体制剂增加药物的稳定性并防止其在血液中降解。在特定实施方案中，脂质体制剂改变药物生物分布的质量平衡并且增加肺和脾中的药物分布[27]。[0122]iii.用于雾化吸入的瑞德西韦的白蛋白和脂质体纳米制剂[0123]与其它给药途径相比，雾化吸入在治疗呼吸道疾病中具有多种优势。然而，由于在水中的不稳定性，瑞德西韦不能用于雾化治疗。在某些实施方案中，白蛋白或脂质体纳米制剂用于在瑞德西韦(或类似物)药物芯外部形成稳定的壳，从而防止瑞德西韦或类似物在水介质中水解。在一些实施方案中，白蛋白纳米制剂将瑞德西韦或类似物药物无定形形式包封在内部并使该形式稳定化，使得该制剂不需要药物的结晶形式。在某些实施方案中，对于雾化递送，白蛋白或脂质体纳米粒子的尺寸可以从20-1000nm调整。[0124]在某些实施方案中，为了制备在喷雾器中使用的液体气雾剂，使用医用盐水重新悬浮冻干白蛋白或脂质体制剂粉末，并且应当基于可吸入剂量调节化合物的浓度。在某些实施方案中，药物(瑞德西韦或类似物)均匀分布在雾化液滴中。在一些实施方案中，雾化吸入允许药物粒子分散在肺中，然后从肺中的微粒中释放出纳米粒子，用于更好的肺泡积聚和更久的肺滞留。在特定实施方案中，纳米制剂的雾化吸入减少疏水性药物的过早粘液纤毛清除并增加吸收，并且/或者雾化吸入增加肺细胞的细胞摄取。在一些实施方案中，雾化吸入延长了药物在肺中的滞留[28,29]。muralidharan,p.等人(nanomedicine,2015.11(5):第1189-99页)提供了制成用于干粉吸入器的纳米制剂的其它药物的指南。在特定实施方案中，雾化吸入直接将药物递送到肺中以用较低剂量实现高局部浓度，但减少全身药物暴露以降低肝毒性。在一些实施方案中，使用在脂质双层中或脂质体内部包封药物的脂质体进行雾化吸入增加了稳定性和溶解度。在其它实施方案中，使用脂质体制剂进行雾化吸入提供了持续的药物释放特性并延长药物在肺中的滞留。[0125]iv.用于干粉吸入的瑞德西韦[0126]一般来讲，用于吸入的粒子的优选尺寸为约2.5μm(例如1-5um)。小于0.5μm的粒子根本不能沉积到肺中，因为它们可容易地呼出[30]。制备用于干粉吸入的瑞德西韦或其类似物可如下执行。首先，选择瑞德西韦(或类似物)的结晶形式并研磨以生成微粒(例如0.5-5um)。将药物微粒(0.5-5um)与不同尺寸(～200um，《15um)的赋形剂(如乳糖、甘露糖醇和pva)混合，以形成微粉化粒子。其次，干粉吸入直接将药物递送到肺中以用较低剂量实现高局部浓度，但减少全身药物暴露以减小肝毒性。[0127]v.用于干粉吸入的瑞德西韦的白蛋白和脂质体纳米制剂[0128]难以直接使用干粉吸入，因为由于大表面积所致的吉布斯自由能的巨大增加，纳米粒子具有附聚的倾向。而且，用于吸入粒子的优选尺寸为约2.5μm；小于0.5μm的粒子根本不能沉积到肺中，因为它们可容易地呼出[30]。因此，在一些实施方案中，将瑞德西韦(或其类似物)的白蛋白或脂质体微包纳米干粉构建成用于吸入(如图2所示)。首先，如本文所述制备瑞德西韦(或类似物)的白蛋白或脂质体纳米粒子。可使用任意种方法将纳米粒子转变为微粒。一种是使用冻干粉饼生成微包纳米粒子(0.5-5um)。另一种方法是经由如喷雾干燥和喷雾冷冻干燥(0.5-5um)的技术将水中的纳米悬浮液转化为可吸入微聚集体。然后，将微包纳米粒子(0.5-5um)与不同尺寸(～200um，《15um)的赋形剂(如乳糖、甘露糖醇和pva)混合，以形成微粉化粒子。其次，微粉化粉末允许药物粒子分散在肺中，然后从肺中的微粒中释放出纳米粒子，用于更好的肺泡积聚和更久的肺滞留。在一些实施方案中，用于干粉吸入的纳米制剂减少疏水性药物的过早粘液纤毛清除并增加吸收。在特定实施方案中，用于干粉吸入的纳米制剂增加肺细胞的细胞摄取。在另一些实施方案中，用于干粉吸入的纳米制剂延长药物在肺中的滞留[28,29]。多种药物被制成作为干粉吸入剂的纳米制剂[28]。在一些实施方案中，纳米药物粉末吸入直接将药物递送到肺中以用较低剂量实现高局部浓度，但减少全身药物暴露以降低肝毒性。在特定实施方案中，白蛋白纳米粒子吸入使药物无定形形式包封在内部，这增加了药物溶解度、稳定性。这也消除了对药物的结晶形式的需求。在某些实施方案中，脂质体制剂吸入使药物包封在脂质双层中或内部以增加稳定性和溶解度。在一些实施方案中，脂质体制剂吸入提供了持续的药物释放特性以延长药物在肺中的滞留。[0129]vi.用于干粉制剂的瑞德西韦的pla/plga微粒[0130]由于独特的生物相容性和通用性，聚(乳酸)(pla)或聚(乳酸-共-乙醇酸)(plga)粒子被证明是药物的优异载体，并且其用于药物递送体系的商业产品的数量正逐渐增加。因此，在某些实施方案中，通过各种方法，如单/双乳液-溶剂蒸发技术、喷雾干燥、喷雾冷冻干燥、超临界流体干燥和纳米沉淀，制备出引入微粒、较大多孔微粒(lmp)和微包纳米粒子的可吸入pla/plga微粒(mp)[31，全文以引用方式并入本文，特别是对于微粒形式]。较大多孔微粒(lmp)展示出较大几何直径(5-30um)、低密度(《0.4g/cm3)和可接受的气体动力学直径(1-3um)，这对于改善深部肺定位和避免巨噬细胞清除很重要[31]。在某些实施方案中，微包纳米粒子(纳米复合材料)被设计成在到达肺泡表面后将初级np从惰性微载体释放到肺衬液中，这延长了药物(瑞德西韦或类似物)在肺中的滞留。[0131]vii.改变组织靶向性和实现纳米制剂的较高包封的瑞德西韦修饰[0132]本文提供了式i或ii的化合物的瑞德西韦类似物：[0133][0134]其中x是或者包含氨基酸侧链，r是或者包含脂质链或苄基，ar是取代或未取代的芳基或杂芳基，y是c2-c20亚烷基或c2-c20亚烯基；并且z是c4-c40烷基、c4-c40烯基、或c4-c40炔基。[0135]在一些实施方案中，ar是取代或未取代的苯基或萘基。[0136]在一些实施方案中，ar是未取代的苯基。在一些实施方案中，ar是取代的苯基。在一些实施方案中，ar是被-coom取代的苯基，其中m是氢或c1-c6烷基。在一些实施方案中，ar是被-nl1l2取代的苯基，其中l1和l2各自独立地选自氢和c1-c6烷基。在一些实施方案中，ar是被-coom取代的苯基，其中m是氢或c1-c6烷基和-nl1l2，其中l1和l2各自独立地选自氢和烷基。在某些实施方案中，ar是被-cooh和-nh2取代的苯基。[0137]在某些实施方案中，ar是其中m是氢或c1-c6烷基。在某些实施方案中，ar是在某些实施方案中，ar是在某些实施方案中，ar是其中m是氢或c1-c6烷基，并且l1和l2各自独立地选自氢和c1-c6烷基。在某些实施方案中，ar是在某些实施方案中，ar是[0138]在一些实施方案中，ar是未取代的萘基。[0139]在一些实施方案中，瑞德西韦类似物为式ia的化合物：[0140]其中x是或者包含氨基酸侧链，并且r是或者包含脂质链或苄基。[0141]在一些实施方案中，x是或者包含选自以下的氨基酸侧链：丙氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、脯氨酸、甘氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、丝氨酸、酪氨酸和苏氨酸。在一些实施方案中，x是或者包含丙氨酸侧链。在一些实施方案中，x是或者包含色氨酸侧链。在一些实施方案中，x是或者包含苯丙氨酸侧链。[0142]在一些实施方案中，r包含具有4至30个碳的脂质链。在一些实施方案中，脂质链包含10至20个碳。在特定实施方案中，脂质链包含12个碳。在示例性实施方案中，脂质链包含正十二烷。[0143]在一些实施方案中，r包含具有18个碳的脂质链。在一些实施方案中，脂质链是[0144]在一些实施方案中，r是苄基。[0145]在一些实施方案中，y是c2-c10亚烷基。在一些实施方案中，y是c4亚烷基。在一些实施方案中，y是c2-c10亚烯基。[0146]在一些实施方案中，z是c4-c20烷基或c4-c20烯基。在所选的实施方案中，z是c4-c10烷基。[0147]下文描述了通过调节其蛋白类部分以实现白蛋白和脂质体纳米粒子的较高包封来合成瑞德西韦类似物。因为蛋白类在细胞内裂解释放核苷一磷酸，该核苷一磷酸随后在磷酸化为核苷三磷酸后而被活化，对蛋白类部分的修饰不应改变瑞德西韦的活性。[0148]下式ia显示一般类似物结构：[0149]其中r为脂质链且x为氨基酸侧链。[0150]更具体的结构显示在例如图3中所示的系列1-3中并在以下进一步描述。[0151]系列1.通过保留l-丙氨酸并用各种长度的脂质链仅替换2-乙基丁基来设计第一系列类似物(参见图3)。首先，发现瑞德西韦(sp异构体)及其rp异构体在效力上是相似的，并且sp异构体的选择是基于其能够在合成中快速规模化的晶体性质。因此，该立体中心未被纳入设计的考虑，并且本文呈现的类似物是两种非对映体(sp，rp)的混合物[25]。第二，出于以下原因中的至少一者，将2-乙基丁基用脂质链替换：i)以增加亲脂性来获得更好的渗透性，从而增强细胞摄取；ii)以增强药物组织分布，尤其是在肺、脾和淋巴结中；iii)以通过白蛋白纳米粒子增强包封效率；iv)将药物引入脂质体双层中；或者v)因此脂质链可形成胶束以保护药物免于在血流中非特异性水解。然而，一旦药物进入细胞，药物就可容易地被细胞内的水解酶活化。[0152]系列2.通过用n-甲基-d-色氨酸替换l-丙氨酸并用各种脂质链替换2-乙基丁基来设计第二系列类似物(参见图3)。首先，发现瑞德西韦(sp异构体)及其rp异构体在效力上是相似的，并且sp异构体的选择是基于其能够在合成中快速规模化的晶体性质。因此，该立体中心未被纳入设计的考虑，并且本文呈现的类似物是两种非对映体(sp，rp)的混合物[25]。在某些实施方案中，将2-乙基丁基用脂质链替换：i)以增加亲脂性来获得更好的渗透性，从而增强细胞摄取；ii)以增强药物组织分布，尤其是在肺、脾和淋巴结中；iii)以通过白蛋白纳米粒子增强包封效率；iv)将药物引入脂质体双层中；或者v)以使脂质链可形成胶束以保护药物免于在血流中非特异性水解。在某些实施方案中，将丙氨酸用n-甲基-d(或l)-色氨酸替换：i)以通过白蛋白纳米粒子增强包封效率；ii)以增加亲脂性来获得更好的渗透性，从而增强细胞摄取，以增强药物组织分布，尤其是在肺、脾和淋巴结中；iii)以将药物引入脂质体双层中；或者iv)增强免疫细胞功能以改善药物的抗病毒功效。[0153]系列3.通过用l(或d)-苯丙氨酸替换l-丙氨酸并用各种脂质链替换2-乙基丁基来设计第三系列类似物(参见图3)。首先，发现瑞德西韦(sp异构体)及其rp异构体在效力上是相似的，并且sp异构体的选择是基于其能够在合成中快速规模化的晶体性质。因此，该立体中心未被纳入设计的考虑，并且本文呈现的类似物是两种非对映体(sp，rp)的混合物[25]。在某些实施方案中，将2-乙基丁基用脂质链替换：i)以增加亲脂性来获得更好的渗透性，从而增强细胞摄取；ii)以增强药物组织分布，尤其是在肺、脾和淋巴结中；iii)以通过白蛋白纳米粒子增强包封效率；iv)将药物引入脂质体双层中；或者v)以使脂质链可形成胶束以保护药物免于在血流中非特异性水解。在某些实施方案中，将丙氨酸用l(或d)-苯丙氨酸替换：i)以通过白蛋白纳米粒子增强包封效率；ii)以增加亲脂性来获得更好的渗透性，从而增强细胞摄取，iii)以增强药物组织分布，尤其是在肺、脾和淋巴结中；iv)以将药物引入脂质体双层中。[0154]下式ii显示一般类似物结构：[0155][0156]其中x是氨基酸侧链，y是c2-c20亚烷基或c2-c20亚烯基；ar是取代或未取代的芳基或杂芳基；并且z是c4-c40烷基、c4-c40烯基、或c4-c40炔基。更具体的结构显示在图3中所示的系列4-6中并在以下进一步描述。[0157]系列4.使用脂族二醇作为脂肪酸与丙氨酸之间的连接基，通过保留l-丙氨酸并用各种长度的脂肪酸链替换2-乙基丁基来设计第四系列类似物(参见图3)。首先，发现瑞德西韦(sp异构体)及其rp异构体在效力上是相似的，并且sp异构体的选择是基于其能够在合成中快速规模化的晶体性质。因此，该立体中心未被纳入设计的考虑，并且本文呈现的类似物是两种非对映体(sp，rp)的混合物[25]。第二，出于以下原因中的至少一者，将2-乙基丁基用脂肪酸链替换：i)以增加亲脂性来获得更好的渗透性，从而增强细胞摄取；ii)以增强药物组织分布，尤其是在肺、脾和淋巴结中；iii)以通过白蛋白纳米粒子增强包封效率；iv)将药物引入脂质体双层中；或者v)因此脂肪酸链可形成胶束以保护药物免于在血流中非特异性水解。然而，一旦药物进入细胞，药物就可容易地被细胞内的水解酶活化。[0158]系列5.使用脂族二醇作为脂肪酸与n-甲基-d-色氨酸之间的连接基，通过用n-甲基-d-色氨酸替换l-丙氨酸并用不同长度的脂肪酸链替换2-乙基丁基来设计第五系列类似物(参见图3)。首先，发现瑞德西韦(sp异构体)及其rp异构体在效力上是相似的，并且sp异构体的选择是基于其能够在合成中快速规模化的晶体性质。因此，该立体中心未被纳入设计的考虑，并且本文呈现的类似物是两种非对映体(sp，rp)的混合物[25]。在某些实施方案中，将2-乙基丁基用脂肪酸链替换：i)以增加亲脂性来获得更好的渗透性，从而增强细胞摄取；ii)以增强药物组织分布，尤其是在肺、脾和淋巴结中；iii)以通过白蛋白纳米粒子增强包封效率；iv)将药物引入脂质体双层中；或者v)以使脂肪酸链可形成胶束以保护药物免于在血流中非特异性水解。在某些实施方案中，将丙氨酸用n-甲基-d(或l)-色氨酸替换：i)以通过白蛋白纳米粒子增强包封效率；ii)以增加亲脂性来获得更好的渗透性，从而增强细胞摄取，iii)以增强药物组织分布，尤其是在肺、脾和淋巴结中；iv)以将药物引入脂质体双层中；或者v)增强免疫细胞功能以改善药物的抗病毒功效。[0159]系列6.使用脂族二醇作为脂肪酸与l(或d)-苯丙氨酸之间的连接基，通过用l(或d)-苯丙氨酸替代l-氨酸并用不同长度的脂肪酸链替换2-乙基丁基来设计第六系列类似物(参见图3)。首先，发现瑞德西韦(sp异构体)及其rp异构体在效力上是相似的，并且sp异构体的选择是基于其能够在合成中快速规模化的晶体性质。因此，该立体中心未被纳入设计的考虑，并且本文呈现的类似物是两种非对映体(sp，rp)的混合物[25]。在某些实施方案中，将2-乙基丁基用脂肪酸链替换：i)以增加亲脂性来获得更好的渗透性，从而增强细胞摄取；ii)以增强药物组织分布，尤其是在肺、脾和淋巴结中；iii)以通过白蛋白纳米粒子增强包封效率；iv)将药物引入脂质体双层中；或者v)以使脂肪酸链可形成胶束以保护药物免于在血流中非特异性水解。在某些实施方案中，将丙氨酸用l(或d)-苯丙氨酸替换：i)以通过白蛋白纳米粒子增强包封效率；ii)以增加亲脂性来获得更好的渗透性，从而增强细胞摄取，iii)以增强药物组织分布，尤其是在肺、脾和淋巴结中；iv)以将药物引入脂质体双层中。[0160]下式i显示一般瑞德西韦类似物结构：[0161]其中r是脂质链或苄基，x是氨基酸侧链并且ar是取代或未取代的芳基。在系列7以及实施例10和11中设想了具体化合物。[0162]系列7.通过用萘替换苯基，用n-甲基-d-色氨酸替换l-丙氨酸并用各种脂质链和苄基替换2-乙基丁基来设计第七系列类似物。首先，发现瑞德西韦(sp异构体)及其rp异构体在效力上是相似的，并且sp异构体的选择是基于其能够在合成中快速规模化的晶体性质。因此，该立体中心未被纳入设计的考虑，并且本文呈现的类似物是两种非对映体(sp，rp)的混合物。在某些实施方案中，将苯基用萘基替换：i)以通过白蛋白纳米粒子增强包封效率；ii)以增加亲脂性来获得更好的渗透性，从而增强细胞摄取，iii)以增强药物组织分布，尤其是在肺、脾和淋巴结中；iv)以将药物引入脂质体双层中。在某些实施方案中，将2-乙基丁基用脂质链和苄基替换：i)以增加亲脂性来获得更好的渗透性，从而增强细胞摄取；ii)以增强药物组织分布，尤其是在肺、脾和淋巴结中；iii)以通过白蛋白纳米粒子增强包封效率；iv)将药物引入脂质体双层中；或者v)以使脂质链可形成胶束以保护药物免于在血流中非特异性水解。在某些实施方案中，将丙氨酸用n-甲基-d(或l)-色氨酸替换：i)以通过白蛋白纳米粒子增强包封效率；ii)以增加亲脂性来获得更好的渗透性，从而增强细胞摄取，iii)以增强药物组织分布，尤其是在肺、脾和淋巴结中；iv)以将药物引入脂质体双层中；或者v)增强免疫细胞功能以改善药物的抗病毒功效。[0163]另外公开了选自以下的化合物：[0164][0165][0166]化合物可以作为存在不对称或手性中心的立体异构体存在。取决于手性碳原子周围的取代基的构型，立体异构体是“r”或“s”。本文所用的术语“r”和“s”是如iupac1974recommendationsforsectione,fundamentalstereochemistry,inpureappl.chem.,1976,45:13-30中所定义的构型。本公开设想了各种立体异构体以及它们的混合物，并且这些特别地包括在本公开的范围内。立体异构体包括对映体和非对映体，以及对映体或非对映体的混合物。化合物的单个立体异构体可以由含有不对称或手性中心的市售原料合成制备，或者通过制备外消旋混合物，随后通过本领域的普通技术人员公知的拆分方法制备。这些拆分方法的示例为：(1)使非对映体的混合物连接到手性助剂上，通过重结晶或色谱法分离所得的非对映体的混合物，并任选地从助剂中释放光学纯产物，如furniss,hannaford,smith和tatchell,“vogel'stextbookofpracticalorganicchemistry,”第5版(1989),longmanscientific&technical,essexcm202je,england(或其更近的版本)中所述，或者(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映体的混合物，或者(3)分级重结晶方法。[0167]应当理解，化合物可以具有互变异构形式以及几何异构体，并且这些也构成本公开的实施方案。[0168]本公开还包括同位素标记的化合物，其与式i、ia或ii中所述的那些相同，但实际上一个或多个原子被具有与自然界中常见的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代。适于包含在本公开的化合物中的同位素的实例是氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯，分别如但不限于2h、3h、13c、14c、15n、18o、17o、31p、32p、35s、18f和36cl。用较重同位素如氘(例如2h)取代可提供由较大代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求降低，并因此在一些情况下可为优选的。化合物可以引入正电子发射同位素用于医学成像和正电子发射断层扫描(pet)研究以确定受体的分布。可引入式(i)的化合物中的合适的正电子发射同位素为11c、13n、15o和18f。式i、ia或ii的同位素标记的化合物通常可通过本领域的技术人员已知的常规技术或者通过与所附实施例中所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。[0169]所公开的化合物可以引入药学上可接受的组合物中。药物组合物可包括“治疗有效量”或“预防有效量”的一种或多种化合物。“治疗有效量”是指在必要的剂量和时间段内有效实现期望的治疗结果的量。组合物的治疗有效量可由本领域的技术人员确定，并且可根据如个体的疾病状态、年龄、性别和体重以及组合物在个体中引发期望反应的能力等因素而变化。治疗有效量也是治疗有益效应超过本发明化合物(例如式(i)的化合物)的任何毒性或有害效应的量。“预防有效量”是指在必要的剂量和时间段内有效实现期望的预防结果的量。通常，由于预防剂量在疾病前或在疾病早期阶段在受试者中使用，预防有效量将小于治疗有效量。[0170]药物组合物和制剂可包括药学上可接受的载体。如本文所用，术语“药学上可接受的载体”意指无毒的惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料、或任何类型的制剂助剂。可充当药学上可接受的载体的材料的一些实例为糖，如但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如但不限于羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如但不限于可可脂和栓剂蜡；油，如但不限于花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇；如丙二醇；酯，如但不限于油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如但不限于氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏液；乙醇和磷酸盐缓冲液，以及其它无毒相容的润滑剂，如但不限于月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂以及抗氧化剂也可根据配制人员的判断存在于组合物中。[0171]所公开的化合物的给药途径和组合物的形式将决定所使用的载体的类型。组合物可以呈适于例如全身给药(例如，口服、直肠、鼻、舌下、颊部、埋植、或肠胃外)或局部给药(例如皮肤、肺、鼻、耳、眼、脂质体递送体系、或离子电渗疗法)的多种形式。[0172]用于全身给药的载体典型地包括稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、着色剂、矫味剂、甜味剂、抗氧化剂、防腐剂、助流剂、溶剂、悬浮剂、润湿剂、表面活性剂、它们的组合等中的至少一种。组合物中所有载体都是任选的。[0173]合适的稀释剂包括糖，如葡萄糖、乳糖、右旋糖和蔗糖；二醇，如丙二醇；碳酸钙；碳酸钠；糖醇，如甘油；甘露糖醇；和山梨糖醇。全身或局部组合物中的一种或多种稀释剂的量典型地为约50至约90％。[0174]合适的润滑剂包括二氧化硅、滑石、硬脂酸及其镁盐和钙盐、硫酸钙；以及液体润滑剂，如聚乙二醇和植物油如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油。全身或局部组合物中的一种或多种润滑剂的量典型地为约5至约10％。[0175]合适的粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮；硅酸铝镁；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；明胶；黄蓍胶；以及纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠。全身组合物中的一种或多种粘合剂的量典型地为约5至约50％。[0176]合适的崩解剂包括琼脂、海藻酸及其钠盐、泡腾混合物、交联羧甲纤维素、交聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧基乙酸淀粉钠、粘土和离子交换树脂。全身或局部组合物中的一种或多种崩解剂的量典型地为约0.1至约10％。[0177]合适的着色剂包括如fd&c染料的着色剂。