一种硫亚胺酯\酰胺的制备方法

1.本发明属于化学合成技术领域。更具体地，涉及一种硫亚胺酯\酰胺的制备方法。


背景技术：

2.磺胺类药物为人工合成的抗