当使用时，全身或局部组合物中的着色剂的量典型地为约0.005至约0.1％。[0178]合适的矫味剂包括薄荷醇、胡椒薄荷和果香味剂。当使用时，全身或局部组合物中的一种或多种矫味剂的量典型地为约0.1至约1.0％。[0179]合适的甜味剂包括阿斯巴甜和糖精。全身或局部组合物中的一种或多种甜味剂的量典型地为约0.001至约1％。[0180]合适的抗氧化剂包括丁基化羟基苯甲醚(“bha”)、丁基化羟基甲苯(“bht”)和维生素e。全身或局部组合物中的一种或多种抗氧化剂的量典型地为约0.1至约5％。[0181]合适的防腐剂包括苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。全身或局部组合物中的一种或多种防腐剂的量典型地为约0.01至约5％。[0182]合适的助流剂包括二氧化硅。全身或局部组合物中的一种或多种助流剂的量典型地为约1至约5％。[0183]合适的溶剂包括水、等渗盐水、油酸乙酯、甘油、羟基化蓖麻油、醇如乙醇、二甲亚砜、n-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和磷酸盐(或其它合适的缓冲剂)。全身或局部组合物中的一种或多种溶剂的量典型地为约0至约100％。[0184]合适的悬浮剂包括avicelrc-591(得自fmccorporationofphiladelphia,pa.)和藻酸钠。全身或局部组合物中的一种或多种悬浮剂的量典型地为约1至约8％。[0185]合适的表面活性剂包括卵磷脂、聚山梨醇酯80和月桂基硫酸钠，以及tweens(得自atlaspowdercompanyofwilmington,del)。合适的表面活性剂包括在c.t.f.a.cosmeticingredienthandbook,1992,第587-592页；remington'spharmaceuticalsciences,第15版,1975,第335-337页；和mccutcheon'svolume1,emulsifiers&detergents,1994,northamericanedition,第236-239页中所公开的那些。全身或局部组合物中的一种或多种表面活性剂的量典型地为约0.1％至约5％。[0186]尽管全身组合物中组分的量可取决于所制备的全身组合物的类型而变化，但一般而言，全身组合物包括0.01％至50％的活性化合物(例如，式(i)的化合物)以及50％至99.99％的一种或多种载体。用于胃肠外给药的组合物典型地包括0.1％至10％的活性物质以及90％至99.9％的载体，该载体包括稀释剂和溶剂。[0187]用于口服给药的组合物可具有各种剂型。例如，固体形式包括片剂、胶囊剂、颗粒剂和散装粉末。这些口服剂型包括安全且有效的量(通常至少约5％，并且更特别地约25％至约50％)的活性物质。口服剂量组合物包括约50％至约95％的载体，并且更特别约50％至约75％。[0188]片剂可以是压制的、片剂研制的、肠溶包衣的、糖包衣的、膜包衣的、或多次压制的。片剂典型地包括活性组分和载体，该载体包含选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、着色剂、矫味剂、甜味剂、助流剂以及它们的组合的成分。特定稀释剂包括碳酸钙、碳酸钠、甘露糖醇、乳糖和纤维素。特定粘合剂包括淀粉、明胶和蔗糖。特定崩解剂包括藻酸和交联羧甲纤维素。特定润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。特定着色剂是fd&c染料，其可出于外观而添加。咀嚼片优选地含有甜味剂，如阿斯巴甜和糖精，或矫味剂如薄荷醇、胡椒薄荷、果香味剂、或它们的组合。[0189]胶囊剂(包括埋植剂、定时释放和持续释放制剂)典型地在包含明胶的胶囊剂中包括活性化合物(例如式(i)的化合物)和载体，该载体包括一种或多种以上所公开的稀释剂。颗粒剂典型地包含所公开的化合物，以及优选地助流剂(如二氧化硅)以改善流动特征。埋植剂可以是可生物降解或不可生物降解的类型。[0190]用于口服组合物的载体中成分的选择取决于次要考虑因素如味道、成本和贮存稳定性，其对于本发明的目的并非关键的。[0191]固体组合物可通过常规方法典型地采用ph或时间依赖性包衣进行包衣，使得所公开的化合物在胃肠道中邻近期望施用的位置处或在不同的点和时间释放以延长期望的作用。包衣典型地包括一种或多种选自邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素酯、包衣(获自evonikindustriesofessen,germany)、蜡和虫胶的组分。[0192]用于口服给药的组合物可具有液体形式。例如，合适的液体形式包括水溶液剂、乳剂、混悬剂、由非泡腾颗粒剂重构的溶液剂、由非泡腾颗粒剂重构的混悬剂、由泡腾颗粒剂重构的泡腾制剂、酏剂、酊剂、糖浆剂等。液体口服给药的组合物典型地包括所公开的化合物和载体，即，选自稀释剂、着色剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、溶剂、悬浮剂和表面活性剂的载体。口服液体组合物优选地包括一种或多种选自着色剂、矫味剂和甜味剂的成分。[0193]可用于获得本发明化合物的全身递送的其它组合物包括舌下、颊部和鼻剂型。这样的组合物典型地包括一种或多种可溶性填充剂物质如稀释剂，包括蔗糖、山梨糖醇和甘露糖醇；以及粘合剂，如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。这样的组合物可进一步包括润滑剂、着色剂、矫味剂、甜味剂、抗氧化剂和助流剂。[0194]所公开的化合物可以局部给药。可局部施用于皮肤的局部组合物可为任何形式，包括固体、溶液剂、油、霜剂、软膏剂、凝胶、洗剂、洗发剂、免洗型和洗去型毛发调理剂、乳剂、清洁剂、保湿剂、喷剂、皮肤贴剂等。局部组合物包括：所公开的化合物(例如，式(i)的化合物)和载体。局部组合物的载体优选地有助于化合物渗透到皮肤中。载体可进一步包括一种或多种任选组分。[0195]与所公开的化合物结合采用的载体的量足以提供每单位剂量化合物施用的组合物的实际用量。用于制备可用于本发明方法的剂型的技术和组合物描述于以下参考文献中：modernpharmaceutics,第9和10章,banker&rhodes编辑(1979)；lieberman等人,pharmaceuticaldosageforms:tablets(1981)；和ansel,introductiontopharmaceuticaldosageforms,第2版,(1976)。[0196]载体可包括单一成分或者两种或更多种成分的组合。在局部组合物中，载体包括局部载体。合适的局部载体包括一种或多种选自磷酸盐缓冲盐水、等渗水、去离子水、单官能醇、对称醇、芦荟胶、尿囊素、甘油、维生素a和e油、矿物油、丙二醇、ppg-2肉豆蔻基丙酸酯、异山梨醇二甲醚、蓖麻油，以及它们的组合等的成分。更特别地，用于皮肤施用的载体包括丙二醇、异山梨醇二甲醚和水，并甚至更具体地磷酸盐缓冲盐水、等渗水、去离子水、单官能醇和对称醇。[0197]局部组合物的载体可进一步包括一种或多种选自润肤剂、抛射剂、溶剂、湿润剂、增稠剂、粉末、香料、颜料和防腐剂的成分，所有这些都是任选的。[0198]合适的润肤剂包括硬脂醇、单蓖麻油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、丙-1,2-二醇、丁-1,3-二醇、貂油、鲸蜡醇、异硬脂酸异丙酯、硬脂酸、棕榈酸异丁酯、异鲸蜡醇硬脂酸酯、油醇、月桂酸异丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、异鲸蜡醇、棕榈酸鲸腊酯、癸二酸二正丁酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三甘醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙酰化羊毛脂醇、石脑油、矿物油、肉豆蔻酸丁酯、异硬脂酸、棕榈酸、亚油酸异丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯，以及它们的组合。用于皮肤的特定润肤剂包括硬脂醇和聚二甲基硅氧烷。基于皮肤的局部组合物中的一种或多种润肤剂的量典型地为约5％至约95％。[0199]合适的抛射剂包括丙烷、丁烷、异丁烷、二甲醚、二氧化碳、一氧化二氮，以及它们的组合。局部组合物中的一种或多种抛射剂的量典型地为约0％至约95％。[0200]合适的溶剂包括水、乙醇、二氯甲烷、异丙醇、蓖麻油、乙二醇单乙醚、二乙二醇单丁醚、二乙二醇单乙醚、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃，以及它们的组合。特定的溶剂包括乙醇和同位醇。局部组合物中的一种或多种溶剂的量典型地为约0％至约95％。[0201]合适的湿润剂包括甘油、山梨糖醇、2-吡咯烷酮-5-羧酸钠、可溶性胶原、邻苯二甲酸二丁酯、明胶，以及它们的组合。特定的湿润剂包括甘油。局部组合物中的一种或多种湿润剂的量典型地为0％至95％。[0202]局部组合物中的一种或多种增稠剂的量典型地为约0％至约95％。[0203]合适的粉末包括β-环糊精、羟丙基环糊精、白垩、滑石、漂白土、高岭土、淀粉、树胶、胶态二氧化硅、聚丙烯酸钠、四烷基铵蒙皂石、三烷基芳基铵蒙皂石、化学改性硅酸镁铝、有机改性蒙脱石粘土、水合硅酸铝、热解法二氧化硅、羧乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钠、乙二醇单硬脂酸酯，以及它们的组合。局部组合物中的一种或多种粉末的量典型地为0％至95％。[0204]局部组合物中的香料的量典型地为约0％至约0.5％，特别是约0.001％至约0.1％。[0205]合适的ph调节添加剂包括hcl或naoh，其量足以调节局部药物组合物的ph。[0206]viii.治疗方法[0207]本文公开了使用本文所述的化合物和组合物(例如，式(i)的化合物或式(ii)的化合物、或包含式(i)的化合物或式(ii)的化合物的组合物)治疗病毒感染的方法。[0208]可通过本文所公开的方法、化合物和组合物治疗的引起感染的病毒包括但不限于1型单纯疱疹病毒；2型单纯疱疹病毒；脑炎病毒；乳头瘤病毒；水痘带状疱疹病毒；巴二氏病毒；巨细胞病毒；8型人疱疹病毒；bk病毒；jc病毒；天花(带状疱疹病毒)；腺病毒；甲型肝炎病毒；乙型肝炎病毒；丁型肝炎病毒；戊型肝炎病毒；人博卡病毒；细小病毒b19；人星状病毒；诺瓦克病毒；柯萨奇病毒；甲型肝炎病毒；脊髓灰质炎病毒；鼻病毒；口蹄疫病毒、严重急性呼吸综合征(sars)；sars-cov-2；冠状病毒；黄病毒；丙型肝炎病毒；黄热病毒；登革热病毒；西尼罗病毒；风疹病毒；戊型肝炎病毒；人类免疫缺陷病毒(hiv)；牛痘病毒；流感病毒；瓜纳瑞托病毒；胡宁病毒；拉沙病毒；马丘波病毒；萨比亚病毒(sabiávirus)；克里米亚-刚果出血热病毒；埃博拉病毒(例如，埃波拉-扎伊尔(ebola-zaire)、埃波拉-苏丹(ebola-sudan)以及ebola-ivorycoast和埃波拉-莱斯顿(ebola-reston))；马尔堡病毒；麻疹病毒；腮腺炎病毒；副流感病毒；呼吸道合胞病毒；人变位肺病毒；亨德拉病毒；尼帕病毒；狂犬病病毒；丁型肝炎；轮状病毒；环状病毒；科罗病毒；版纳病毒；人类肠道病毒；汉他病毒；西尼罗病毒；中东呼吸综合征(mers)冠状病毒；日本脑炎病毒；虫媒病毒性脑炎病毒；水疱性疱疹病毒；和东方马脑炎。在一些实施方案中，病毒是sars-cov-2。在一些实施方案中，病毒是埃博拉病毒。[0209]病毒性疾病的非限制性列表包括aids(hiv)、aids相关巨细胞病毒感染、hiv伴随的肾病变、脂肪代谢障碍、甲型、乙型、丙型、丁型或戊型肝炎、疱疹、带状疱疹(鸡痘)、猴痘、牛痘、德国麻疹(风疹病毒)、黄热病、登革热等(虫媒病毒)、流感(流感病毒)、出血性感染性疾病如埃博拉病毒病(马尔堡病毒或埃博拉病毒)、罗斯河病毒感染、西尼罗病毒(wnv)病、人乳头瘤病毒(hpv)感染、呼吸道感染如腺病毒感染、禽(h5n1)流感、流感、rsv感染、严重急性呼吸综合征(sars)，以及猪(h1n1)流感、病毒性皮肤病如b19细小病毒感染、流行病如埃博拉出血热、马尔堡出血热、尼帕病毒病、sars、mers和covid-19。在一些实施方案中，病毒性疾病是covid-19。在一些实施方案中，病毒性疾病是埃博拉病毒病。[0210]治疗有效量的本文所公开的化合物或其组合物可以单独地或者与治疗有效量的至少一种额外治疗剂组合给药。在一些实施方案中，有效的组合疗法用包括两种药剂的单一组合物或药理制剂，或者用同时给药的两种不同的组合物或制剂来实现，其中一种组合物包括本发明的化合物，而另一种包括第二药剂。或者，在其它实施方案中，疗法在其它药剂治疗之前或之后，间隔数分钟至数月。[0211]多种多样的第二疗法可以与本公开的化合物和组合物联合使用。第二疗法可以是第二治疗剂的组合，或者可以是不与另一种药剂的给药有关的第二疗法。这样的第二疗法包括但不限于蒸气吸入、补充供氧和/或机械通气支持、给药第二治疗剂，例如减充血剂、类固醇、止痛剂和第二抗病毒剂。[0212]在本文所公开的方法的一些实施方案中，化合物或组合物可以与额外的抗病毒剂共同给药。在一些实施方案中，额外的抗病毒剂选自阿巴卡韦、阿昔洛韦、阿德福韦、金刚烷胺、安普那韦、阿扎那韦、巴洛沙韦玛波西酯、比克替拉韦、博赛泼维、布尔韦肽(bulevirtide)、西多福韦、可比司他、达卡他韦、达芦那韦、地拉韦啶、地达诺新、二十二醇、度鲁特韦、多拉维林、依度尿苷、依法韦仑、埃替拉韦、恩曲他滨、恩夫韦地、恩替卡韦、依曲韦林、泛昔洛韦、福米韦生、膦沙那韦、膦甲酸、更昔洛韦、伊巴他滨、伊巴组单、疮疹净、咪喹莫特、异丙肌苷(imunovir)、茚地那韦、拉米夫定、乐特莫韦、洛匹那韦、洛韦胺、马拉韦罗、甲吲噻腙、吗啉胍、奈非那韦、奈韦拉平、索拉菲尼(nexavir)、硝唑尼特、奥司他韦、喷昔洛韦、帕拉米韦、喷昔洛韦、帕拉米韦、普拉康纳利、鬼臼毒素、雷特格韦、瑞德西韦、利巴韦林、利匹韦林、利匹韦林、金刚烷乙胺、利他莫德、利托那韦、沙奎那韦、司美匹韦、索非布韦、司他夫定、他立韦林、特拉匹韦、替比夫定、替诺福韦(例如，替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦酯)、替拉那韦、三氟尿苷、曲金刚胺、阿比多尔、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、维立韦罗、阿糖腺苷、扎西他滨、扎那米韦和齐多夫定，以及它们的任何组合。[0213]实施例[0214]实施例1[0215]用于注射或雾化治疗的瑞德西韦的白蛋白纳米粒子的制备[0216]本实施例描述了用于注射或雾化的瑞德西韦的白蛋白纳米粒子的制备，其将用于随后的肺分布和抗covid19病毒功效测试。[0217]为了制备白蛋白纳米粒子，通过将瑞德西韦或修饰瑞德西韦(100mg)溶解在氯仿(2ml)中来制备有机相。然后，将20ml市售hsa溶液(5％)与该有机相混合并通过定转子均质机(ultra-turraxt25，8krpm–12krpm，5分钟)剧烈分散，以生成乳状乳液。然后，用高压均质机(nanodebee)处理乳液，参数设置为压力＝15,000psi-20,000psi，冷凝温度＝50℃，循环次数＝6。通过旋转蒸发器除去产物中剩余的有机溶剂。将最终纳米悬浮液用0.22μm膜过滤，然后直接放入10ml小瓶(2ml/小瓶)中用于冻干(初级干燥温度＝-5℃持续30小时，并且次级干燥温度＝30℃持续6小时)。用氮气填充小瓶，然后密封并于-20℃储存。[0218]为了制备瑞德西韦纳米制剂的注射溶液剂，使用2ml医用盐水重悬冻干粉末，其应该使5mg/ml化合物悬浮在5％hsa溶液中。为了制备雾化器中使用的液体气雾剂，使用医用盐水重悬粉末，并且化合物的浓度应当基于可吸入剂量进行调节。正常的外部动力供应可用于产生液体气雾剂。[0219]实施例2[0220]用于注射和雾化治疗的瑞德西韦的脂质体的制备[0221]本实施例描述了用于注射或雾化的瑞德西韦的脂质体的制备，其将用于随后的肺分布和抗covid19病毒功效测试。[0222]为了制备瑞德西韦及其修饰化合物的脂质体制剂，将100mg化合物与其它脂质一起溶于有机溶液如氯仿中(脂质的浓度为10-20mg)。用旋转蒸发器除去溶剂，并且在圆底烧瓶的侧面形成了脂质/化合物膜。通过将烧瓶置于真空泵上过夜，彻底干燥脂质膜以除去残余的有机溶剂。将5ml的ddh2o加入到烧瓶中以使膜水合，温度设定为60℃，时间设定为1小时。使用剧烈摇动、混合、或搅拌来使脂质膜完全水合。较大多层囊泡将在水合步骤后生成，并且可通过浴式超声波仪破裂以形成单层囊泡(suv)，并在高于脂质的tc下超声波处理5-10分钟。将最终制剂用sephadex柱过滤以除去游离化合物，然后直接放入10ml小瓶(2ml/小瓶)中用于冻干(初级干燥温度＝-5℃持续30小时，并且次级干燥温度＝30℃持续6小时)。用氮气填充小瓶，然后密封并于-20℃储存。[0223]为了制备瑞德西韦纳米制剂的注射溶液剂，使用2ml医用盐水重悬冻干粉末，其应该使5mg/ml化合物悬浮在5％hsa溶液中。为了制备雾化器中使用的液体气雾剂，使用医用盐水重悬粉末，并且化合物的浓度应当基于可吸入剂量进行调节。正常的外部动力供应可用于产生液体气雾剂。[0224]实施例3[0225]瑞德西韦的白蛋白或脂质体纳米粒子的干粉吸入制剂的制备[0226]本实施例描述了瑞德西韦的白蛋白或脂质体纳米粒子的干粉吸入制剂的制备。[0227]为了制备瑞德西韦及其修饰化合物的白蛋白或脂质体纳米粒子，进行类似的程序，并且产生处于水中的纳米悬浮液。使用喷雾冷冻干燥制备吸入用干粉。将具有不同尺寸(～200μm，《15μm)的不可吸入载体如乳糖与干粉共混并制备吸入级胶囊。在致动时，胶囊破裂或被dpi装置针孔化，并且释放出粉末用于气雾化。[0228]实施例4[0229]用于白蛋白和脂质体纳米粒子的较高包封的药物修饰[0230]瑞德西韦类似物生成路线显示于图4中。[0231]步骤1：使醇溶解于二氯甲烷中并冷却至0℃。添加催化量的4-(二甲基氨基)吡啶(dmap，10％)，并将反应混合物在0℃和氩气下搅拌20分钟。在0℃下，将n-boc-氨基酸(1当量)和n-(3-二氨基丙基)-n′‑乙基碳二亚胺盐酸盐(edc·hcl，1当量)添加到反应中。将混合物搅拌1小时，温热至室温并搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷(ch2cl2)稀释，用饱和nahco3溶液，然后用盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。蒸发后所获得的粗酯通过柱色谱法在硅胶上纯化。[0232]步骤2：在氩气下，将中间体i一次性加入到冷却至0℃的hcl/二噁烷溶液(4ml，4m)中。移除冰浴，并将混合物在室温下保持搅拌4小时。完成后，在高真空下通过旋转蒸发来浓缩反应混合物。然后，将残余物置入无水乙醚中，经过滤收集，以给出作为盐的脱保护的丙氨酸酯。使该粗产物和苯酚二氯磷酸酯(1当量)溶解于无水二氯甲烷中，并在氩气下冷却至-78℃。滴加无水三甲胺(2当量)，并且允许反应缓慢温热至室温并搅拌2小时。完成后，减压蒸发溶剂，并且使所得的残余物溶于无水乙醚中并过滤。使滤液减少至干，以给出中间体ii，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。[0233]步骤3：在氩气下，向搅拌着的瑞德西韦代谢物gs-441524(dcchemicals，1当量)的无水thf溶液中滴加溶于无水thf的中间体ii(3当量)。在-78℃下5分钟内，向反应混合物中滴加甲基咪唑(5当量)。在15分钟后，允许反应缓慢温热至室温并搅拌过夜。在完成后，减压除去溶剂，并且将残余物溶解于二氯甲烷中，并用0.5mhcl洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，蒸发，并通过柱色谱法在硅胶上纯化。[0234]实施例5[0235]用于白蛋白和脂质体纳米粒子的较高包封的另外修饰[0236]瑞德西韦类似物生成路线显示于图5中。[0237]步骤1：使单tbdms保护的二醇溶解于二氯甲烷中并冷却至0℃。添加催化量的4-(二甲基氨基)吡啶(dmap，10％)，并将反应混合物在0℃和氩气下搅拌20分钟。在0℃下，将n-boc-氨基酸(1当量)和n-(3-二氨基丙基)-n′‑乙基碳二亚胺盐酸盐(edc·hcl，1当量)添加到反应中。将混合物搅拌1小时，温热至室温并搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷(ch2cl2)稀释，用饱和nahco3溶液，然后用盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。蒸发后所获得的粗酯通过柱色谱法在硅胶上纯化。[0238]步骤2：tbdms从母体化合物中脱保护的一般程序.[0239]使用1.1当量的tbaf，向装有磁力搅拌器的15ml聚丙烯管中添加tbdms保护的醇(1.0当量)和无水四氢呋喃。将缓冲的四丁基氟化铵溶液(1.1当量氟化物)添加到thf溶液中，将螺旋盖加到聚丙烯管上，并将反应混合物在23℃下搅拌。反应在3小时后完成，此时将粗料直接装载到硅胶快速柱上。色谱法(30:70乙酸乙酯-己烷，逐渐增加至50:50乙酸乙酯-己烷)提供中间体ii。[0240]步骤3：使经纯化的中间体ii溶解于二氯甲烷中并冷却至0℃。添加催化量的4-(二甲基氨基)吡啶(dmap，10％)，并将反应混合物在0℃和氩气下搅拌20分钟。在0℃下，将脂肪酸(1当量)和n-(3-二氨基丙基)-n′‑乙基碳二亚胺盐酸盐(edc·hcl，1当量)添加到反应中。将混合物搅拌1小时，温热至室温并搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷(ch2cl2)稀释，用饱dp)和三磷酸盐(nuc)的血浆浓度，以确定前药的体内稳定性和纳米制剂的药代动力学特征。[0250]对于小鼠和恒河猴两者，在给药后的不同时间点分离肺、脾、淋巴结组织并急冻。将冷冻的肺样品粉碎并称重。干冰冷却提取缓冲液，该提取缓冲液含有在70％甲醇中的氢氧化钾(0.1％)和edta(67mm)且含有氯化腺苷(0.5mm)。在20,000g下澄清离心20分钟后，将上清液在离心蒸发器中干燥。然后，将干燥的样品用60ml流动相a重构，该流动相a含有3mm甲酸铵(ph5)和10mm二甲基己胺的水溶液，并在20,000g下离心20分钟，将最终上清液转移到lc/ms注射小瓶中以获得肺核苷酸一磷酸盐(nuc-mp)、二磷酸盐(nuc-dp)和三磷酸盐(nuc-tp)的浓度。此外，将从小鼠和恒河猴两者分离的25ml血浆进行处理，并如上所述分析纳米制剂对稳定性的体外改善。[0251]实施例8[0252]通过纳米制剂改善抗病毒剂功效[0253]将纳米制剂溶解在0.9％无菌盐水中，并且使瑞德西韦溶解在100％dmso中用于体外研究，以及含有12％磺丁基醚-β-环糊精的水溶液(具有hcl/naoh，ph5)的媒介物中用于体内研究。[0254]1)在不同类型的人肺细胞系中的体外功效和细胞毒性.[0255]为了测试基于纳米的制剂是否具有与瑞德西韦对体外病毒复制抑制的类似功效，使用calu-32b4细胞(人肺上皮细胞系)、nhbe细胞(人支气管上皮细胞系)和hae细胞(原代人气道上皮细胞系)执行对比抗病毒测定。简而言之，将细胞接种到平板中，并且在以每孔5×104个细胞铺板后24小时，添加新鲜培养基。一式三份地，在37℃下将细胞用经生长培养基稀释的sars-cov-2(covid19)感染(moi为0.08)1小时，之后除去病毒，将培养物冲洗一次，并添加含有瑞德西韦或纳米制剂的稀释液的新鲜培养基。在感染后48小时(hpi)，通过nluc测定法(promega)测量病毒复制，并且经由celltiter-glo(promega)测定法测量细胞毒性，然后在spectramax读板器(moleculardevices)上读取。ic50值在graphpadprism7(graphpad)中定义为使用紫外线处理的mers-nluc(100％抑制)和单独的媒介物(0％抑制)作为对照，病毒复制减少50％时的浓度。通过将数据与来自无细胞(100％细胞毒性)和仅媒介物(0％细胞毒性)样品的数据进行比较来确定cc50值。在感染后5天(dpi)，收集平板孔中的上清液，并通过终点稀释测定法来定量病毒的量，其通过制备测定培养基的系列稀释液并将这些稀释液添加到平板中的新鲜细胞单层进行，以通过斯皮尔曼-卡勃方法(spearman-karbermethod)测定引起50％细胞病变效应的组织培养感染剂量(tcid50)。此外，为了测量来自感染细胞的病毒rna的水平，使用rna分离试剂盒提取总rna，并使用定量逆转录聚合酶链反应(qrt-pcr)测定法，采用sars-covid19核蛋白基因特异性的引物和探针来定量。[0256]2)体内功效研究：[0257]将雄性和雌性仓鼠随机分配到14个组(n＝8)中，分别以105tcid50的剂量经鼻内接种sars-cov-2原种病毒。病毒接种前四个组中的治疗包括媒介物(1ml/kg)、瑞德西韦(5mg/kg，iv)、瑞德西韦的白蛋白纳米粒子(5mg/kg，iv)、瑞德西韦的脂质体(5mg/kg)、雾化的基于白蛋白的纳米粒子(5mg/kg，吸入)以及雾化的pla/plganp/mp，并持续每天一次直至7dpi。另外四个组在接种后12小时开始以相同的方案给药。然后每天记录体重、呼吸率。在7dpi时，解剖小鼠以收集不同的组织以筛选病毒复制和组织病理学变化。大体检查主要器官，然后在10％缓冲的福尔马林溶液中固定，并且常规制备石蜡切片(厚度3-4μm)。使用苏木精和伊红(h&e)染色、高碘酸希夫氏(pas)染色和改良masson的三色染色来鉴定所有器官中的组织病理学变化。在不同制剂处理后，将血液收集在edta管中用于关于针对sars-cov的特异性igg的elisa分析。然后，常规地制备肺组织切片(厚度3-4μm)，并且采用ihc免疫组织化学染色(显微镜)联合免疫荧光染色(共聚焦)以评价不同组中的病毒抗原。另外，从肺中提取总rna并使用primerscriptrtreagent试剂盒进行逆转录，随后使用powerupsybggreenmastermix试剂盒进行qrt-pcr反应以确定不同组中的病毒复制。[0258]接下来执行第二实验以评价它们对猴(猕猴)的治疗功效。将恒河猴(3–6岁)随机分配到12个实验治疗组(n＝4)中，使用sas统计软件按性别分层(每组雌雄数量相同)并按体重平衡。在sars-cov-2(covid19)病毒感染之前/之后的那天开始用如前述的瑞德西韦和装载瑞德西韦的纳米制剂(瑞德西韦剂量为10mg/kg且媒介物为2ml/kg)治疗。每天至少观察动物两次以监测疾病征象，并基于机构动物照顾与使用委员会(institutionalanimalcareandusecommittee，iacuc)批准的评分表来分配临床评分，包括妨碍获取食物或水的行走受损、严重呼吸窘迫(张口呼吸，且缺乏活动力或发绀)、缺乏身心警觉度、或体温≤35℃。[0259]实施例9[0260]瑞德西韦类似物合成[0261]瑞德西韦类似物生成路线显示于图6中。[0262]步骤1：使醇溶解于二氯甲烷中并冷却至0℃。添加催化量的4-(二甲基氨基)吡啶(dmap，10％)，并将反应混合物在0℃和氩气下搅拌20分钟。在0℃下，将n-boc-氨基酸(1当量)和n-(3-二氨基丙基)-n′‑乙基碳二亚胺盐酸盐(edc·hcl，1当量)添加到反应中。将混合物搅拌1小时，温热至室温并搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷(ch2cl2)稀释，用饱和nahco3溶液，然后用盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。蒸发后所获得的粗酯通过柱色谱法在硅胶上纯化。[0263]步骤2：在氩气下，将中间体i一次性加入到冷却至0℃的hcl/二噁烷溶液(4ml，4m)中。移除冰浴，并将混合物在室温下保持搅拌4小时。完成后，在高真空下通过旋转蒸发来浓缩反应混合物。然后，将残余物置入无水乙醚中，经过滤收集，以给出作为盐的脱保护的丙氨酸酯。[0264]步骤3：将中间体ii(1.1当量)和二氯磷酸芳氧基酯(1当量)溶解于无水二氯甲烷中，并在氩气下冷却至-78℃。滴加三乙胺(5当量)，并且允许反应缓慢温热至室温并搅拌2小时。然后使混合物冷却至0℃，并且添加4-硝基苯酚(1当量)，随后缓慢添加三乙胺(1.1当量)。允许所得的混合物缓慢地温热至室温并搅拌3小时。完成后，减压蒸发溶剂，并且使所得的残余物溶于无水乙醚中并过滤。使滤液减少至干，以给出中间体iii，将其通过柱色谱法在硅胶上纯化。[0265]步骤4：在氩气和室温下，向搅拌着的瑞德西韦代谢物gs-441524(dcchemicals，1当量)和2,2-二甲氧基丙烷(4.8当量)的丙酮溶液中滴加硫酸(18m，1.3当量)。将反应混合物搅拌30分钟并温热至45℃。在30分钟后，允许反应缓慢冷却至室温，并且依次添加固体碳酸氢钠和水。将混合物搅拌20分钟并减压除去溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯和水中。将水层用乙酸乙酯萃取，并且将有机层经硫酸钠干燥，过滤，蒸发，并通过柱色谱法在硅胶上纯化。[0266]步骤5：在室温下，向中间体iii(1.2当量)的乙腈溶液中添加中间体iv(1当量)和氯化镁(1当量)。将溶液加热至50℃维持15分钟，并添加n,n-二异丙基乙胺(2.5当量)。在1小时后，允许反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯稀释。将有机层用5％柠檬酸水溶液、饱和氯化铵水溶液、5％碳酸钾水溶液和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并减少至干，以给出中间体v，将其通过柱色谱法在硅胶上纯化。[0267]步骤6：在0℃下，向搅拌着的中间体v(1当量)的四氢呋喃溶液中缓慢添加37％盐酸水溶液。允许反应混合物温热至室温。在6小时后，将反应混合物用水稀释并通过添加饱和碳酸氢钠水溶液调节至ph＝8。将所得的混合物用乙酸乙酯萃取，然后将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。蒸发后所获得的粗产物通过柱色谱法在硅胶上纯化，以给出瑞德西韦类似物。[0268]化合物mmt5-14：[0269][0270]1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ7.85(s,1h),7.29(dt,j＝9.1,7.4hz,2h),7.21–7.10(m,3h),6.93–6.85(m,2h),5.43–5.23(m,4h),4.79(d,j＝5.4hz,1h),4.47–4.33(m,2h),4.33–4.23(m,1h),4.19(dt,j＝17.5,5.5hz,1h),4.10–3.94(m,2h),3.92–3.76(m,1h),2.76(t,j＝6.3hz,2h),2.11–1.98(m,4h),1.60–1.52(m,2h),1.41–1.19(m,23h),0.89(t,j＝6.8hz,3h)；13cnmr(126mhz,甲醇-d4)δ173.49,155.83,150.44,146.93,146.89,129.51,129.49,129.29,129.26,127.64,124.64,124.14,120.01,119.97,119.96,119.92,116.53,116.17,110.97,110.91,101.18,82.92,82.85,79.89,79.70,74.21,70.28,70.12,65.00,64.93,50.04,48.09,31.24,29.30,29.06,29.04,28.89,28.88,28.85,28.28,28.22,26.74,25.49,25.48,25.12,22.20,19.03,13.01；31pnmr(202mhz,甲醇-d4)δ3.52(s),3.50(s)；ms(m/z)＝767.2[m 1][0271]化合物mmt5-15：[0272][0273]1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ8.09(ddd,j＝24.8,7.6,2.2hz,1h),7.88–7.78(m,2h),7.66(t,j＝7.9hz,1h),7.52–7.46(m,2h),7.46–7.40(m,1h),7.38–7.28(m,1h),6.87–6.77(m,2h),5.43–5.18(m,4h),4.69(t,j＝5.5hz,1h),4.49–4.41(m,1h),4.42–4.37(m,1h),4.34(td,j＝10.6,10.0,4.4hz,1h),4.19(t,j＝5.5hz,1h),4.03–3.91(m,3h),2.75(t,j＝6.3hz,2h),2.09–1.91(m,4h),1.55–1.42(m,2h),1.39–1.07(m,23h),0.89(t,j＝6.8hz,3h)；13cnmr(126mhz,甲醇-d4)δ173.46,155.62,146.86,134.68,129.51,129.49,127.64,127.63,127.41,126.30,125.99,125.94,125.02,124.52,124.47,124.09,121.31,121.24,116.17,114.74,110.92,110.79,101.22,83.01,79.82,74.28,74.21,70.28,69.99,65.36,65.02,64.91,48.09,31.23,29.27,29.04,29.02,28.86,28.83,28.23,28.19,26.74,26.72,25.46,25.44,25.12,22.19,18.93,13.01；31pnmr(202mhz,甲醇-d4)δ3.93(s),3.87(s)；ms(m/z)＝817.1[m 1][0274]化合物mm5-1：[0275][0276]1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ8.12–8.01(m,1h),7.88–7.78(m,2h),7.65(dd,j＝10.7,8.2hz,1h),7.52–7.36(m,3h),7.35–7.20(m,6h),6.91–6.71(m,2h),5.09–4.95(m,2h),4.67(dd,j＝9.2,5.5hz,1h),4.47–4.25(m,3h),4.20–4.13(m,1h),4.02–3.89(m,1h),1.31–1.24(m,3h)；13cnmr(126mhz,甲醇-d4)δ172.32,156.25,146.86,146.44,135.73,128.10,128.08,127.84,127.83,127.81,127.37,126.29,125.00,124.46,121.19,116.45,101.20,74.21,70.23,70.16,66.51,66.42,48.08,38.46,18.90；31pnmr(202mhz,甲醇-d4)δ3.95(s),3.82(s)；ms(m/z)＝659.4[m 1].[0277]化合物mmt4-70：[0278][0279]1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ7.85(d,j＝7.5hz,1h),7.29(dt,j＝9.2,7.2hz,2h),7.22–7.07(m,3h),6.97–6.73(m,2h),4.79(d,j＝5.4hz,1h),4.45–4.33(m,2h),4.33–4.24(m,1h),4.18(dt,j＝17.3,5.5hz,1h),4.10–3.96(m,3h),1.64–1.48(m,2h),1.26(tdd,j＝13.7,5.7,2.2hz,25h),0.89(t,j＝6.8hz,3h)；13cnmr(126mhz,甲醇-d4)δ173.49,155.83,150.78,150.72,146.91,146.87,129.28,129.25,124.68,124.64,124.15,124.12,120.01,116.52,116.17,110.97,110.91,101.19,83.08,82.92,82.85,79.88,79.70,74.23,74.22,71.49,70.28,70.15,70.12,65.78,65.74,65.01,64.94,50.05,48.09,31.64,29.32,29.31,29.25,29.19,29.03,28.90,28.28,28.21,27.56,25.49,25.48,22.30,13.01；31pnmr(202mhz,甲醇-d4)δ3.53(s),3.49(s)；ms(m/z)＝687.0[m 1].化合物mmt4-98：[0280][0281]1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ8.16–8.02(m,1h),7.87–7.79(m,2h),7.66(t,j＝8.0hz,1h),7.53–7.40(m,3h),7.34(dt,j＝9.5,7.9hz,1h),6.88–6.76(m,2h),4.69(t,j＝5.6hz,1h),4.46(dddd,j＝11.4,8.9,6.0,2.8hz,1h),4.41–4.30(m,2h),4.19(t,j＝5.5hz,1h),4.04–3.90(m,3h),1.58–1.43(m,2h),1.37–1.09(m,25h),0.89(t,j＝6.8,3h)；13cnmr(126mhz,甲醇-d4)δ173.42,155.83,146.94,146.87,134.83,127.40,126.30,125.98,125.93,125.01,124.46,124.10,124.02,121.31,121.23,116.46,116.17,114.74,110.91,110.78,101.21,79.82,74.28,74.21,70.28,70.16,69.99,65.03,64.92,48.08,31.63,29.29,29.22,29.15,29.13,29.03,28.88,28.86,28.23,28.19,25.44,22.30,13.01；31pnmr(202mhz,甲醇-d4)δ3.92(s),3.87(s)；ms(m/z)＝737.1[m 1].[0282]实施例10[0283]瑞德西韦类似物和相关代谢物的生物分析[0284]对于核苷三磷酸分析，使用与api5500a(absciex,usa)偶联的lc20aduflc(shimadzu,japan)，通过离子配对色谱法执行lc-ms/ms。分离在50×2.1mmagilent3.5μmc18柱上实现。流动相由含有10mm二甲基己胺的水溶液的3mm甲酸铵(流动相a)，以及含0.1％甲酸的acn(流动相b)组成。多级线性梯度以2％b开始维持1分钟，在2分钟内增至95％b，并以95％b维持1分钟，流速为0.4ml/分钟。检测在负离子模式和多反应监测模式下执行。[0285]在x500rqtof系统(absciex,usa)上分析瑞德西韦、类似物及其代谢物丙氨酸代谢物和nuc。使用0.6ml/分钟的恒定流速，在50×2.1mmagilent3.5μmc18柱上获得色谱分离。梯度流动相由含0.1％甲酸的水溶液(流动相a)和含0.1％甲酸的乙腈(流动相b)组成，在3分钟内从5％b到95％b运行，然后在1分钟内维持95％b。将洗脱液通过以正模式操作的电喷雾离子化(esi)引入四极杆飞行时间质谱中。[0286]使用5至5000ng/ml范围内的10点标准曲线来定量所有分析物。[0287]实施例11[0288]瑞德西韦类似物的血浆稳定性[0289]为了测试体外血浆稳定性，将5ul的100μm测试化合物(瑞德西韦、mmt4-70、mmt4-98、mmt5-1)分别添加到495ul人、仓鼠和小鼠血浆中。mmt4-70、mmt4-98、mmt5-1的结构如下所示。从反应溶液中移取40μl等分试样，并在不同的取样时间(0、10分钟、30分钟、60分钟和120分钟)通过添加160μl冷乙腈终止。将孵育溶液以3500rpm离心10分钟以沉淀蛋白质。上清液用于lc/ms/ms分析。[0290]如图7所示，所有化合物以不同的速度代谢为ala，没有观察到其它代谢物如nuc和ntp。在小鼠血浆中，所有化合物在10分钟内代谢，并且当考虑ala生成时，合成的化合物(mmt4-70、mmt4-98和mmt5-1)具有类似/更好的稳定性。化合物在人和仓鼠血浆中的稳定性好得多，在2小时后观察到至少20％的母体化合物。mmt5-1在人血浆中表现最好，而在仓鼠血浆中没有观察到合成化合物之间的显著差异。总体而言，mmt4-70、mmt4-98和mmt5-1在不同的血浆中比瑞德西韦更稳定。[0291]实施例12[0292]药代动力学和初始组织靶向性[0293]使用短时pk测试比较不同的化合物。将五种瑞德西韦类似物(mmt4-70、mmt4-98、mmt5-1、mmt5-14和mmt5-15)与瑞德西韦进行比较。mmt5-14和mmt5-15的结构如下所示。根据以下程序制备瑞德西韦类似物的白蛋白纳米复合物：通过将合成的化合物(20mg)溶解于氯仿(1ml)中来制备有机相。然后，将20ml市售hsa溶液(5％)与该有机相混合并通过定转子均质机(ultra-turraxt25，8krpm–12krpm，5分钟)剧烈分散，以生成乳状乳液。然后，用高压均质机(nanodebee)处理乳液，参数设置为压力＝15,000psi-20,000psi，冷凝温度＝50℃，循环次数＝6。通过旋转蒸发器除去产物中剩余的有机溶剂。将最终的纳米悬浮液用0.22μm膜过滤并冷冻干燥(初级干燥温度＝-5℃持续30小时，并且次级干燥温度＝30℃持续6小时)。用氮气填充小瓶，然后密封并于-20℃储存。[0294]将制剂和瑞德西韦(市售制剂)以10mg/kg的剂量经静脉内给药于置管仓鼠中。每组有两只仓鼠。在不同的时间点(0.25小时、1小时、2小时和4小时)，收集血浆用于未来lc-ms分析。在4小时的时间点，对仓鼠处以安乐死，收集血液和肺用于未来lc-ms分析。[0295]如图8a所示，观察到不同组的血浆浓度变化。纳米mmt5-15和纳米mmt5-14在血浆中的稳定性最高，其次是纳米mmt4-98和纳米mmt4-70。纳米mmt5-1和rem均在血浆中快速代谢。在rem组中，在短时间点观察到高浓度的ala和nuc。所有组没有测试血浆中的ntp，意味ntp根据已知途径在细胞内生成。这也通过在4小时时间点的血样得到证实(图8b)，其中合成的化合物的ntp浓度比瑞德西韦高10-15倍。在纳米mmt5-15中观察到血液中母体化合物的最高浓度，这展示出该化合物的最佳稳定性。肺组织是最重要的病毒靶标。除mmt5-1以外的所有合成化合物均观察到更高浓度的母体化合物(2-10倍)。这种较高的稳定性还导致肺组织中活性代谢物ntp较高，增加2-5倍。对于类似的结构(mmt4-70vsmmt4-98，mmt5-14vsmmt5-15)，更稳定的化合物倾向于具有更高的母体化合物和ala，而具有较低的晚期代谢物如nuc和ntp。[0296]实施例13[0297]制剂的组织靶向性[0298]选择mmt5-14用于进一步pk分析，这是由于其平衡的稳定性以及在血液和肺组织中的较高浓度。除了纳米制剂，还制备了mmt5-14的基于环糊精的制剂。简而言之，添加2％氢化蓖麻油和2％乙醇以溶解mmt5-14，然后与20％sbe-cd混合。将两种配制的mmt5-14化合物与瑞德西韦(市售制剂)一起以10mg/kg的剂量经静脉内给药于置管仓鼠中。每组有两只仓鼠。在不同的时间点(0.5小时、1小时、4小时、7小时和24小时)，对仓鼠处以安乐死，收集包括血浆、血液、血管、心脏、肠、肾、肺、淋巴结、脾、气管和其它的样品用于未来lc-ms分析。[0299]不同给药组和组织的浓度-时间曲线显示于图9中。通过所有组织，瑞德西韦母体commun,2020.11(1):第222页.[0310]5.dewit,e.等人,prophylacticandtherapeuticremdesivir(gs-5734)treatmentintherhesusmacaquemodelofmers-covinfection.procnatlacadsciusa,2020.117(12):第6771-6776页.[0311]6.mulangu,s.等人,arandomized,controlledtrialofebolavirusdiseasetherapeutics.nengljmed,2019.381(24):第2293-2303页.[0312]7.holshue,m.l.等人,firstcaseof2019novelcoronavirusintheunitedstates.nengljmed,2020.382(10):第929-936页.[0313]8.可获自：https://clinicaltrials.gov/.[0314]9.cao,b.mild/moderate2019-ncovremdesivirrct,2020年2月12日]；可获自：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct04252664.[0315]10.sheahan,t.p.和a.c.sims,broad-spectrumantiviralgs-5734inhibitsbothepidemicandzoonoticcoronaviruses.scitranslmed,2017.9(396):第1-10页.[0316]11.li,b.等人,butyrylcholinesterase,paraoxonase,andalbuminesterase,butnotcarboxylesterase,arepresentinhumanplasma.biochempharmacol,2005.70(11):第1673-84页.[0317]12.li,f.等人,differentnanoformulationsalterthetissuedistributionofpaclitaxel,whichalignswithreporteddistinctefficacyandsafetyprofiles.molpharm,2018.15(10):第4505-4516页.[0318]13.luo,r.等人,distinctbiodistributionofdoxorubicinandthealtereddispositionsmediatedbydifferentliposomalformulations.intjpharm,2017.519(1-2):第1-10页.[0319]14.li,c.等人,recentprogressindrugdelivery.actapharmsinb,2019.9(6):第1145-1162页.[0320]15.d'mello,s.r.等人,theevolvinglandscapeofdrugproductscontainingnanomaterialsintheunitedstates.natnanotechnol,2017.12(6):第523-529页.[0321]16.samad,a.,y.sultana和m.aqil,liposomaldrugdeliverysystems:anupdatereview.currdrugdeliv,2007.4(4):第297-305页.[0322]17.yong,s.b.等人,mononuclearphagocytesasatarget,notabarrier,fordrugdelivery.jcontrolrelease,2017.259:第53-61页.[0323]18.qin,l.等人,polymericmicellesforenhancedlymphaticdrugdeliverytotreatmetastatictumors.jcontrolrelease,2013.171(2):第133-42页.[0324]19.davies,b.和t.morris,physiologicalparametersinlaboratoryanimalsandhumans.pharmres,1993.10(7):第1093-5页.[0325]20.nikolic,v.,administrationroutesfornanodrugsandcharacterizationofnanodrugloading.2019,elsevier.第587-625页.[0326]21.sercombe,l.等人,advancesandchallengesofliposomeassisteddrugdelivery.frontpharmacol,2015.6:第286页.[0327]22.ingle,a.p.等人,第15章-nanotechnologicalapplicationsforthecontrolofpulmonaryinfections,inthemicrobiologyofrespiratorysysteminfections,k.kon和m.rai编辑,2016,academicpress.第223-235页.[0328]23.wang,j.和p.li,pulmonarysurfactant-biomimeticnanoparticlespotentiateheterosubtypicinfluenzaimmunity.science,2020.367(6480):第eaau0810页.[0329]24.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-antibacterial-drug-treat-serious-lung-disease-using-novel-pathway-spur-innovation.[0330](访问：03.30.2020).[0331]25.siegel,d.等人,discoveryands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技术领域：
：3.本发明涉及用于治疗病毒感染(包括covid-19(sars-cov-2)病毒感染)的方法、化合物和组合物。在某些实施方案中，组合物包含：i)瑞德西韦类似物，ii)瑞德西韦或瑞德西韦类似物，以及表面活性剂、环糊精、或它们的组合，iii)纳米粒子，该纳米粒子包含白蛋白以及瑞德西韦或瑞德西韦类似物，iv)脂质体，该脂质体包含脂质以及瑞德西韦或瑞德西韦类似物；和/或v)微粒，该微粒包含pla和/或plga，以及瑞德西韦或瑞德西韦类似物。在某些实施方案中，组合物是含水的(例如，用于静脉内给药)。在其它实施方案中，组合物是雾化的或呈干粉形式(例如，用于被受感染受试者吸入)。
背景技术：
：：4.2019冠状病毒疾病(covid-19)大流行没有显示出任何减缓的迹象。专家预测此次大流行病可能继续成为季节性疾病。制定covid-19的治疗选项关键而紧迫。瑞德西韦(开发代码gs-5734，核苷酸类似物类别中的一种新型抗病毒药物)被认为是治疗covid-19的最具前景性的药物1.。对于瑞德西韦针对covid-19的期待基于以下事实：(a)瑞德西韦由于抑制病毒rna合成而具有广谱抗病毒活性2.；(b)瑞德西韦具有体外抗covid-19病毒活性(ic500.77μm)1.；(c)瑞德西韦在体外及小鼠[3,4]和猴[5]中显示出针对其它冠状病毒mers和sars病毒的功效；(d)瑞德西韦在人埃博拉患者中评价为具有足够的血浆暴露和安全特性(尽管其未能显示针对埃博拉的功效)[6]。瑞德西韦在美国的首例covid-19病例中引进，当患者发展为重症肺炎时作为同情用药。在治疗第二天观察到临床状况改善[7]。需要对大量患者进行临床试验以确定药物的临床功效和安全性。十项临床试验正在进行当中[8]，结论尚不清楚[9]。[0005]瑞德西韦(核苷一磷酸(nuc-mp)的前药)被设计成提高nuc-mp的细胞渗透性并绕过核苷(nuc)的限速第一磷酸化步骤(图1)2.。在经被动扩散而细胞摄取瑞德西韦后，瑞德西韦通过细胞内水解酶转化为nuc-mp，然后形成活性代谢物核苷三磷酸(nuc-tp)，预期核苷三磷酸干扰病毒rna依赖性rna聚合酶(rdrp)的活性2.。尽管瑞德西韦良好的体外抗病毒活性，但是一些缺点可能限制其在治疗covid-19引起的肺炎中的体内功效。技术实现要素：[0006]本发明涉及用于治疗病毒感染(包括covid-19病毒感染)的方法、组合物和化合物。在某些实施方案中，组合物包含：i)瑞德西韦类似物，ii)瑞德西韦或瑞德西韦类似物，以及表面活性剂、环糊精、或它们的组合，iii)纳米粒子，该纳米粒子包含白蛋白以及瑞德西韦或瑞德西韦类似物，iv)脂质体，该脂质体包含脂质以及瑞德西韦或瑞德西韦类似物；和/或v)微粒，该微粒包含pla和/或plga，以及瑞德西韦或瑞德西韦类似物。在某些实施方案中，组合物是含水的(例如，用于静脉内给药)。在其它实施方案中，组合物是雾化的或呈干粉形式(例如，用于被受感染受试者吸入)。[0007]在一些实施方案中，本文提供了治疗受试者的方法，该方法包括：向感染病毒的受试者给药或提供组合物，其中该组合物包含：a)瑞德西韦类似物，b)瑞德西韦或瑞德西韦类似物，以及表面活性剂、环糊精、或它们的组合，c)多个纳米粒子，该多个纳米粒子各自包含白蛋白以及瑞德西韦或瑞德西韦类似物，和/或d)多个脂质体，该多个脂质体各自包含形成双层的脂质以及瑞德西韦或瑞德西韦类似物，和/或e)多个微粒，该多个微粒各自包含：i)聚(乳酸)(pla)和/或聚(乳酸-共-乙醇酸)(plga)，以及瑞德西韦或瑞德西韦类似物，并且其中每种瑞德西韦类似物独立地为式i或式ii的化合物：[0008][0009]其中x是或者包含氨基酸侧链，r是或者包含脂质链或苄基(式i)，ar是取代或未取代的芳基或杂芳基，y是c2-c20亚烷基或c2-c20亚烯基；并且z是c4-c40烷基、c4-c40烯基、或c4-c40炔基(式ii)。[0010]在一些实施方案中，瑞德西韦类似物为式ia的化合物：[0011]其中x是或者包含氨基酸侧链，并且r是或者包含脂质链或苄基。[0012]在某些实施方案中，病毒是引起covid-19的sars-cov-2。在特定实施方案中，受试者是人。在另一些实施方案中，病毒是严重急性呼吸综合征相关冠状病毒(sars-cov)。在其它实施方案中，病毒是冠状病毒或引起呼吸道疾患的病毒。在一些实施方案中，病毒是埃博拉病毒。在一些实施方案中，化合物抑制病毒进入细胞并复制。[0013]在一些实施方案中，组合物呈水溶液形式，并且其中施用是经由静脉内注射到受试者中。在其它实施方案中，组合物呈雾化形式，并且其中施用包括将组合物释放到受试者的气道中，使得他们吸入组合物。在另一些实施方案中，组合物呈雾化形式，并且其中提供包括将含有组合物的喷雾器装置分配给受试者。在其它实施方案中，组合物呈干粉形式，并且其中施用包括将组合物释放到受试者的气道中，使得他们吸入组合物。在一些实施方案中，组合物呈干粉形式，并且其中提供包括将含有组合物的粉末分配装置分配给受试者。在额外的实施方案中，组合物还包含赋形剂并且呈微粉化粉末形式，并且其中施用包括将组合物释放到受试者的气道中，使得他们吸入组合物。在额外的实施方案中，组合物还包含赋形剂并且呈微粉化粉末形式，并且其中提供包括将含有组合物的微粉化粉末分配装置分配给受试者。在某些实施方案中，赋形剂选自乳糖、甘露糖醇和pva。[0014]在一些实施方案中，本文提供了组合物，该组合物包含：瑞德西韦或瑞德西韦类似物，以及表面活性剂、环糊精、或它们的组合，其中每种瑞德西韦类似物独立地为式i或ii的化合物：[0015][0016]其中x是或者包含氨基酸侧链，r是或者包含脂质链或苄基，ar是取代或未取代的芳基或杂芳基，y是c2-c20亚烷基或c2-c20亚烯基；并且z是c4-c40烷基、c4-c40烯基、或c4-c40炔基。[0017]在一些实施方案中，瑞德西韦类似物为式ia的化合物：[0018]其中x是或者包含氨基酸侧链，并且r是或者包含脂质链或苄基。[0019]在一些实施方案中，组合物包含瑞德西韦或瑞德西韦类似物，以及表面活性剂。在某些实施方案中，表面活性剂浓度在0至10％的范围内。在某些实施方案中，表面活性剂包含solutolhs15。[0020]在一些实施方案中，组合物包含瑞德西韦或瑞德西韦类似物，以及环糊精。在某些实施方案中，环糊精的浓度在5％至40％的范围内。在某些实施方案中，环糊精包含磺丁基醚-β-环糊精或羟丙基-β-环糊精。[0021]在一些实施方案中，组合物包含瑞德西韦或瑞德西韦类似物、表面活性剂以及环糊精。[0022]在某些实施方案中，组合物可具有sp异构体、rp异构体、或混合的sp/rp异构体。[0023]在一些实施方案中，ph为2至5(例如，约2.5、约3.0、约3.5、约4.0、约4.5)。在某些实施方案中，ph为3至3.5。[0024]在一些实施方案中，本文提供了组合物，该组合物包含：多个纳米粒子，该多个纳米粒子各自包含白蛋白和瑞德西韦或瑞德西韦类似物，其中每种瑞德西韦类似物独立地为式i或ii的化合物：[0025][0026]其中x是或者包含氨基酸侧链，r是或者包含脂质链或苄基，ar是取代或未取代的芳基或杂芳基，y是c2-c20亚烷基或c2-c20亚烯基；并且z是c4-c40烷基、c4-c40烯基、或c4-c40炔基。[0027]在一些实施方案中，瑞德西韦类似物为式ia的化合物：[0028]其中x是或者包含氨基酸侧链，并且r是或者包含脂质链或苄基。[0029]在特定实施方案中，本文提供了组合物，该组合物包含：多个脂质体，该多个脂质体各自包含形成双层的脂质以及瑞德西韦或瑞德西韦类似物，其中每种瑞德西韦类似物独立地为式i或ii的化合物：[0030][0031]其中x是或者包含氨基酸侧链，r是或者包含脂质链或苄基，ar是取代或未取代的芳基或杂芳基，y是c2-c20亚烷基或c2-c20亚烯基，并且z是c4-c40烷基、c4-c40烯基、或c4-c40炔基。[0032]在一些实施方案中，瑞德西韦类似物为式ia的化合物：[0033]其中x是或者包含氨基酸侧链，并且r是或者包含脂质链或苄基。[0034]在特定实施方案中，本文提供了组合物，该组合物包含：多个微粒，该多个微粒各自包含：i)聚(乳酸)(pla)和/或聚(乳酸-共-乙醇酸)(plga)，以及瑞德西韦或瑞德西韦类似物，其中每种瑞德西韦类似物独立地为式i或ii的化合物：[0035][0036]其中x是或者包含氨基酸侧链，r是或者包含脂质链，ar是取代或未取代的芳基或杂芳基，y是c2-c20亚烷基或c2-c20亚烯基，并且z是c4-c40烷基、c4-c40烯基、或c4-c40炔基。[0037]在一些实施方案中，瑞德西韦类似物为式ia的化合物：[0038]其中x是或者包含氨基酸侧链，并且r是或者包含脂质链或苄基。[0039]在另一些实施方案中，本文提供了组合物，该组合物包含式i或式ii的化合物：[0040][0041]其中x是或者包含氨基酸侧链，r是或者包含脂质链或苄基，ar是取代或未取代的芳基或杂芳基，y是c2-c20亚烷基或c2-c20亚烯基，并且z是c4-c40烷基、c4-c40烯基、或c4-c40炔基。[0042]在一些实施方案中，瑞德西韦类似物为式ia的化合物：[0043]其中x是或者包含氨基酸侧链，并且r是或者包含脂质链或苄基。[0044]在某些实施方案中，多个纳米粒子各自具有50至200nm的直径。在其它实施方案中，在每个纳米粒子中，白蛋白形成包围瑞德西韦或瑞德西韦类似物的壳。在某些实施方案中，组合物还包含水(例如无菌盐水)。在其它实施方案中，白蛋白是人血清白蛋白。在某些实施方案中，纳米粒子中的瑞德西韦或瑞德西韦类似物的晶型为无定形固体。[0045]在一些实施方案中，瑞德西韦或瑞德西韦类似物与脂质的摩尔比为约0.0001:1至约0.5:1(例如，0.0001:1...0.01...0.5:1)。在其它实施方案中，瑞德西韦或瑞德西韦类似物与脂质的摩尔比为约0.01:1至约0.5:1。在其它实施方案中，瑞德西韦或瑞德西韦类似物与白蛋白的摩尔比为约0.05:1至约1:1。在某些实施方案中，多个脂质体各自具有50至200nm的直径(例如，50...75...125...175...200nm)。在一些实施方案中，组合物包含多个纳米粒子。在其它实施方案中，组合物包含多个脂质体。[0046]本文提供了式i的化合物：[0047][0048]其中x是或者包含氨基酸侧链，r是或者包含脂质链或苄基，并且ar是取代或未取代的芳基或杂芳基。[0049]在一些实施方案中，化合物为式ia的化合物：[0050][0051]其中x是或者包含氨基酸侧链，并且r是或者包含脂质链或苄基。[0052]本文还提供了式ii的化合物：[0053][0054]其中x是或者包含氨基酸侧链，y是c2-c20亚烷基或c2-c20亚烯基；z是c4-c40烷基、c4-c40烯基、或c4-c40炔基，并且ar是取代或未取代的芳基或杂芳基。[0055]在额外的实施方案中，式i、ia、或ii中的x是或者包含丙氨酸侧链。在其它实施方案中，式i、ia、或ii中的x是或者包含色氨酸侧链。在额外的实施方案中，式i、ia、或ii中的x是或者包含苯丙氨酸侧链。在额外的实施方案中，式i、ia、或ii中的x是或者包含选自以下的氨基酸侧链：丙氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、脯氨酸、甘氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、丝氨酸、酪氨酸、苏氨酸。[0056]在一些实施方案中，式i、ia、或ii中的r是或者包含具有4至30个碳的脂质链。在额外的实施方案中，式i、ia、或ii中的r衍生自二脂族链脂质、磷脂、鞘脂、甘油二酯、二脂族糖脂、鞘磷脂、鞘糖脂、甾族脂质、亲水性聚合物衍生的脂质、脂肪醇、或它们的混合物。脂肪醇包括例如1)正链醇类(饱和的)：乙醇、1-丙醇、1-丁醇、1-己醇、1-戊醇、1-庚醇、1-辛醇、1-壬醇、1-癸醇、1-十一烷醇、1-十二烷醇、1-十三烷醇、1-十四烷醇、1-十五烷醇、1-十六烷醇、1-十七烷醇、1-十八烷醇、1-十九烷醇、1-二十烷醇、1-二十一烷醇、1-二十二烷醇、1-二十三烷醇、1-二十四烷醇、1-二十六烷醇、1-二十八烷醇、1-三十烷醇；和(不饱和的)3-丁烯-1-醇、巴豆醇(顺式-和反式-)、顺式-2-戊烯-1-醇、4-戊烯-1-醇、2,4-己二烯-1-醇、顺式-3-己烯-1-醇、反式-2-己烯-1-醇、5-己烯-1-醇、顺式-2-己烯-1-醇、顺式-4-己烯-1-醇、反式-2-庚烯-1-醇、顺式-4-庚烯-1-醇、6-庚烯-1-醇、反式-2-辛烯-1-醇、顺式-3-辛烯-1-醇、顺式-5-辛烯-1-醇、7-辛烯-1-醇、顺式-6-壬烯-1-醇、顺式-2-壬烯-1-醇、反式-2-壬烯-1-醇、顺式-3-壬烯-1-醇、8-壬烯-1-醇、9-癸烯-1-醇、顺式-4-癸烯-1-醇、反式-5-癸烯-1-醇、10-十一碳烯-1-醇、反式-2-十三碳烯-1-醇、亚麻醇、油醇、反式-9-十八烯醇、反式-2-十二碳烯醇、顺式-13-二十二烯醇。其它包括：支链醇。类别包括结核菌醇；异戊二烯醇(isopranols)(如四氢香叶醇、六氢法尼醇(farnesanol)或植烷醇)；聚戊烯醇(例如香叶醇、法尼醇、香叶基香叶醇或香叶基法尼醇)。另一些还包括酚醇。类别包括木质素单体(如松柏醇、芥子醇)、酚结核菌醇(phenolphthiocerol)、环醇：如3-(4-甲基呋喃-3-基)丙-1-醇。[0057]在一些实施方案中，y是c2亚烷基、c3亚烷基、c4亚烷基、c5亚烷基、c6亚烷基、c7亚烷基、c8亚烷基、c9亚烷基、c10亚烷基、c12亚烷基、c14亚烷基、或c16亚烷基。[0058]在一些实施方案中，y是c2-c10亚烷基。在一些实施方案中，y是c4亚烷基。[0059]在一些实施方案中，y是c2-c10亚烯基。在一些实施方案中，x是c2、c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9、或c10亚烯基。[0060]在一些实施方案中，z是c4-c20烷基或c4-c20烯基。在一些实施方案中，z是c4、c5、c6、c7、c8、c9、c10、c11、c12、c13、c14、c15、c16、c17、c18、c19、或c20烯基。在所选的实施方案中，z是c4-c10烷基。在一些实施方案中，x是c4、c5、c6、c7、c8、c9、或c10烷基。[0061]在一些实施方案中，式ii中的z衍生自具有4至30个碳的脂肪酸。在额外的实施方案中，式ii中的z衍生自选自以下的脂肪酸部分：脂肪酸：1)饱和脂肪酸：乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、正辛酸、壬酸、癸酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、十九烷酸、花生酸、二十一烷酸、山嵛酸、二十三烷酸、木蜡酸、十五烷酸、蜡酸、二十七烷酸、二十八烷酸、二十九烷酸和蜂花酸。2)不饱和脂肪酸：巴豆酸、反式-2-戊烯酸、反式-3-戊烯酸、反式-2-己烯酸、反式-3-己烯酸、2-庚烯酸(含有3-庚烯酸)、3-庚烯酸、反式-2-辛烯酸、3-辛烯酸、2-壬烯酸、3-壬烯酸、反式-2-癸烯酸、3-癸烯酸、4-癸烯酸、2-十一碳烯酸、10-十一碳烯酸、2-十三碳烯酸、十六碳烯酸、棕榈烯酸、反油酸、岩芹酸、油酸、蓖麻油酸、芥子酸、顺式-15-二十四碳烯酸、山梨酸、亚油酸、亚油酸、γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸、亚麻酸、花生四烯酸、epa、dha；3)脂肪二羧酸：戊二酸、己二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、1,9-壬烷二甲酸、十二烷二酸、十四烷二酸、十六烷二酸、十八烷二酸和十九烷二酸。[0062]在一些实施方案中，ar是未取代的苯基。[0063]在一些实施方案中，ar是取代的苯基。在一些实施方案中，ar是被-coom取代的苯基，其中m是氢或c1-c6烷基。在一些实施方案中，ar是被-nl1l2取代的苯基，其中l1和l2各自独立地选自氢和c1-c6烷基。在一些实施方案中，ar是被-coom取代的苯基，其中m是氢或c1-c6烷基和-nl1l2，其中l1和l2各自独立地选自氢和烷基。在某些实施方案中，ar是被-cooh和-nh2取代的苯基。[0064]在某些实施方案中，ar是其中m是氢或c1-c6烷基。在某些实施方案中，ar是在某些实施方案中，ar是在某些实施方案中，ar是其中m是氢或c1-c6烷基，并且l1和l2各自独立地选自氢和c1-c6烷基。在某些实施方案中，ar是在某些实施方案中，ar是[0065]在一些实施方案中，ar是未取代的萘基。[0066]在某些实施方案中，多个微粒各自具有5至30μm的直径(例如，5...10...15...25...或30um)。在其它实施方案中，组合物包含多个微粒并且呈干粉形式。在特定实施方案中，组合物包含多个微粒，并且微粒为：固体微粒、多孔微粒、或微包纳米粒子。在一些实施方案中，组合物包含多个脂质体。在其它实施方案中，组合物包含多个微粒。附图说明[0067]图1显示gs-5734(瑞德西韦)的化学结构和向ntp的代谢转化。[0068]图2显示用于干粉吸入的瑞德西韦和新类似物的微包纳米粒子。[0069]图3显示出示例性瑞德西韦类似物。[0070]图4显示本文所公开的式ia的瑞德西韦类似物的示例性合成路线。[0071]图5显示本文所公开的式ii的瑞德西韦类似物的示例性合成路线。[0072]图6显示本文所公开的式i的瑞德西韦类似物的示例性合成路线。[0073]图7是合成化合物在人、仓鼠和小鼠血浆中的稳定性的图。[0074]图8a和8b是对靶向肺的化合物的筛选和选择的图。[0075]图9a-9h是mmt5-14和瑞德西韦两种制剂的组织靶向性的图。[0076]图10a-10f显示mmt5-14和瑞德西韦两种制剂的组织靶向性的auc比较。[0077]图11a和11b显示mmt5-14和瑞德西韦两种制剂的组织靶向性的倍数增加。[0078]图12显示mmt5-14和瑞德西韦两种制剂的细胞摄取。[0079]定义[0080]除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语都具有与本领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。如发生矛盾，以本文件(包括定义)为准。在下文中描述了优选的方法和材料，尽管与本文所述的那些类似或等同的方法和材料可用于实践或测试。本文所提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献均全文以引用方式并入。本文所公开的材料、方法和实例仅是示例性的，而非旨在进行限制。[0081]如本文所用，术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”、“可以”、“包含”以及它们的变体旨在是开放式过渡短语、术语或词语，其不排除额外动作或结构的可能性。单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代，除非上下文另外明确规定。本公开还预期“包含、由以及基本上由本文所呈现的实施方案或要素组成”的其它实施方案，无论是否明确阐述。[0082]对于本文中数值范围的叙述，明确地考虑其间具有相同精确度的每个中间数字。例如，对于6-9的范围，除6和9之外还考虑数字7和8，并且对于范围6.0-7.0，明确考虑数字6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9和7.0。[0083]如本文所用，术语“宿主”、“受试者”和“患者”是指受研究、分析、测试、诊断、或治疗的任何动物，包括但不限于人和非人动物(例如，狗、猫、牛、马、绵羊、家禽、鱼等)。除非另外指明，如本文所用，术语“宿主”、“受试者”和“患者”可互换使用。在某些实施方案中，受试者是人(例如，具有病毒感染如covid-19感染的人)。[0084]特定官能团和化学术语的定义在下面有更详细描述。出于本公开的目的，化学元素根据handbookofchemistryandphysics第75版的内封面的cas版的元素周期表来确定，并且特定官能团通常如其中所述定义。[0085]另外，有机化学的一般原理以及特定官能部分和反应性描述于organicchemistry,thomassorrell,universitysciencebooks,sausalito,1999；smith和march,march'sadvancedorganicchemistry,第5版,johnwiley&sons,inc.,newyork,2001；larock,comprehensiveorganictransformations,vchpublishers,inc.,newyork,1989；carruthers,somemodernmethodsoforganicsynthesis,第3版,cambridgeuniversitypress,cambridge,1987；它们各自的全部内容以引用方式并入本文。[0086]如本文所用，术语“脂族”或“脂族基团”表示这样的烃部分：其可以是直链的(即，非支链的)、支链的、或环状的(包括稠合、桥联以及螺稠合多环)，并且可以是完全饱和的，或者可以含有一个或多个不饱和单元但其不为芳族。除非另外指明，脂族基团含有1-30个碳原子。在某些实施方案中，脂族基团含有1-12个碳原子、1-8个碳原子、1-6个碳原子、1-4个碳原子、1-3个碳原子、或1-2个碳原子。合适的脂族基团包括但不限于直链或支链的烷基、烯基和炔基，以及它们的杂化体，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。[0087]如本文所用，术语“烷基”意指直链或支链的饱和烃链。例如，c4-c40烷基意指含有4至40个碳原子的直链或支链的饱和烃链。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、4,4-二甲基戊-2-基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。[0088]如本文所用，术语“烯基”意指含有至少一个碳-碳双键的直链或支链的烃链。[0089]如本文所用，术语“炔基”意指含有至少一个碳-碳三键的直链或支链的烃链。[0090]如本文所用，术语“亚烯基”是指衍生自具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃的二价基团。[0091]如本文所用，术语“亚烷基”是指衍生自1至20个碳原子的直链或支链饱和烃的二价基团。[0092]如本文所用，术语“氨基酸侧链”是指连接到氨基酸或氨基酸残基的α-碳(或另一主链原子)上的部分。例如，丙氨酸的氨基酸侧链是甲基，苯丙氨酸的氨基酸侧链是苯甲基，半胱氨酸的氨基酸侧链是硫甲基，天冬氨酸的氨基酸侧链是羧甲基，并且酪氨酸的氨基酸侧链是4-羟苯基甲基。[0093]如本文所用，术语“芳基”是指具有单个环(单环)或多个环(双环或三环)(包括稠环体系)和零个杂原子的芳族碳环体系。如本文所用，术语“芳基”含有6-20个碳原子(c6-c20芳基)、6至14个环碳原子(c6-c14芳基)、6至12个环碳原子(c6-c12芳基)、或6至10个环碳原子(c6-c10芳基)。芳基的代表性实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基和菲基。[0094]如本文所用，术语“苄基”是指具有结构c6h5ch2-的基团。[0095]如本文所用，术语“脂肪酸链”是指衍生自甘油三酯或磷脂且由具有饱和或不饱和的长脂族尾部(链)的羧酸构成的分子、其酯或残基。脂肪酸链可以具有任何不饱和度并且处于尾部内的任何位置。大多数天然存在的脂肪酸具有偶数个碳原子(通常大于4个碳原子)的链。短链脂肪酸(scfa)是具有少于六个碳的脂族尾部的脂肪酸。中链脂肪酸(mcfa)是具有6-12个碳的脂族尾部的脂肪酸，其可以形成中链甘油三酯。长链脂肪酸(lcfa)是具有13至21个碳的脂族尾部的脂肪酸。极长链脂肪酸(vlcfa)是具有长于22个碳的脂族尾部的脂肪酸。在一些实施方案中，脂肪酸链或其酯或残基可含有4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、或45个碳原子，其中任何所陈述的值可在适当时形成上端点或下端点。[0096]如本文所用，术语“杂芳基”是指芳族单环或芳族双环环系。芳族单环是含有至少一个独立地选自n、o和s的杂原子(例如，1、2、3、或4个独立地选自o、s和n的杂原子)的五或六元环。五元芳族单环具有两个双键，并且六元芳族单环具有三个双键。双环杂芳基的示例为附连到母体分子部分上且与如本文所定义的单环环烷基、如本文所定义的单环芳基、如本文所定义的单环杂芳基、或如本文所定义的单环杂环稠合的单环杂芳基环。杂芳基的代表性实例包括但不限于吲哚基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡咯基、苯并吡唑基、l,2,3-三唑基、l,3,4-噻二唑基、l,2,4-噻二唑基、1,3,4-噁二唑基、l,2,4-噁二唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、嘌呤基、异吲哚基、喹噁啉基、吲唑基、喹唑啉基、1,2,4-三嗪基、l,3,5-三嗪基、异喹啉基、喹啉基、6,7-二氢-l,3-苯并噻唑基、咪唑并[l,2-a]吡啶基和萘啶基。[0097]如本文所用，术语“脂质链”是指衍生自脂质的疏水性尾部的饱和或不饱和烃链，例如烷基、烯基或炔基链，如本文别处所述。脂质链可衍生自二脂族链脂质、磷脂、甘油二酯、二脂族糖脂、鞘磷脂、鞘糖脂、甾族脂质、或亲水性聚合物衍生的脂质。在一些实施方案中，脂质链包含4至40个碳，例如4至20个碳、10至40个碳、10至30个碳、10至20个碳、或20至30个碳。[0098]术语“取代的”是指可进一步被一个或多个取代基取代的基团。取代基包括但不限于卤素、＝o(氧代)、＝s(硫代)、氰基、硝基、氟烷基、烷氧基氟烷基、氟烷氧基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基烷基、杂芳基烷基、芳烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、亚烷基、芳氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、-cooh、酮、酰胺、氨基甲酸酯和酰基。例如，如果基团被描述为“任选取代的”(如烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂烷基、杂环或其它基团如r基团)，则其可具有0、1、2、3、4或5个取代基，所述取代基独立地选自卤素、＝o(氧代)、＝s(硫代)、氰基、硝基、氟烷基、烷氧基氟烷基、氟烷氧基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基烷基、杂芳基烷基、芳烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、亚烷基、芳氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、-cooh、酮、酰胺、氨基甲酸酯和酰基。[0099]在某些情况下，烃基取代基(例如烷基和烯基)中的碳原子数由前缀“cx-cy”指示，其中x是取代基中碳原子的最小数且y是最大数。因此，例如，“c1-c3烷基”是指含有1至3个碳原子的烷基取代基。[0100]对于本文所述的化合物，其基团和取代基可根据原子和取代基的允许化合价进行选择，使得选择和取代产生了稳定化合物，例如，其不会如通过重排、环化、消除等自发地经历转化。[0101]当取代基由其从左到右书写的常规化学式指定时，这样的式还涵盖从右到左书写结构所产生的相同取代基。例如，-ch2nh-也旨在涵盖-nhch2-。具体实施方式[0102]本发明涉及用于治疗病毒感染(包括covid-19病毒感染)的方法和组合物。在某些实施方案中，组合物包含：i)具有组织靶向性和抗病毒活性(包括抑制病毒进入和病毒复制)的瑞德西韦类似物，ii)瑞德西韦或瑞德西韦类似物，以及表面活性剂、环糊精、或它们的组合，iii)纳米粒子，该纳米粒子包含白蛋白以及瑞德西韦或瑞德西韦类似物，iv)脂质体，该脂质体包含脂质以及瑞德西韦或瑞德西韦类似物；和/或v)微粒，该微粒包含pla和/或plga，以及瑞德西韦或瑞德西韦类似物。在某些实施方案中，组合物是含水的(例如，用于静脉内给药(i.v.))。在其它实施方案中，组合物是雾化的或呈干粉形式(例如，用于被受感染受试者吸入)。[0103]前药瑞德西韦不稳定并且快速水解成核苷一磷酸(nuc-mp)[10,11]。只有前药瑞德西韦具有向组织分布和穿透的潜能。然而，核苷一磷酸(nuc-mp)在血浆中带电荷且具极性，因此不能穿透膜进入细胞以显示功效(除非其被未知的转运蛋白吸收并且不太可能，因为nuc-mp并未显示活性)。[0104]当瑞德西韦经静脉内给药于猴时(10mg/kg，相当于人中100-200mg)，瑞德西韦血浆浓度为几微摩尔，并在30分钟内迅速降低至0.5μm以下2.。血浆核苷一磷酸(nuc-mp)浓度在12-24小时内为约0.5-1μm。前药瑞德西韦和核苷一磷酸(nuc-mp)两者的血浆暴露误导性预测其功效。[0105]活性代谢物核苷三磷酸(nuc-tp)只能通过核苷磷酸激酶在细胞内形成，其不能在血浆中检测到，但只能在血细胞(如pbmc)中以高浓度(30-40μm)检测到2.。这确实有助于抑制pbmc中(或者可能甚至在淋巴细胞中)的covid-19病毒，因为covid-19患者确实具有较低淋巴细胞计数[4]。然而，pbmc中nuc-tp的高细胞内浓度不能转变为肺细胞中的高细胞内浓度。[0106]covid-19诱导的肺炎的治疗需要肺中(尤其是在病毒主要攻击的肺泡中)的药物累积，因此经静脉内注射的瑞德西韦在肺中的低累积将限制其功效[2,10]。然而，任何极性分子将具有高血浆暴露(高浓度和auc)，但基于药代动力学的质量平衡原理，其可能具有非常有限的组织暴露。这可能是许多极性分子具有高血浆暴露和良好安全特性的原因，因为它们确实在器官中累积。在这种情况下，高血浆暴露(低组织暴露)可能导致较差功效。在药物发现和开发过程中——其中高血浆暴露通常被用作组织暴露的良好替代且其被选择为良好药物候选进行功效研究，这种现象通常被忽视。尽管许多药物血浆暴露是良好的预测因子，但许多其它情况(可能超过30％的病例，如对于瑞德西韦所见)却并非如此。[0107]小鼠(25-50mg/kg)和猴(10mg/kg)(其相当于人中的100-200mg剂量)中的临床前数据没有实现瑞德西韦在肺中的可测量浓度[2,3]，而仅在肺中检测到低浓度(猴的肺中0.8-1.5μm，小鼠的肺中～3μm)的活性代谢物核苷三磷酸(nuc-tp)[2,3]。基于瑞德西韦的生理化学特性及其在血浆中的稳定性，预期出肺中的这些低浓度，这提出了瑞德西韦治疗患有轻度/重度/危重肺炎的covid-19的功效的问题。[0108]非活性前药瑞德西韦需要进入细胞内肺细胞，并且形成活性代谢物核苷三磷酸(nuc-tp)以得到其抗病毒活性。因此，新形成的nuc-tp带负电荷并在细胞内累积，比瑞德西韦的细胞外浓度高》25-100倍。这种现象在多种人和恒河猴细胞(pbmc、单核细胞、hela、小噬细胞和huvec)中得到证实2.。在采用b24细胞的另一项研究中，细胞内nuc-tp比细胞外瑞德西韦累积超过3倍[10]。平均而言，有理由假定细胞内nuc-tp比细胞外瑞德西韦累积超过10倍。因此，瑞德西韦针对covid-19病毒细胞系的体外ec50(0.77μm)和ec90(1.76μm)1.至少等同于细胞内nuc-tp针对covid-19病毒的ec50(》7.7μm)和ec90(》17.6μm)。[0109]然而，在狨猴中静脉内推注瑞德西韦(10mg/kg)(相当于人中100-200mg)之后，在肺中检测不到瑞德西韦，并且肺中nuc-tp的浓度为0.8-1.5μm[3]。如果假定猴与人之间的肺nuc-tp/血浆瑞德西韦浓度比相同，则200mg瑞德西韦的单次静脉内剂量仅可实现肺中nuc-tp的浓度(2-4μm)，其中肺中nuc-tp的细胞内浓度可能仅为4-8μm，其低于所估计的nuc-tp抑制covid-19的ec50和ec90。遗憾的是，全身副作用如肝毒性妨碍了瑞德西韦静脉内剂量递增至》200mg/天。[0110]除了抑制covid-19的肺中病毒之外，还可能需要考虑抑制淋巴细胞、淋巴结和脾中的病毒。事实上，大多数病毒通常也攻击这些淋巴器官。实际上，covid-19患者通常具有低淋巴细胞计数和显著较小的脾[4]。在某些实施方案中，将瑞德西韦递送至这些淋巴器官(除了肺之外)以获得其针对covid-19的功效或更好的功效。基于瑞德西韦的生理化学特性，可以预期在这些淋巴器官中的低药物暴露。还不清楚pbmc中的高浓度核苷三磷酸(nuc-tp)2.是否可转变成淋巴细胞、淋巴结或脾中的高浓度。[0111]本文提供了用于改善瑞德西韦的功效的方法、化合物、组合物和体系。在某些实施方案中，生成了用于静脉内输注以改善向肺、脾和淋巴结的药物递送的瑞德西韦纳米制剂。特定纳米制剂，如白蛋白纳米粒子和脂质体可用于增强药物在肺、淋巴结和脾中的暴露，以改善在covid-19患者或其它呼吸道病毒性疾病中的功效。[0112]纳米粒子(如脂质体、白蛋白纳米粒子、plga)在药物芯外形成稳定的壳，其可防护水中或体内酶对药物的降解[16]。不同的纳米制剂将具有不同的能力来改善肺、脾和淋巴结中的药物暴露[12,13]。脾和肺是网状内皮系统的一部分，在其中纳米粒子自然累积[17]。先前的研究还展示纳米药物可增强淋巴药物递送以治疗转移性肿瘤[18]。[0113]与静脉内输注相比，瑞德西韦的肺部递送提供了更高的瑞德西韦和nuc-tp的肺浓度并降低了全身毒性。人肺组织的总体积为1.17l，并且肺中的总细胞内流体体积为0.54l(46％)[19]。体外代谢数据显示，人细胞中约55％瑞德西韦转化为nuc-tp，并且其它代谢物占45％2.。为了在人肺中达到17.6μm的细胞内nuc-tp浓度(体外ec90)，待递送到肺细胞中的瑞德西韦的总量为约17.6μm*0.54l÷55％*603g/摩尔＝10.5mg。如果假定在吸入期间吞咽50％瑞德西韦并且剩余的50％剂量递送至肺，则预期约21mg瑞德西韦的每日吸入剂量以实现人肺中细胞内nuc-tp的ec90。该剂量可通过吸入实现。[0114]与静脉内输注相比，使用装置如定量吸入器、喷雾器和干粉吸入器进行肺部药物递送提供更高的肺浓度并且降低全身毒性，从而有利于呼吸道疾病的靶向治疗[20]。一些临床医师提出雾化治疗以直接向肺递送药物，但由于其水相中瑞德西韦的不稳定性，水溶液的气雾化吸入是不可行的，因为一旦瑞德西韦水解成核苷一磷酸(nuc-mp)，其就更难以进入细胞中以使其功效最大化。[0115]本文提供了至少两种解决该问题的方法。在某些实施方案中，采用干粉吸入，其中可将约2.5um瑞德西韦结晶形式与不同尺寸的乳糖(15um和200um)混合以供配制和制造。另一种解决方案是制备纳米制剂以保护瑞德西韦免于在水相中降解(如脂质体、白蛋白纳米粒子、或plga纳米粒子)。纳米制剂可用作水溶液的雾化吸入或用作干粉吸入中的2.5um纳米粒子聚集体。[0116]先前的结果显示纳米药物可以保护药物免于在水相中降解[21]。另外，纳米制剂方法与药物的传统微粒形式相比具有独特的优势：(1)增加药物在肺部分泌物中的溶解度和稳定性[22]；(2)导致药物在肺中的均匀分布以及较长滞留时间[22]；(3)促使药物透过肺部表面活性物质(ps)层，该层是防止药物或粒子进入肺泡的较强屏障[23]。阿米卡星脂质体吸入悬浮液在2018年被fda证实用于治疗鸟分枝杆菌(mycobacteriumavium)复合物(mac)肺病[24]。[0117]i.用于静脉内注射的瑞德西韦的白蛋白纳米制剂[0118]在某些实施方案中，为了改善瑞德西韦或其类似物的组织分布(尤其是在肺、脾和淋巴结分布中)，采用瑞德西韦或瑞德西韦类似物的可注射白蛋白纳米制剂来治疗covid-19感染和其它病毒感染。该制剂含有不同比率的白蛋白和药物。示例性的制造方法在以下实施例1中示出。在一些实施方案中，纳米粒子的尺寸在50至200nm的范围内可调，具有较窄粒度分布(pdi《0.15)。在某些实施方案中，纳米制剂实现了较高包封效率(》90％)和良好的稳定性。产品通常呈冻干粉末形式。[0119]白蛋白和瑞德西韦(或其类似物)的纳米制剂可提供改善的特性。首先，白蛋白纳米粒子显示出极快速的组织分布和高体积分布[26]。更重要地，白蛋白纳米粒子能够增加肺累积和包封药物的渗透[12]。其次，药物的稳定白蛋白纳米粒子增加脾和淋巴结累积。第三，白蛋白纳米制剂可以在药物外部形成稳定的白蛋白壳，其可防止药物被血液中的各种酶水解。随着药物稳定性增加，分布到组织(尤其是肺)中的药物总量增加。第四，与游离药物相比，白蛋白纳米粒子降低了血药浓度，因此降低了血细胞对药物的摄取，以进一步增加分布到组织中的药物的量。[0120]ii.用于静脉内注射的瑞德西韦的脂质体纳米制剂[0121]在某些实施方案中，采用瑞德西韦或其类似物的可注射脂质体纳米制剂来治疗covid-19感染和其它病毒感染。在某些实施方案中，这样的制剂由一种或多种选自以下的囊泡形成脂质构成：二脂族链脂质，如磷脂；甘油二酯；二脂族糖脂；单一脂质，如鞘磷脂或鞘糖脂；甾族脂质；亲水性聚合物衍生的脂质、或它们的混合物。在一些实施方案中，用于根据本发明的方法制备的脂质体中的一种或多种囊泡形成脂质以使得可电离药物与囊泡形成脂质的摩尔比在约0.0001:1至约0.5:1，优选地约0.01:1至约0.5:1范围内的量存在。在特定实施方案中，用于瑞德西韦(或其类似物)的脂质体纳米制剂通过各种方法制备，包括：1)采用超声处理或挤出使脂质膜水合以最优化粒度分布；2)溶剂蒸发，如乙醇注射、醚注射、反相蒸发；或3)去污剂去除法(detergentremovalmethods)，通过在形成囊泡前将药物和脂质组合(被动载药技术)，或者通过在形成脂质囊泡后将药物“装载”到脂质囊泡中(主动载药技术)，可以将瑞德西韦或类似物包封到脂质体中。在某些实施方案中，通过本发明的方法制备的脂质体是尺寸为50nm至约200nm的单层脂质体。在一些实施方案中，在静脉内注射后，脂质体制剂延长循环时间。脂质体制剂增加药物的稳定性并防止其在血液中降解。在特定实施方案中，脂质体制剂改变药物生物分布的质量平衡并且增加肺和脾中的药物分布[27]。[0122]iii.用于雾化吸入的瑞德西韦的白蛋白和脂质体纳米制剂[0123]与其它给药途径相比，雾化吸入在治疗呼吸道疾病中具有多种优势。然而，由于在水中的不稳定性，瑞德西韦不能用于雾化治疗。在某些实施方案中，白蛋白或脂质体纳米制剂用于在瑞德西韦(或类似物)药物芯外部形成稳定的壳，从而防止瑞德西韦或类似物在水介质中水解。在一些实施方案中，白蛋白纳米制剂将瑞德西韦或类似物药物无定形形式包封在内部并使该形式稳定化，使得该制剂不需要药物的结晶形式。在某些实施方案中，对于雾化递送，白蛋白或脂质体纳米粒子的尺寸可以从20-1000nm调整。[0124]在某些实施方案中，为了制备在喷雾器中使用的液体气雾剂，使用医用盐水重新悬浮冻干白蛋白或脂质体制剂粉末，并且应当基于可吸入剂量调节化合物的浓度。在某些实施方案中，药物(瑞德西韦或类似物)均匀分布在雾化液滴中。在一些实施方案中，雾化吸入允许药物粒子分散在肺中，然后从肺中的微粒中释放出纳米粒子，用于更好的肺泡积聚和更久的肺滞留。在特定实施方案中，纳米制剂的雾化吸入减少疏水性药物的过早粘液纤毛清除并增加吸收，并且/或者雾化吸入增加肺细胞的细胞摄取。在一些实施方案中，雾化吸入延长了药物在肺中的滞留[28,29]。muralidharan,p.等人(nanomedicine,2015.11(5):第1189-99页)提供了制成用于干粉吸入器的纳米制剂的其它药物的指南。在特定实施方案中，雾化吸入直接将药物递送到肺中以用较低剂量实现高局部浓度，但减少全身药物暴露以降低肝毒性。在一些实施方案中，使用在脂质双层中或脂质体内部包封药物的脂质体进行雾化吸入增加了稳定性和溶解度。在其它实施方案中，使用脂质体制剂进行雾化吸入提供了持续的药物释放特性并延长药物在肺中的滞留。[0125]iv.用于干粉吸入的瑞德西韦[0126]一般来讲，用于吸入的粒子的优选尺寸为约2.5μm(例如1-5um)。小于0.5μm的粒子根本不能沉积到肺中，因为它们可容易地呼出[30]。制备用于干粉吸入的瑞德西韦或其类似物可如下执行。首先，选择瑞德西韦(或类似物)的结晶形式并研磨以生成微粒(例如0.5-5um)。将药物微粒(0.5-5um)与不同尺寸(～200um，《15um)的赋形剂(如乳糖、甘露糖醇和pva)混合，以形成微粉化粒子。其次，干粉吸入直接将药物递送到肺中以用较低剂量实现高局部浓度，但减少全身药物暴露以减小肝毒性。[0127]v.用于干粉吸入的瑞德西韦的白蛋白和脂质体纳米制剂[0128]难以直接使用干粉吸入，因为由于大表面积所致的吉布斯自由能的巨大增加，纳米粒子具有附聚的倾向。而且，用于吸入粒子的优选尺寸为约2.5μm；小于0.5μm的粒子根本不能沉积到肺中，因为它们可容易地呼出[30]。因此，在一些实施方案中，将瑞德西韦(或其类似物)的白蛋白或脂质体微包纳米干粉构建成用于吸入(如图2所示)。首先，如本文所述制备瑞德西韦(或类似物)的白蛋白或脂质体纳米粒子。可使用任意种方法将纳米粒子转变为微粒。一种是使用冻干粉饼生成微包纳米粒子(0.5-5um)。另一种方法是经由如喷雾干燥和喷雾冷冻干燥(0.5-5um)的技术将水中的纳米悬浮液转化为可吸入微聚集体。然后，将微包纳米粒子(0.5-5um)与不同尺寸(～200um，《15um)的赋形剂(如乳糖、甘露糖醇和pva)混合，以形成微粉化粒子。其次，微粉化粉末允许药物粒子分散在肺中，然后从肺中的微粒中释放出纳米粒子，用于更好的肺泡积聚和更久的肺滞留。在一些实施方案中，用于干粉吸入的纳米制剂减少疏水性药物的过早粘液纤毛清除并增加吸收。在特定实施方案中，用于干粉吸入的纳米制剂增加肺细胞的细胞摄取。在另一些实施方案中，用于干粉吸入的纳米制剂延长药物在肺中的滞留[28,29]。多种药物被制成作为干粉吸入剂的纳米制剂[28]。在一些实施方案中，纳米药物粉末吸入直接将药物递送到肺中以用较低剂量实现高局部浓度，但减少全身药物暴露以降低肝毒性。在特定实施方案中，白蛋白纳米粒子吸入使药物无定形形式包封在内部，这增加了药物溶解度、稳定性。这也消除了对药物的结晶形式的需求。在某些实施方案中，脂质体制剂吸入使药物包封在脂质双层中或内部以增加稳定性和溶解度。在一些实施方案中，脂质体制剂吸入提供了持续的药物释放特性以延长药物在肺中的滞留。[0129]vi.用于干粉制剂的瑞德西韦的pla/plga微粒[0130]由于独特的生物相容性和通用性，聚(乳酸)(pla)或聚(乳酸-共-乙醇酸)(plga)粒子被证明是药物的优异载体，并且其用于药物递送体系的商业产品的数量正逐渐增加。因此，在某些实施方案中，通过各种方法，如单/双乳液-溶剂蒸发技术、喷雾干燥、喷雾冷冻干燥、超临界流体干燥和纳米沉淀，制备出引入微粒、较大多孔微粒(lmp)和微包纳米粒子的可吸入pla/plga微粒(mp)[31，全文以引用方式并入本文，特别是对于微粒形式]。较大多孔微粒(lmp)展示出较大几何直径(5-30um)、低密度(《0.4g/cm3)和可接受的气体动力学直径(1-3um)，这对于改善深部肺定位和避免巨噬细胞清除很重要[31]。在某些实施方案中，微包纳米粒子(纳米复合材料)被设计成在到达肺泡表面后将初级np从惰性微载体释放到肺衬液中，这延长了药物(瑞德西韦或类似物)在肺中的滞留。[0131]vii.改变组织靶向性和实现纳米制剂的较高包封的瑞德西韦修饰[0132]本文提供了式i或ii的化合物的瑞德西韦类似物：[0133][0134]其中x是或者包含氨基酸侧链，r是或者包含脂质链或苄基，ar是取代或未取代的芳基或杂芳基，y是c2-c20亚烷基或c2-c20亚烯基；并且z是c4-c40烷基、c4-c40烯基、或c4-c40炔基。[0135]在一些实施方案中，ar是取代或未取代的苯基或萘基。[0136]在一些实施方案中，ar是未取代的苯基。在一些实施方案中，ar是取代的苯基。在一些实施方案中，ar是被-coom取代的苯基，其中m是氢或c1-c6烷基。在一些实施方案中，ar是被-nl1l2取代的苯基，其中l1和l2各自独立地选自氢和c1-c6烷基。在一些实施方案中，ar是被-coom取代的苯基，其中m是氢或c1-c6烷基和-nl1l2，其中l1和l2各自独立地选自氢和烷基。在某些实施方案中，ar是被-cooh和-nh2取代的苯基。[0137]在某些实施方案中，ar是其中m是氢或c1-c6烷基。在某些实施方案中，ar是在某些实施方案中，ar是在某些实施方案中，ar是其中m是氢或c1-c6烷基，并且l1和l2各自独立地选自氢和c1-c6烷基。在某些实施方案中，ar是在某些实施方案中，ar是[0138]在一些实施方案中，ar是未取代的萘基。[0139]在一些实施方案中，瑞德西韦类似物为式ia的化合物：[0140]其中x是或者包含氨基酸侧链，并且r是或者包含脂质链或苄基。[0141]在一些实施方案中，x是或者包含选自以下的氨基酸侧链：丙氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、脯氨酸、甘氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、丝氨酸、酪氨酸和苏氨酸。在一些实施方案中，x是或者包含丙氨酸侧链。在一些实施方案中，x是或者包含色氨酸侧链。在一些实施方案中，x是或者包含苯丙氨酸侧链。[0142]在一些实施方案中，r包含具有4至30个碳的脂质链。在一些实施方案中，脂质链包含10至20个碳。在特定实施方案中，脂质链包含12个碳。在示例性实施方案中，脂质链包含正十二烷。[0143]在一些实施方案中，r包含具有18个碳的脂质链。在一些实施方案中，脂质链是[0144]在一些实施方案中，r是苄基。[0145]在一些实施方案中，y是c2-c10亚烷基。在一些实施方案中，y是c4亚烷基。在一些实施方案中，y是c2-c10亚烯基。[0146]在一些实施方案中，z是c4-c20烷基或c4-c20烯基。在所选的实施方案中，z是c4-c10烷基。[0147]下文描述了通过调节其蛋白类部分以实现白蛋白和脂质体纳米粒子的较高包封来合成瑞德西韦类似物。因为蛋白类在细胞内裂解释放核苷一磷酸，该核苷一磷酸随后在磷酸化为核苷三磷酸后而被活化，对蛋白类部分的修饰不应改变瑞德西韦的活性。[0148]下式ia显示一般类似物结构：[0149]其中r为脂质链且x为氨基酸侧链。[0150]更具体的结构显示在例如图3中所示的系列1-3中并在以下进一步描述。[0151]系列1.通过保留l-丙氨酸并用各种长度的脂质链仅替换2-乙基丁基来设计第一系列类似物(参见图3)。首先，发现瑞德西韦(sp异构体)及其rp异构体在效力上是相似的，并且sp异构体的选择是基于其能够在合成中快速规模化的晶体性质。因此，该立体中心未被纳入设计的考虑，并且本文呈现的类似物是两种非对映体(sp，rp)的混合物[25]。第二，出于以下原因中的至少一者，将2-乙基丁基用脂质链替换：i)以增加亲脂性来获得更好的渗透性，从而增强细胞摄取；ii)以增强药物组织分布，尤其是在肺、脾和淋巴结中；iii)以通过白蛋白纳米粒子增强包封效率；iv)将药物引入脂质体双层中；或者v)因此脂质链可形成胶束以保护药物免于在血流中非特异性水解。然而，一旦药物进入细胞，药物就可容易地被细胞内的水解酶活化。[0152]系列2.通过用n-甲基-d-色氨酸替换l-丙氨酸并用各种脂质链替换2-乙基丁基来设计第二系列类似物(参见图3)。首先，发现瑞德西韦(sp异构体)及其rp异构体在效力上是相似的，并且sp异构体的选择是基于其能够在合成中快速规模化的晶体性质。因此，该立体中心未被纳入设计的考虑，并且本文呈现的类似物是两种非对映体(sp，rp)的混合物[25]。在某些实施方案中，将2-乙基丁基用脂质链替换：i)以增加亲脂性来获得更好的渗透性，从而增强细胞摄取；ii)以增强药物组织分布，尤其是在肺、脾和淋巴结中；iii)以通过白蛋白纳米粒子增强包封效率；iv)将药物引入脂质体双层中；或者v)以使脂质链可形成胶束以保护药物免于在血流中非特异性水解。在某些实施方案中，将丙氨酸用n-甲基-d(或l)-色氨酸替换：i)以通过白蛋白纳米粒子增强包封效率；ii)以增加亲脂性来获得更好的渗透性，从而增强细胞摄取，以增强药物组织分布，尤其是在肺、脾和淋巴结中；iii)以将药物引入脂质体双层中；或者iv)增强免疫细胞功能以改善药物的抗病毒功效。[0153]系列3.通过用l(或d)-苯丙氨酸替换l-丙氨酸并用各种脂质链替换2-乙基丁基来设计第三系列类似物(参见图3)。首先，发现瑞德西韦(sp异构体)及其rp异构体在效力上是相似的，并且sp异构体的选择是基于其能够在合成中快速规模化的晶体性质。因此，该立体中心未被纳入设计的考虑，并且本文呈现的类似物是两种非对映体(sp，rp)的混合物[25]。在某些实施方案中，将2-乙基丁基用脂质链替换：i)以增加亲脂性来获得更好的渗透性，从而增强细胞摄取；ii)以增强药物组织分布，尤其是在肺、脾和淋巴结中；iii)以通过白蛋白纳米粒子增强包封效率；iv)将药物引入脂质体双层中；或者v)以使脂质链可形成胶束以保护药物免于在血流中非特异性水解。在某些实施方案中，将丙氨酸用l(或d)-苯丙氨酸替换：i)以通过白蛋白纳米粒子增强包封效率；ii)以增加亲脂性来获得更好的渗透性，从而增强细胞摄取，iii)以增强药物组织分布，尤其是在肺、脾和淋巴结中；iv)以将药物引入脂质体双层中。[0154]下式ii显示一般类似物结构：[0155][0156]其中x是氨基酸侧链，y是c2-c20亚烷基或c2-c20亚烯基；ar是取代或未取代的芳基或杂芳基；并且z是c4-c40烷基、c4-c40烯基、或c4-c40炔基。更具体的结构显示在图3中所示的系列4-6中并在以下进一步描述。[0157]系列4.使用脂族二醇作为脂肪酸与丙氨酸之间的连接基，通过保留l-丙氨酸并用各种长度的脂肪酸链替换2-乙基丁基来设计第四系列类似物(参见图3)。首先，发现瑞德西韦(sp异构体)及其rp异构体在效力上是相似的，并且sp异构体的选择是基于其能够在合成中快速规模化的晶体性质。因此，该立体中心未被纳入设计的考虑，并且本文呈现的类似物是两种非对映体(sp，rp)的混合物[25]。第二，出于以下原因中的至少一者，将2-乙基丁基用脂肪酸链替换：i)以增加亲脂性来获得更好的渗透性，从而增强细胞摄取；ii)以增强药物组织分布，尤其是在肺、脾和淋巴结中；iii)以通过白蛋白纳米粒子增强包封效率；iv)将药物引入脂质体双层中；或者v)因此脂肪酸链可形成胶束以保护药物免于在血流中非特异性水解。然而，一旦药物进入细胞，药物就可容易地被细胞内的水解酶活化。[0158]系列5.使用脂族二醇作为脂肪酸与n-甲基-d-色氨酸之间的连接基，通过用n-甲基-d-色氨酸替换l-丙氨酸并用不同长度的脂肪酸链替换2-乙基丁基来设计第五系列类似物(参见图3)。首先，发现瑞德西韦(sp异构体)及其rp异构体在效力上是相似的，并且sp异构体的选择是基于其能够在合成中快速规模化的晶体性质。因此，该立体中心未被纳入设计的考虑，并且本文呈现的类似物是两种非对映体(sp，rp)的混合物[25]。在某些实施方案中，将2-乙基丁基用脂肪酸链替换：i)以增加亲脂性来获得更好的渗透性，从而增强细胞摄取；ii)以增强药物组织分布，尤其是在肺、脾和淋巴结中；iii)以通过白蛋白纳米粒子增强包封效率；iv)将药物引入脂质体双层中；或者v)以使脂肪酸链可形成胶束以保护药物免于在血流中非特异性水解。在某些实施方案中，将丙氨酸用n-甲基-d(或l)-色氨酸替换：i)以通过白蛋白纳米粒子增强包封效率；ii)以增加亲脂性来获得更好的渗透性，从而增强细胞摄取，iii)以增强药物组织分布，尤其是在肺、脾和淋巴结中；iv)以将药物引入脂质体双层中；或者v)增强免疫细胞功能以改善药物的抗病毒功效。[0159]系列6.使用脂族二醇作为脂肪酸与l(或d)-苯丙氨酸之间的连接基，通过用l(或d)-苯丙氨酸替代l-氨酸并用不同长度的脂肪酸链替换2-乙基丁基来设计第六系列类似物(参见图3)。首先，发现瑞德西韦(sp异构体)及其rp异构体在效力上是相似的，并且sp异构体的选择是基于其能够在合成中快速规模化的晶体性质。因此，该立体中心未被纳入设计的考虑，并且本文呈现的类似物是两种非对映体(sp，rp)的混合物[25]。在某些实施方案中，将2-乙基丁基用脂肪酸链替换：i)以增加亲脂性来获得更好的渗透性，从而增强细胞摄取；ii)以增强药物组织分布，尤其是在肺、脾和淋巴结中；iii)以通过白蛋白纳米粒子增强包封效率；iv)将药物引入脂质体双层中；或者v)以使脂肪酸链可形成胶束以保护药物免于在血流中非特异性水解。在某些实施方案中，将丙氨酸用l(或d)-苯丙氨酸替换：i)以通过白蛋白纳米粒子增强包封效率；ii)以增加亲脂性来获得更好的渗透性，从而增强细胞摄取，iii)以增强药物组织分布，尤其是在肺、脾和淋巴结中；iv)以将药物引入脂质体双层中。[0160]下式i显示一般瑞德西韦类似物结构：[0161]其中r是脂质链或苄基，x是氨基酸侧链并且ar是取代或未取代的芳基。在系列7以及实施例10和11中设想了具体化合物。[0162]系列7.通过用萘替换苯基，用n-甲基-d-色氨酸替换l-丙氨酸并用各种脂质链和苄基替换2-乙基丁基来设计第七系列类似物。首先，发现瑞德西韦(sp异构体)及其rp异构体在效力上是相似的，并且sp异构体的选择是基于其能够在合成中快速规模化的晶体性质。因此，该立体中心未被纳入设计的考虑，并且本文呈现的类似物是两种非对映体(sp，rp)的混合物。在某些实施方案中，将苯基用萘基替换：i)以通过白蛋白纳米粒子增强包封效率；ii)以增加亲脂性来获得更好的渗透性，从而增强细胞摄取，iii)以增强药物组织分布，尤其是在肺、脾和淋巴结中；iv)以将药物引入脂质体双层中。在某些实施方案中，将2-乙基丁基用脂质链和苄基替换：i)以增加亲脂性来获得更好的渗透性，从而增强细胞摄取；ii)以增强药物组织分布，尤其是在肺、脾和淋巴结中；iii)以通过白蛋白纳米粒子增强包封效率；iv)将药物引入脂质体双层中；或者v)以使脂质链可形成胶束以保护药物免于在血流中非特异性水解。在某些实施方案中，将丙氨酸用n-甲基-d(或l)-色氨酸替换：i)以通过白蛋白纳米粒子增强包封效率；ii)以增加亲脂性来获得更好的渗透性，从而增强细胞摄取，iii)以增强药物组织分布，尤其是在肺、脾和淋巴结中；iv)以将药物引入脂质体双层中；或者v)增强免疫细胞功能以改善药物的抗病毒功效。[0163]另外公开了选自以下的化合物：[0164][0165][0166]化合物可以作为存在不对称或手性中心的立体异构体存在。取决于手性碳原子周围的取代基的构型，立体异构体是“r”或“s”。本文所用的术语“r”和“s”是如iupac1974recommendationsforsectione,fundamentalstereochemistry,inpureappl.chem.,1976,45:13-30中所定义的构型。本公开设想了各种立体异构体以及它们的混合物，并且这些特别地包括在本公开的范围内。立体异构体包括对映体和非对映体，以及对映体或非对映体的混合物。化合物的单个立体异构体可以由含有不对称或手性中心的市售原料合成制备，或者通过制备外消旋混合物，随后通过本领域的普通技术人员公知的拆分方法制备。这些拆分方法的示例为：(1)使非对映体的混合物连接到手性助剂上，通过重结晶或色谱法分离所得的非对映体的混合物，并任选地从助剂中释放光学纯产物，如furniss,hannaford,smith和tatchell,“vogel'stextbookofpracticalorganicchemistry,”第5版(1989),longmanscientific&technical,essexcm202je,england(或其更近的版本)中所述，或者(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映体的混合物，或者(3)分级重结晶方法。[0167]应当理解，化合物可以具有互变异构形式以及几何异构体，并且这些也构成本公开的实施方案。[0168]本公开还包括同位素标记的化合物，其与式i、ia或ii中所述的那些相同，但实际上一个或多个原子被具有与自然界中常见的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代。适于包含在本公开的化合物中的同位素的实例是氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯，分别如但不限于2h、3h、13c、14c、15n、18o、17o、31p、32p、35s、18f和36cl。用较重同位素如氘(例如2h)取代可提供由较大代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求降低，并因此在一些情况下可为优选的。化合物可以引入正电子发射同位素用于医学成像和正电子发射断层扫描(pet)研究以确定受体的分布。可引入式(i)的化合物中的合适的正电子发射同位素为11c、13n、15o和18f。式i、ia或ii的同位素标记的化合物通常可通过本领域的技术人员已知的常规技术或者通过与所附实施例中所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。[0169]所公开的化合物可以引入药学上可接受的组合物中。药物组合物可包括“治疗有效量”或“预防有效量”的一种或多种化合物。“治疗有效量”是指在必要的剂量和时间段内有效实现期望的治疗结果的量。组合物的治疗有效量可由本领域的技术人员确定，并且可根据如个体的疾病状态、年龄、性别和体重以及组合物在个体中引发期望反应的能力等因素而变化。治疗有效量也是治疗有益效应超过本发明化合物(例如式(i)的化合物)的任何毒性或有害效应的量。“预防有效量”是指在必要的剂量和时间段内有效实现期望的预防结果的量。通常，由于预防剂量在疾病前或在疾病早期阶段在受试者中使用，预防有效量将小于治疗有效量。[0170]药物组合物和制剂可包括药学上可接受的载体。如本文所用，术语“药学上可接受的载体”意指无毒的惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料、或任何类型的制剂助剂。可充当药学上可接受的载体的材料的一些实例为糖，如但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如但不限于羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如但不限于可可脂和栓剂蜡；油，如但不限于花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇；如丙二醇；酯，如但不限于油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如但不限于氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏液；乙醇和磷酸盐缓冲液，以及其它无毒相容的润滑剂，如但不限于月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂以及抗氧化剂也可根据配制人员的判断存在于组合物中。[0171]所公开的化合物的给药途径和组合物的形式将决定所使用的载体的类型。组合物可以呈适于例如全身给药(例如，口服、直肠、鼻、舌下、颊部、埋植、或肠胃外)或局部给药(例如皮肤、肺、鼻、耳、眼、脂质体递送体系、或离子电渗疗法)的多种形式。[0172]用于全身给药的载体典型地包括稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、着色剂、矫味剂、甜味剂、抗氧化剂、防腐剂、助流剂、溶剂、悬浮剂、润湿剂、表面活性剂、它们的组合等中的至少一种。组合物中所有载体都是任选的。[0173]合适的稀释剂包括糖，如葡萄糖、乳糖、右旋糖和蔗糖；二醇，如丙二醇；碳酸钙；碳酸钠；糖醇，如甘油；甘露糖醇；和山梨糖醇。全身或局部组合物中的一种或多种稀释剂的量典型地为约50至约90％。[0174]合适的润滑剂包括二氧化硅、滑石、硬脂酸及其镁盐和钙盐、硫酸钙；以及液体润滑剂，如聚乙二醇和植物油如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油。全身或局部组合物中的一种或多种润滑剂的量典型地为约5至约10％。[0175]合适的粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮；硅酸铝镁；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；明胶；黄蓍胶；以及纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠。全身组合物中的一种或多种粘合剂的量典型地为约5至约50％。[0176]合适的崩解剂包括琼脂、海藻酸及其钠盐、泡腾混合物、交联羧甲纤维素、交聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧基乙酸淀粉钠、粘土和离子交换树脂。全身或局部组合物中的一种或多种崩解剂的量典型地为约0.1至约10％。[0177]合适的着色剂包括如fd&c染料的着色剂。当使用时，全身或局部组合物中的着色剂的量典型地为约0.005至约0.1％。[0178]合适的矫味剂包括薄荷醇、胡椒薄荷和果香味剂。当使用时，全身或局部组合物中的一种或多种矫味剂的量典型地为约0.1至约1.0％。[0179]合适的甜味剂包括阿斯巴甜和糖精。全身或局部组合物中的一种或多种甜味剂的量典型地为约0.001至约1％。[0180]合适的抗氧化剂包括丁基化羟基苯甲醚(“bha”)、丁基化羟基甲苯(“bht”)和维生素e。全身或局部组合物中的一种或多种抗氧化剂的量典型地为约0.1至约5％。[0181]合适的防腐剂包括苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。全身或局部组合物中的一种或多种防腐剂的量典型地为约0.01至约5％。[0182]合适的助流剂包括二氧化硅。全身或局部组合物中的一种或多种助流剂的量典型地为约1至约5％。[0183]合适的溶剂包括水、等渗盐水、油酸乙酯、甘油、羟基化蓖麻油、醇如乙醇、二甲亚砜、n-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和磷酸盐(或其它合适的缓冲剂)。全身或局部组合物中的一种或多种溶剂的量典型地为约0至约100％。[0184]合适的悬浮剂包括avicelrc-591(得自fmccorporationofphiladelphia,pa.)和藻酸钠。全身或局部组合物中的一种或多种悬浮剂的量典型地为约1至约8％。[0185]合适的表面活性剂包括卵磷脂、聚山梨醇酯80和月桂基硫酸钠，以及tweens(得自atlaspowdercompanyofwilmington,del)。合适的表面活性剂包括在c.t.f.a.cosmeticingredienthandbook,1992,第587-592页；remington'spharmaceuticalsciences,第15版,1975,第335-337页；和mccutcheon'svolume1,emulsifiers&detergents,1994,northamericanedition,第236-239页中所公开的那些。全身或局部组合物中的一种或多种表面活性剂的量典型地为约0.1％至约5％。[0186]尽管全身组合物中组分的量可取决于所制备的全身组合物的类型而变化，但一般而言，全身组合物包括0.01％至50％的活性化合物(例如，式(i)的化合物)以及50％至99.99％的一种或多种载体。用于胃肠外给药的组合物典型地包括0.1％至10％的活性物质以及90％至99.9％的载体，该载体包括稀释剂和溶剂。[0187]用于口服给药的组合物可具有各种剂型。例如，固体形式包括片剂、胶囊剂、颗粒剂和散装粉末。这些口服剂型包括安全且有效的量(通常至少约5％，并且更特别地约25％至约50％)的活性物质。口服剂量组合物包括约50％至约95％的载体，并且更特别约50％至约75％。[0188]片剂可以是压制的、片剂研制的、肠溶包衣的、糖包衣的、膜包衣的、或多次压制的。片剂典型地包括活性组分和载体，该载体包含选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、着色剂、矫味剂、甜味剂、助流剂以及它们的组合的成分。特定稀释剂包括碳酸钙、碳酸钠、甘露糖醇、乳糖和纤维素。特定粘合剂包括淀粉、明胶和蔗糖。特定崩解剂包括藻酸和交联羧甲纤维素。特定润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。特定着色剂是fd&c染料，其可出于外观而添加。咀嚼片优选地含有甜味剂，如阿斯巴甜和糖精，或矫味剂如薄荷醇、胡椒薄荷、果香味剂、或它们的组合。[0189]胶囊剂(包括埋植剂、定时释放和持续释放制剂)典型地在包含明胶的胶囊剂中包括活性化合物(例如式(i)的化合物)和载体，该载体包括一种或多种以上所公开的稀释剂。颗粒剂典型地包含所公开的化合物，以及优选地助流剂(如二氧化硅)以改善流动特征。埋植剂可以是可生物降解或不可生物降解的类型。[0190]用于口服组合物的载体中成分的选择取决于次要考虑因素如味道、成本和贮存稳定性，其对于本发明的目的并非关键的。[0191]固体组合物可通过常规方法典型地采用ph或时间依赖性包衣进行包衣，使得所公开的化合物在胃肠道中邻近期望施用的位置处或在不同的点和时间释放以延长期望的作用。包衣典型地包括一种或多种选自邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素酯、包衣(获自evonikindustriesofessen,germany)、蜡和虫胶的组分。[0192]用于口服给药的组合物可具有液体形式。例如，合适的液体形式包括水溶液剂、乳剂、混悬剂、由非泡腾颗粒剂重构的溶液剂、由非泡腾颗粒剂重构的混悬剂、由泡腾颗粒剂重构的泡腾制剂、酏剂、酊剂、糖浆剂等。液体口服给药的组合物典型地包括所公开的化合物和载体，即，选自稀释剂、着色剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、溶剂、悬浮剂和表面活性剂的载体。口服液体组合物优选地包括一种或多种选自着色剂、矫味剂和甜味剂的成分。[0193]可用于获得本发明化合物的全身递送的其它组合物包括舌下、颊部和鼻剂型。这样的组合物典型地包括一种或多种可溶性填充剂物质如稀释剂，包括蔗糖、山梨糖醇和甘露糖醇；以及粘合剂，如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。这样的组合物可进一步包括润滑剂、着色剂、矫味剂、甜味剂、抗氧化剂和助流剂。[0194]所公开的化合物可以局部给药。可局部施用于皮肤的局部组合物可为任何形式，包括固体、溶液剂、油、霜剂、软膏剂、凝胶、洗剂、洗发剂、免洗型和洗去型毛发调理剂、乳剂、清洁剂、保湿剂、喷剂、皮肤贴剂等。局部组合物包括：所公开的化合物(例如，式(i)的化合物)和载体。局部组合物的载体优选地有助于化合物渗透到皮肤中。载体可进一步包括一种或多种任选组分。[0195]与所公开的化合物结合采用的载体的量足以提供每单位剂量化合物施用的组合物的实际用量。用于制备可用于本发明方法的剂型的技术和组合物描述于以下参考文献中：modernpharmaceutics,第9和10章,banker&rhodes编辑(1979)；lieberman等人,pharmaceuticaldosageforms:tablets(1981)；和ansel,introductiontopharmaceuticaldosageforms,第2版,(1976)。[0196]载体可包括单一成分或者两种或更多种成分的组合。在局部组合物中，载体包括局部载体。合适的局部载体包括一种或多种选自磷酸盐缓冲盐水、等渗水、去离子水、单官能醇、对称醇、芦荟胶、尿囊素、甘油、维生素a和e油、矿物油、丙二醇、ppg-2肉豆蔻基丙酸酯、异山梨醇二甲醚、蓖麻油，以及它们的组合等的成分。更特别地，用于皮肤施用的载体包括丙二醇、异山梨醇二甲醚和水，并甚至更具体地磷酸盐缓冲盐水、等渗水、去离子水、单官能醇和对称醇。[0197]局部组合物的载体可进一步包括一种或多种选自润肤剂、抛射剂、溶剂、湿润剂、增稠剂、粉末、香料、颜料和防腐剂的成分，所有这些都是任选的。[0198]合适的润肤剂包括硬脂醇、单蓖麻油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、丙-1,2-二醇、丁-1,3-二醇、貂油、鲸蜡醇、异硬脂酸异丙酯、硬脂酸、棕榈酸异丁酯、异鲸蜡醇硬脂酸酯、油醇、月桂酸异丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、异鲸蜡醇、棕榈酸鲸腊酯、癸二酸二正丁酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三甘醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙酰化羊毛脂醇、石脑油、矿物油、肉豆蔻酸丁酯、异硬脂酸、棕榈酸、亚油酸异丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯，以及它们的组合。用于皮肤的特定润肤剂包括硬脂醇和聚二甲基硅氧烷。基于皮肤的局部组合物中的一种或多种润肤剂的量典型地为约5％至约95％。[0199]合适的抛射剂包括丙烷、丁烷、异丁烷、二甲醚、二氧化碳、一氧化二氮，以及它们的组合。局部组合物中的一种或多种抛射剂的量典型地为约0％至约95％。[0200]合适的溶剂包括水、乙醇、二氯甲烷、异丙醇、蓖麻油、乙二醇单乙醚、二乙二醇单丁醚、二乙二醇单乙醚、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃，以及它们的组合。特定的溶剂包括乙醇和同位醇。局部组合物中的一种或多种溶剂的量典型地为约0％至约95％。[0201]合适的湿润剂包括甘油、山梨糖醇、2-吡咯烷酮-5-羧酸钠、可溶性胶原、邻苯二甲酸二丁酯、明胶，以及它们的组合。特定的湿润剂包括甘油。局部组合物中的一种或多种湿润剂的量典型地为0％至95％。[0202]局部组合物中的一种或多种增稠剂的量典型地为约0％至约95％。[0203]合适的粉末包括β-环糊精、羟丙基环糊精、白垩、滑石、漂白土、高岭土、淀粉、树胶、胶态二氧化硅、聚丙烯酸钠、四烷基铵蒙皂石、三烷基芳基铵蒙皂石、化学改性硅酸镁铝、有机改性蒙脱石粘土、水合硅酸铝、热解法二氧化硅、羧乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钠、乙二醇单硬脂酸酯，以及它们的组合。局部组合物中的一种或多种粉末的量典型地为0％至95％。[0204]局部组合物中的香料的量典型地为约0％至约0.5％，特别是约0.001％至约0.1％。[0205]合适的ph调节添加剂包括hcl或naoh，其量足以调节局部药物组合物的ph。[0206]viii.治疗方法[0207]本文公开了使用本文所述的化合物和组合物(例如，式(i)的化合物或式(ii)的化合物、或包含式(i)的化合物或式(ii)的化合物的组合物)治疗病毒感染的方法。[0208]可通过本文所公开的方法、化合物和组合物治疗的引起感染的病毒包括但不限于1型单纯疱疹病毒；2型单纯疱疹病毒；脑炎病毒；乳头瘤病毒；水痘带状疱疹病毒；巴二氏病毒；巨细胞病毒；8型人疱疹病毒；bk病毒；jc病毒；天花(带状疱疹病毒)；腺病毒；甲型肝炎病毒；乙型肝炎病毒；丁型肝炎病毒；戊型肝炎病毒；人博卡病毒；细小病毒b19；人星状病毒；诺瓦克病毒；柯萨奇病毒；甲型肝炎病毒；脊髓灰质炎病毒；鼻病毒；口蹄疫病毒、严重急性呼吸综合征(sars)；sars-cov-2；冠状病毒；黄病毒；丙型肝炎病毒；黄热病毒；登革热病毒；西尼罗病毒；风疹病毒；戊型肝炎病毒；人类免疫缺陷病毒(hiv)；牛痘病毒；流感病毒；瓜纳瑞托病毒；胡宁病毒；拉沙病毒；马丘波病毒；萨比亚病毒(sabiávirus)；克里米亚-刚果出血热病毒；埃博拉病毒(例如，埃波拉-扎伊尔(ebola-zaire)、埃波拉-苏丹(ebola-sudan)以及ebola-ivorycoast和埃波拉-莱斯顿(ebola-reston))；马尔堡病毒；麻疹病毒；腮腺炎病毒；副流感病毒；呼吸道合胞病毒；人变位肺病毒；亨德拉病毒；尼帕病毒；狂犬病病毒；丁型肝炎；轮状病毒；环状病毒；科罗病毒；版纳病毒；人类肠道病毒；汉他病毒；西尼罗病毒；中东呼吸综合征(mers)冠状病毒；日本脑炎病毒；虫媒病毒性脑炎病毒；水疱性疱疹病毒；和东方马脑炎。在一些实施方案中，病毒是sars-cov-2。在一些实施方案中，病毒是埃博拉病毒。[0209]病毒性疾病的非限制性列表包括aids(hiv)、aids相关巨细胞病毒感染、hiv伴随的肾病变、脂肪代谢障碍、甲型、乙型、丙型、丁型或戊型肝炎、疱疹、带状疱疹(鸡痘)、猴痘、牛痘、德国麻疹(风疹病毒)、黄热病、登革热等(虫媒病毒)、流感(流感病毒)、出血性感染性疾病如埃博拉病毒病(马尔堡病毒或埃博拉病毒)、罗斯河病毒感染、西尼罗病毒(wnv)病、人乳头瘤病毒(hpv)感染、呼吸道感染如腺病毒感染、禽(h5n1)流感、流感、rsv感染、严重急性呼吸综合征(sars)，以及猪(h1n1)流感、病毒性皮肤病如b19细小病毒感染、流行病如埃博拉出血热、马尔堡出血热、尼帕病毒病、sars、mers和covid-19。在一些实施方案中，病毒性疾病是covid-19。在一些实施方案中，病毒性疾病是埃博拉病毒病。[0210]治疗有效量的本文所公开的化合物或其组合物可以单独地或者与治疗有效量的至少一种额外治疗剂组合给药。在一些实施方案中，有效的组合疗法用包括两种药剂的单一组合物或药理制剂，或者用同时给药的两种不同的组合物或制剂来实现，其中一种组合物包括本发明的化合物，而另一种包括第二药剂。或者，在其它实施方案中，疗法在其它药剂治疗之前或之后，间隔数分钟至数月。[0211]多种多样的第二疗法可以与本公开的化合物和组合物联合使用。第二疗法可以是第二治疗剂的组合，或者可以是不与另一种药剂的给药有关的第二疗法。这样的第二疗法包括但不限于蒸气吸入、补充供氧和/或机械通气支持、给药第二治疗剂，例如减充血剂、类固醇、止痛剂和第二抗病毒剂。[0212]在本文所公开的方法的一些实施方案中，化合物或组合物可以与额外的抗病毒剂共同给药。在一些实施方案中，额外的抗病毒剂选自阿巴卡韦、阿昔洛韦、阿德福韦、金刚烷胺、安普那韦、阿扎那韦、巴洛沙韦玛波西酯、比克替拉韦、博赛泼维、布尔韦肽(bulevirtide)、西多福韦、可比司他、达卡他韦、达芦那韦、地拉韦啶、地达诺新、二十二醇、度鲁特韦、多拉维林、依度尿苷、依法韦仑、埃替拉韦、恩曲他滨、恩夫韦地、恩替卡韦、依曲韦林、泛昔洛韦、福米韦生、膦沙那韦、膦甲酸、更昔洛韦、伊巴他滨、伊巴组单、疮疹净、咪喹莫特、异丙肌苷(imunovir)、茚地那韦、拉米夫定、乐特莫韦、洛匹那韦、洛韦胺、马拉韦罗、甲吲噻腙、吗啉胍、奈非那韦、奈韦拉平、索拉菲尼(nexavir)、硝唑尼特、奥司他韦、喷昔洛韦、帕拉米韦、喷昔洛韦、帕拉米韦、普拉康纳利、鬼臼毒素、雷特格韦、瑞德西韦、利巴韦林、利匹韦林、利匹韦林、金刚烷乙胺、利他莫德、利托那韦、沙奎那韦、司美匹韦、索非布韦、司他夫定、他立韦林、特拉匹韦、替比夫定、替诺福韦(例如，替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦酯)、替拉那韦、三氟尿苷、曲金刚胺、阿比多尔、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、维立韦罗、阿糖腺苷、扎西他滨、扎那米韦和齐多夫定，以及它们的任何组合。[0213]实施例[0214]实施例1[0215]用于注射或雾化治疗的瑞德西韦的白蛋白纳米粒子的制备[0216]本实施例描述了用于注射或雾化的瑞德西韦的白蛋白纳米粒子的制备，其将用于随后的肺分布和抗covid19病毒功效测试。[0217]为了制备白蛋白纳米粒子，通过将瑞德西韦或修饰瑞德西韦(100mg)溶解在氯仿(2ml)中来制备有机相。然后，将20ml市售hsa溶液(5％)与该有机相混合并通过定转子均质机(ultra-turraxt25，8krpm–12krpm，5分钟)剧烈分散，以生成乳状乳液。然后，用高压均质机(nanodebee)处理乳液，参数设置为压力＝15,000psi-20,000psi，冷凝温度＝50℃，循环次数＝6。通过旋转蒸发器除去产物中剩余的有机溶剂。将最终纳米悬浮液用0.22μm膜过滤，然后直接放入10ml小瓶(2ml/小瓶)中用于冻干(初级干燥温度＝-5℃持续30小时，并且次级干燥温度＝30℃持续6小时)。用氮气填充小瓶，然后密封并于-20℃储存。[0218]为了制备瑞德西韦纳米制剂的注射溶液剂，使用2ml医用盐水重悬冻干粉末，其应该使5mg/ml化合物悬浮在5％hsa溶液中。为了制备雾化器中使用的液体气雾剂，使用医用盐水重悬粉末，并且化合物的浓度应当基于可吸入剂量进行调节。正常的外部动力供应可用于产生液体气雾剂。[0219]实施例2[0220]用于注射和雾化治疗的瑞德西韦的脂质体的制备[0221]本实施例描述了用于注射或雾化的瑞德西韦的脂质体的制备，其将用于随后的肺分布和抗covid19病毒功效测试。[0222]为了制备瑞德西韦及其修饰化合物的脂质体制剂，将100mg化合物与其它脂质一起溶于有机溶液如氯仿中(脂质的浓度为10-20mg)。用旋转蒸发器除去溶剂，并且在圆底烧瓶的侧面形成了脂质/化合物膜。通过将烧瓶置于真空泵上过夜，彻底干燥脂质膜以除去残余的有机溶剂。将5ml的ddh2o加入到烧瓶中以使膜水合，温度设定为60℃，时间设定为1小时。使用剧烈摇动、混合、或搅拌来使脂质膜完全水合。较大多层囊泡将在水合步骤后生成，并且可通过浴式超声波仪破裂以形成单层囊泡(suv)，并在高于脂质的tc下超声波处理5-10分钟。将最终制剂用sephadex柱过滤以除去游离化合物，然后直接放入10ml小瓶(2ml/小瓶)中用于冻干(初级干燥温度＝-5℃持续30小时，并且次级干燥温度＝30℃持续6小时)。用氮气填充小瓶，然后密封并于-20℃储存。[0223]为了制备瑞德西韦纳米制剂的注射溶液剂，使用2ml医用盐水重悬冻干粉末，其应该使5mg/ml化合物悬浮在5％hsa溶液中。为了制备雾化器中使用的液体气雾剂，使用医用盐水重悬粉末，并且化合物的浓度应当基于可吸入剂量进行调节。正常的外部动力供应可用于产生液体气雾剂。[0224]实施例3[0225]瑞德西韦的白蛋白或脂质体纳米粒子的干粉吸入制剂的制备[0226]本实施例描述了瑞德西韦的白蛋白或脂质体纳米粒子的干粉吸入制剂的制备。[0227]为了制备瑞德西韦及其修饰化合物的白蛋白或脂质体纳米粒子，进行类似的程序，并且产生处于水中的纳米悬浮液。使用喷雾冷冻干燥制备吸入用干粉。将具有不同尺寸(～200μm，《15μm)的不可吸入载体如乳糖与干粉共混并制备吸入级胶囊。在致动时，胶囊破裂或被dpi装置针孔化，并且释放出粉末用于气雾化。[0228]实施例4[0229]用于白蛋白和脂质体纳米粒子的较高包封的药物修饰[0230]瑞德西韦类似物生成路线显示于图4中。[0231]步骤1：使醇溶解于二氯甲烷中并冷却至0℃。添加催化量的4-(二甲基氨基)吡啶(dmap，10％)，并将反应混合物在0℃和氩气下搅拌20分钟。在0℃下，将n-boc-氨基酸(1当量)和n-(3-二氨基丙基)-n′‑乙基碳二亚胺盐酸盐(edc·hcl，1当量)添加到反应中。将混合物搅拌1小时，温热至室温并搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷(ch2cl2)稀释，用饱和nahco3溶液，然后用盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。蒸发后所获得的粗酯通过柱色谱法在硅胶上纯化。[0232]步骤2：在氩气下，将中间体i一次性加入到冷却至0℃的hcl/二噁烷溶液(4ml，4m)中。移除冰浴，并将混合物在室温下保持搅拌4小时。完成后，在高真空下通过旋转蒸发来浓缩反应混合物。然后，将残余物置入无水乙醚中，经过滤收集，以给出作为盐的脱保护的丙氨酸酯。使该粗产物和苯酚二氯磷酸酯(1当量)溶解于无水二氯甲烷中，并在氩气下冷却至-78℃。滴加无水三甲胺(2当量)，并且允许反应缓慢温热至室温并搅拌2小时。完成后，减压蒸发溶剂，并且使所得的残余物溶于无水乙醚中并过滤。使滤液减少至干，以给出中间体ii，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。[0233]步骤3：在氩气下，向搅拌着的瑞德西韦代谢物gs-441524(dcchemicals，1当量)的无水thf溶液中滴加溶于无水thf的中间体ii(3当量)。在-78℃下5分钟内，向反应混合物中滴加甲基咪唑(5当量)。在15分钟后，允许反应缓慢温热至室温并搅拌过夜。在完成后，减压除去溶剂，并且将残余物溶解于二氯甲烷中，并用0.5mhcl洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，蒸发，并通过柱色谱法在硅胶上纯化。[0234]实施例5[0235]用于白蛋白和脂质体纳米粒子的较高包封的另外修饰[0236]瑞德西韦类似物生成路线显示于图5中。[0237]步骤1：使单tbdms保护的二醇溶解于二氯甲烷中并冷却至0℃。添加催化量的4-(二甲基氨基)吡啶(dmap，10％)，并将反应混合物在0℃和氩气下搅拌20分钟。在0℃下，将n-boc-氨基酸(1当量)和n-(3-二氨基丙基)-n′‑乙基碳二亚胺盐酸盐(edc·hcl，1当量)添加到反应中。将混合物搅拌1小时，温热至室温并搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷(ch2cl2)稀释，用饱和nahco3溶液，然后用盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。蒸发后所获得的粗酯通过柱色谱法在硅胶上纯化。[0238]步骤2：tbdms从母体化合物中脱保护的一般程序.[0239]使用1.1当量的tbaf，向装有磁力搅拌器的15ml聚丙烯管中添加tbdms保护的醇(1.0当量)和无水四氢呋喃。将缓冲的四丁基氟化铵溶液(1.1当量氟化物)添加到thf溶液中，将螺旋盖加到聚丙烯管上，并将反应混合物在23℃下搅拌。反应在3小时后完成，此时将粗料直接装载到硅胶快速柱上。色谱法(30:70乙酸乙酯-己烷，逐渐增加至50:50乙酸乙酯-己烷)提供中间体ii。[0240]步骤3：使经纯化的中间体ii溶解于二氯甲烷中并冷却至0℃。添加催化量的4-(二甲基氨基)吡啶(dmap，10％)，并将反应混合物在0℃和氩气下搅拌20分钟。在0℃下，将脂肪酸(1当量)和n-(3-二氨基丙基)-n′‑乙基碳二亚胺盐酸盐(edc·hcl，1当量)添加到反应中。将混合物搅拌1小时，温热至室温并搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷(ch2cl2)稀释，用饱dp)和三磷酸盐(nuc)的血浆浓度，以确定前药的体内稳定性和纳米制剂的药代动力学特征。[0250]对于小鼠和恒河猴两者，在给药后的不同时间点分离肺、脾、淋巴结组织并急冻。将冷冻的肺样品粉碎并称重。干冰冷却提取缓冲液，该提取缓冲液含有在70％甲醇中的氢氧化钾(0.1％)和edta(67mm)且含有氯化腺苷(0.5mm)。在20,000g下澄清离心20分钟后，将上清液在离心蒸发器中干燥。然后，将干燥的样品用60ml流动相a重构，该流动相a含有3mm甲酸铵(ph5)和10mm二甲基己胺的水溶液，并在20,000g下离心20分钟，将最终上清液转移到lc/ms注射小瓶中以获得肺核苷酸一磷酸盐(nuc-mp)、二磷酸盐(nuc-dp)和三磷酸盐(nuc-tp)的浓度。此外，将从小鼠和恒河猴两者分离的25ml血浆进行处理，并如上所述分析纳米制剂对稳定性的体外改善。[0251]实施例8[0252]通过纳米制剂改善抗病毒剂功效[0253]将纳米制剂溶解在0.9％无菌盐水中，并且使瑞德西韦溶解在100％dmso中用于体外研究，以及含有12％磺丁基醚-β-环糊精的水溶液(具有hcl/naoh，ph5)的媒介物中用于体内研究。[0254]1)在不同类型的人肺细胞系中的体外功效和细胞毒性.[0255]为了测试基于纳米的制剂是否具有与瑞德西韦对体外病毒复制抑制的类似功效，使用calu-32b4细胞(人肺上皮细胞系)、nhbe细胞(人支气管上皮细胞系)和hae细胞(原代人气道上皮细胞系)执行对比抗病毒测定。简而言之，将细胞接种到平板中，并且在以每孔5×104个细胞铺板后24小时，添加新鲜培养基。一式三份地，在37℃下将细胞用经生长培养基稀释的sars-cov-2(covid19)感染(moi为0.08)1小时，之后除去病毒，将培养物冲洗一次，并添加含有瑞德西韦或纳米制剂的稀释液的新鲜培养基。在感染后48小时(hpi)，通过nluc测定法(promega)测量病毒复制，并且经由celltiter-glo(promega)测定法测量细胞毒性，然后在spectramax读板器(moleculardevices)上读取。ic50值在graphpadprism7(graphpad)中定义为使用紫外线处理的mers-nluc(100％抑制)和单独的媒介物(0％抑制)作为对照，病毒复制减少50％时的浓度。通过将数据与来自无细胞(100％细胞毒性)和仅媒介物(0％细胞毒性)样品的数据进行比较来确定cc50值。在感染后5天(dpi)，收集平板孔中的上清液，并通过终点稀释测定法来定量病毒的量，其通过制备测定培养基的系列稀释液并将这些稀释液添加到平板中的新鲜细胞单层进行，以通过斯皮尔曼-卡勃方法(spearman-karbermethod)测定引起50％细胞病变效应的组织培养感染剂量(tcid50)。此外，为了测量来自感染细胞的病毒rna的水平，使用rna分离试剂盒提取总rna，并使用定量逆转录聚合酶链反应(qrt-pcr)测定法，采用sars-covid19核蛋白基因特异性的引物和探针来定量。[0256]2)体内功效研究：[0257]将雄性和雌性仓鼠随机分配到14个组(n＝8)中，分别以105tcid50的剂量经鼻内接种sars-cov-2原种病毒。病毒接种前四个组中的治疗包括媒介物(1ml/kg)、瑞德西韦(5mg/kg，iv)、瑞德西韦的白蛋白纳米粒子(5mg/kg，iv)、瑞德西韦的脂质体(5mg/kg)、雾化的基于白蛋白的纳米粒子(5mg/kg，吸入)以及雾化的pla/plganp/mp，并持续每天一次直至7dpi。另外四个组在接种后12小时开始以相同的方案给药。然后每天记录体重、呼吸率。在7dpi时，解剖小鼠以收集不同的组织以筛选病毒复制和组织病理学变化。大体检查主要器官，然后在10％缓冲的福尔马林溶液中固定，并且常规制备石蜡切片(厚度3-4μm)。使用苏木精和伊红(h&e)染色、高碘酸希夫氏(pas)染色和改良masson的三色染色来鉴定所有器官中的组织病理学变化。在不同制剂处理后，将血液收集在edta管中用于关于针对sars-cov的特异性igg的elisa分析。然后，常规地制备肺组织切片(厚度3-4μm)，并且采用ihc免疫组织化学染色(显微镜)联合免疫荧光染色(共聚焦)以评价不同组中的病毒抗原。另外，从肺中提取总rna并使用primerscriptrtreagent试剂盒进行逆转录，随后使用powerupsybggreenmastermix试剂盒进行qrt-pcr反应以确定不同组中的病毒复制。[0258]接下来执行第二实验以评价它们对猴(猕猴)的治疗功效。将恒河猴(3–6岁)随机分配到12个实验治疗组(n＝4)中，使用sas统计软件按性别分层(每组雌雄数量相同)并按体重平衡。在sars-cov-2(covid19)病毒感染之前/之后的那天开始用如前述的瑞德西韦和装载瑞德西韦的纳米制剂(瑞德西韦剂量为10mg/kg且媒介物为2ml/kg)治疗。每天至少观察动物两次以监测疾病征象，并基于机构动物照顾与使用委员会(institutionalanimalcareandusecommittee，iacuc)批准的评分表来分配临床评分，包括妨碍获取食物或水的行走受损、严重呼吸窘迫(张口呼吸，且缺乏活动力或发绀)、缺乏身心警觉度、或体温≤35℃。[0259]实施例9[0260]瑞德西韦类似物合成[0261]瑞德西韦类似物生成路线显示于图6中。[0262]步骤1：使醇溶解于二氯甲烷中并冷却至0℃。添加催化量的4-(二甲基氨基)吡啶(dmap，10％)，并将反应混合物在0℃和氩气下搅拌20分钟。在0℃下，将n-boc-氨基酸(1当量)和n-(3-二氨基丙基)-n′‑乙基碳二亚胺盐酸盐(edc·hcl，1当量)添加到反应中。将混合物搅拌1小时，温热至室温并搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷(ch2cl2)稀释，用饱和nahco3溶液，然后用盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。蒸发后所获得的粗酯通过柱色谱法在硅胶上纯化。[0263]步骤2：在氩气下，将中间体i一次性加入到冷却至0℃的hcl/二噁烷溶液(4ml，4m)中。移除冰浴，并将混合物在室温下保持搅拌4小时。完成后，在高真空下通过旋转蒸发来浓缩反应混合物。然后，将残余物置入无水乙醚中，经过滤收集，以给出作为盐的脱保护的丙氨酸酯。[0264]步骤3：将中间体ii(1.1当量)和二氯磷酸芳氧基酯(1当量)溶解于无水二氯甲烷中，并在氩气下冷却至-78℃。滴加三乙胺(5当量)，并且允许反应缓慢温热至室温并搅拌2小时。然后使混合物冷却至0℃，并且添加4-硝基苯酚(1当量)，随后缓慢添加三乙胺(1.1当量)。允许所得的混合物缓慢地温热至室温并搅拌3小时。完成后，减压蒸发溶剂，并且使所得的残余物溶于无水乙醚中并过滤。使滤液减少至干，以给出中间体iii，将其通过柱色谱法在硅胶上纯化。[0265]步骤4：在氩气和室温下，向搅拌着的瑞德西韦代谢物gs-441524(dcchemicals，1当量)和2,2-二甲氧基丙烷(4.8当量)的丙酮溶液中滴加硫酸(18m，1.3当量)。将反应混合物搅拌30分钟并温热至45℃。在30分钟后，允许反应缓慢冷却至室温，并且依次添加固体碳酸氢钠和水。将混合物搅拌20分钟并减压除去溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯和水中。将水层用乙酸乙酯萃取，并且将有机层经硫酸钠干燥，过滤，蒸发，并通过柱色谱法在硅胶上纯化。[0266]步骤5：在室温下，向中间体iii(1.2当量)的乙腈溶液中添加中间体iv(1当量)和氯化镁(1当量)。将溶液加热至50℃维持15分钟，并添加n,n-二异丙基乙胺(2.5当量)。在1小时后，允许反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯稀释。将有机层用5％柠檬酸水溶液、饱和氯化铵水溶液、5％碳酸钾水溶液和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并减少至干，以给出中间体v，将其通过柱色谱法在硅胶上纯化。[0267]步骤6：在0℃下，向搅拌着的中间体v(1当量)的四氢呋喃溶液中缓慢添加37％盐酸水溶液。允许反应混合物温热至室温。在6小时后，将反应混合物用水稀释并通过添加饱和碳酸氢钠水溶液调节至ph＝8。将所得的混合物用乙酸乙酯萃取，然后将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。蒸发后所获得的粗产物通过柱色谱法在硅胶上纯化，以给出瑞德西韦类似物。[0268]化合物mmt5-14：[0269][0270]1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ7.85(s,1h),7.29(dt,j＝9.1,7.4hz,2h),7.21–7.10(m,3h),6.93–6.85(m,2h),5.43–5.23(m,4h),4.79(d,j＝5.4hz,1h),4.47–4.33(m,2h),4.33–4.23(m,1h),4.19(dt,j＝17.5,5.5hz,1h),4.10–3.94(m,2h),3.92–3.76(m,1h),2.76(t,j＝6.3hz,2h),2.11–1.98(m,4h),1.60–1.52(m,2h),1.41–1.19(m,23h),0.89(t,j＝6.8hz,3h)；13cnmr(126mhz,甲醇-d4)δ173.49,155.83,150.44,146.93,146.89,129.51,129.49,129.29,129.26,127.64,124.64,124.14,120.01,119.97,119.96,119.92,116.53,116.17,110.97,110.91,101.18,82.92,82.85,79.89,79.70,74.21,70.28,70.12,65.00,64.93,50.04,48.09,31.24,29.30,29.06,29.04,28.89,28.88,28.85,28.28,28.22,26.74,25.49,25.48,25.12,22.20,19.03,13.01；31pnmr(202mhz,甲醇-d4)δ3.52(s),3.50(s)；ms(m/z)＝767.2[m 1][0271]化合物mmt5-15：[0272][0273]1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ8.09(ddd,j＝24.8,7.6,2.2hz,1h),7.88–7.78(m,2h),7.66(t,j＝7.9hz,1h),7.52–7.46(m,2h),7.46–7.40(m,1h),7.38–7.28(m,1h),6.87–6.77(m,2h),5.43–5.18(m,4h),4.69(t,j＝5.5hz,1h),4.49–4.41(m,1h),4.42–4.37(m,1h),4.34(td,j＝10.6,10.0,4.4hz,1h),4.19(t,j＝5.5hz,1h),4.03–3.91(m,3h),2.75(t,j＝6.3hz,2h),2.09–1.91(m,4h),1.55–1.42(m,2h),1.39–1.07(m,23h),0.89(t,j＝6.8hz,3h)；13cnmr(126mhz,甲醇-d4)δ173.46,155.62,146.86,134.68,129.51,129.49,127.64,127.63,127.41,126.30,125.99,125.94,125.02,124.52,124.47,124.09,121.31,121.24,116.17,114.74,110.92,110.79,101.22,83.01,79.82,74.28,74.21,70.28,69.99,65.36,65.02,64.91,48.09,31.23,29.27,29.04,29.02,28.86,28.83,28.23,28.19,26.74,26.72,25.46,25.44,25.12,22.19,18.93,13.01；31pnmr(202mhz,甲醇-d4)δ3.93(s),3.87(s)；ms(m/z)＝817.1[m 1][0274]化合物mm5-1：[0275][0276]1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ8.12–8.01(m,1h),7.88–7.78(m,2h),7.65(dd,j＝10.7,8.2hz,1h),7.52–7.36(m,3h),7.35–7.20(m,6h),6.91–6.71(m,2h),5.09–4.95(m,2h),4.67(dd,j＝9.2,5.5hz,1h),4.47–4.25(m,3h),4.20–4.13(m,1h),4.02–3.89(m,1h),1.31–1.24(m,3h)；13cnmr(126mhz,甲醇-d4)δ172.32,156.25,146.86,146.44,135.73,128.10,128.08,127.84,127.83,127.81,127.37,126.29,125.00,124.46,121.19,116.45,101.20,74.21,70.23,70.16,66.51,66.42,48.08,38.46,18.90；31pnmr(202mhz,甲醇-d4)δ3.95(s),3.82(s)；ms(m/z)＝659.4[m 1].[0277]化合物mmt4-70：[0278][0279]1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ7.85(d,j＝7.5hz,1h),7.29(dt,j＝9.2,7.2hz,2h),7.22–7.07(m,3h),6.97–6.73(m,2h),4.79(d,j＝5.4hz,1h),4.45–4.33(m,2h),4.33–4.24(m,1h),4.18(dt,j＝17.3,5.5hz,1h),4.10–3.96(m,3h),1.64–1.48(m,2h),1.26(tdd,j＝13.7,5.7,2.2hz,25h),0.89(t,j＝6.8hz,3h)；13cnmr(126mhz,甲醇-d4)δ173.49,155.83,150.78,150.72,146.91,146.87,129.28,129.25,124.68,124.64,124.15,124.12,120.01,116.52,116.17,110.97,110.91,101.19,83.08,82.92,82.85,79.88,79.70,74.23,74.22,71.49,70.28,70.15,70.12,65.78,65.74,65.01,64.94,50.05,48.09,31.64,29.32,29.31,29.25,29.19,29.03,28.90,28.28,28.21,27.56,25.49,25.48,22.30,13.01；31pnmr(202mhz,甲醇-d4)δ3.53(s),3.49(s)；ms(m/z)＝687.0[m 1].化合物mmt4-98：[0280][0281]1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ8.16–8.02(m,1h),7.87–7.79(m,2h),7.66(t,j＝8.0hz,1h),7.53–7.40(m,3h),7.34(dt,j＝9.5,7.9hz,1h),6.88–6.76(m,2h),4.69(t,j＝5.6hz,1h),4.46(dddd,j＝11.4,8.9,6.0,2.8hz,1h),4.41–4.30(m,2h),4.19(t,j＝5.5hz,1h),4.04–3.90(m,3h),1.58–1.43(m,2h),1.37–1.09(m,25h),0.89(t,j＝6.8,3h)；13cnmr(126mhz,甲醇-d4)δ173.42,155.83,146.94,146.87,134.83,127.40,126.30,125.98,125.93,125.01,124.46,124.10,124.02,121.31,121.23,116.46,116.17,114.74,110.91,110.78,101.21,79.82,74.28,74.21,70.28,70.16,69.99,65.03,64.92,48.08,31.63,29.29,29.22,29.15,29.13,29.03,28.88,28.86,28.23,28.19,25.44,22.30,13.01；31pnmr(202mhz,甲醇-d4)δ3.92(s),3.87(s)；ms(m/z)＝737.1[m 1].[0282]实施例10[0283]瑞德西韦类似物和相关代谢物的生物分析[0284]对于核苷三磷酸分析，使用与api5500a(absciex,usa)偶联的lc20aduflc(shimadzu,japan)，通过离子配对色谱法执行lc-ms/ms。分离在50×2.1mmagilent3.5μmc18柱上实现。流动相由含有10mm二甲基己胺的水溶液的3mm甲酸铵(流动相a)，以及含0.1％甲酸的acn(流动相b)组成。多级线性梯度以2％b开始维持1分钟，在2分钟内增至95％b，并以95％b维持1分钟，流速为0.4ml/分钟。检测在负离子模式和多反应监测模式下执行。[0285]在x500rqtof系统(absciex,usa)上分析瑞德西韦、类似物及其代谢物丙氨酸代谢物和nuc。使用0.6ml/分钟的恒定流速，在50×2.1mmagilent3.5μmc18柱上获得色谱分离。梯度流动相由含0.1％甲酸的水溶液(流动相a)和含0.1％甲酸的乙腈(流动相b)组成，在3分钟内从5％b到95％b运行，然后在1分钟内维持95％b。将洗脱液通过以正模式操作的电喷雾离子化(esi)引入四极杆飞行时间质谱中。[0286]使用5至5000ng/ml范围内的10点标准曲线来定量所有分析物。[0287]实施例11[0288]瑞德西韦类似物的血浆稳定性[0289]为了测试体外血浆稳定性，将5ul的100μm测试化合物(瑞德西韦、mmt4-70、mmt4-98、mmt5-1)分别添加到495ul人、仓鼠和小鼠血浆中。mmt4-70、mmt4-98、mmt5-1的结构如下所示。从反应溶液中移取40μl等分试样，并在不同的取样时间(0、10分钟、30分钟、60分钟和120分钟)通过添加160μl冷乙腈终止。将孵育溶液以3500rpm离心10分钟以沉淀蛋白质。上清液用于lc/ms/ms分析。[0290]如图7所示，所有化合物以不同的速度代谢为ala，没有观察到其它代谢物如nuc和ntp。在小鼠血浆中，所有化合物在10分钟内代谢，并且当考虑ala生成时，合成的化合物(mmt4-70、mmt4-98和mmt5-1)具有类似/更好的稳定性。化合物在人和仓鼠血浆中的稳定性好得多，在2小时后观察到至少20％的母体化合物。mmt5-1在人血浆中表现最好，而在仓鼠血浆中没有观察到合成化合物之间的显著差异。总体而言，mmt4-70、mmt4-98和mmt5-1在不同的血浆中比瑞德西韦更稳定。[0291]实施例12[0292]药代动力学和初始组织靶向性[0293]使用短时pk测试比较不同的化合物。将五种瑞德西韦类似物(mmt4-70、mmt4-98、mmt5-1、mmt5-14和mmt5-15)与瑞德西韦进行比较。mmt5-14和mmt5-15的结构如下所示。根据以下程序制备瑞德西韦类似物的白蛋白纳米复合物：通过将合成的化合物(20mg)溶解于氯仿(1ml)中来制备有机相。然后，将20ml市售hsa溶液(5％)与该有机相混合并通过定转子均质机(ultra-turraxt25，8krpm–12krpm，5分钟)剧烈分散，以生成乳状乳液。然后，用高压均质机(nanodebee)处理乳液，参数设置为压力＝15,000psi-20,000psi，冷凝温度＝50℃，循环次数＝6。通过旋转蒸发器除去产物中剩余的有机溶剂。将最终的纳米悬浮液用0.22μm膜过滤并冷冻干燥(初级干燥温度＝-5℃持续30小时，并且次级干燥温度＝30℃持续6小时)。用氮气填充小瓶，然后密封并于-20℃储存。[0294]将制剂和瑞德西韦(市售制剂)以10mg/kg的剂量经静脉内给药于置管仓鼠中。每组有两只仓鼠。在不同的时间点(0.25小时、1小时、2小时和4小时)，收集血浆用于未来lc-ms分析。在4小时的时间点，对仓鼠处以安乐死，收集血液和肺用于未来lc-ms分析。[0295]如图8a所示，观察到不同组的血浆浓度变化。纳米mmt5-15和纳米mmt5-14在血浆中的稳定性最高，其次是纳米mmt4-98和纳米mmt4-70。纳米mmt5-1和rem均在血浆中快速代谢。在rem组中，在短时间点观察到高浓度的ala和nuc。所有组没有测试血浆中的ntp，意味ntp根据已知途径在细胞内生成。这也通过在4小时时间点的血样得到证实(图8b)，其中合成的化合物的ntp浓度比瑞德西韦高10-15倍。在纳米mmt5-15中观察到血液中母体化合物的最高浓度，这展示出该化合物的最佳稳定性。肺组织是最重要的病毒靶标。除mmt5-1以外的所有合成化合物均观察到更高浓度的母体化合物(2-10倍)。这种较高的稳定性还导致肺组织中活性代谢物ntp较高，增加2-5倍。对于类似的结构(mmt4-70vsmmt4-98，mmt5-14vsmmt5-15)，更稳定的化合物倾向于具有更高的母体化合物和ala，而具有较低的晚期代谢物如nuc和ntp。[0296]实施例13[0297]制剂的组织靶向性[0298]选择mmt5-14用于进一步pk分析，这是由于其平衡的稳定性以及在血液和肺组织中的较高浓度。除了纳米制剂，还制备了mmt5-14的基于环糊精的制剂。简而言之，添加2％氢化蓖麻油和2％乙醇以溶解mmt5-14，然后与20％sbe-cd混合。将两种配制的mmt5-14化合物与瑞德西韦(市售制剂)一起以10mg/kg的剂量经静脉内给药于置管仓鼠中。每组有两只仓鼠。在不同的时间点(0.5小时、1小时、4小时、7小时和24小时)，对仓鼠处以安乐死，收集包括血浆、血液、血管、心脏、肠、肾、肺、淋巴结、脾、气管和其它的样品用于未来lc-ms分析。[0299]不同给药组和组织的浓度-时间曲线显示于图9中。通过所有组织，瑞德西韦母体commun,2020.11(1):第222页.[0310]5.dewit,e.等人,prophylacticandtherapeuticremdesivir(gs-5734)treatmentintherhesusmacaquemodelofmers-covinfection.procnatlacadsciusa,2020.117(12):第6771-6776页.[0311]6.mulangu,s.等人,arandomized,controlledtrialofebolavirusdiseasetherapeutics.nengljmed,2019.381(24):第2293-2303页.[0312]7.holshue,m.l.等人,firstcaseof2019novelcoronavirusintheunitedstates.nengljmed,2020.382(10):第929-936页.[0313]8.可获自：https://clinicaltrials.gov/.[0314]9.cao,b.mild/moderate2019-ncovremdesivirrct,2020年2月12日]；可获自：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct04252664.[0315]10.sheahan,t.p.和a.c.sims,broad-spectrumantiviralgs-5734inhibitsbothepidemicandzoonoticcoronaviruses.scitranslmed,2017.9(396):第1-10页.[0316]11.li,b.等人,butyrylcholinesterase,paraoxonase,andalbuminesterase,butnotcarboxylesterase,arepresentinhumanplasma.biochempharmacol,2005.70(11):第1673-84页.[0317]12.li,f.等人,differentnanoformulationsalterthetissuedistributionofpaclitaxel,whichalignswithreporteddistinctefficacyandsafetyprofiles.molpharm,2018.15(10):第4505-4516页.[0318]13.luo,r.等人,distinctbiodistributionofdoxorubicinandthealtereddispositionsmediatedbydifferentliposomalformulations.intjpharm,2017.519(1-2):第1-10页.[0319]14.li,c.等人,recentprogressindrugdelivery.actapharmsinb,2019.9(6):第1145-1162页.[0320]15.d'mello,s.r.等人,theevolvinglandscapeofdrugproductscontainingnanomaterialsintheunitedstates.natnanotechnol,2017.12(6):第523-529页.[0321]16.samad,a.,y.sultana和m.aqil,liposomaldrugdeliverysystems:anupdatereview.currdrugdeliv,2007.4(4):第297-305页.[0322]17.yong,s.b.等人,mononuclearphagocytesasatarget,notabarrier,fordrugdelivery.jcontrolrelease,2017.259:第53-61页.[0323]18.qin,l.等人,polymericmicellesforenhancedlymphaticdrugdeliverytotreatmetastatictumors.jcontrolrelease,2013.171(2):第133-42页.[0324]19.davies,b.和t.morris,physiologicalparametersinlaboratoryanimalsandhumans.pharmres,1993.10(7):第1093-5页.[0325]20.nikolic,v.,administrationroutesfornanodrugsandcharacterizationofnanodrugloading.2019,elsevier.第587-625页.[0326]21.sercombe,l.等人,advancesandchallengesofliposomeassisteddrugdelivery.frontpharmacol,2015.6:第286页.[0327]22.ingle,a.p.等人,第15章-nanotechnologicalapplicationsforthecontrolofpulmonaryinfections,inthemicrobiologyofrespiratorysysteminfections,k.kon和m.rai编辑,2016,academicpress.第223-235页.[0328]23.wang,j.和p.li,pulmonarysurfactant-biomimeticnanoparticlespotentiateheterosubtypicinfluenzaimmunity.science,2020.367(6480):第eaau0810页.[0329]24.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-antibacterial-drug-treat-serious-lung-disease-using-novel-pathway-spur-innovation.[0330](访问：03.30.2020).[0331]25.siegel,d.等人,discoveryands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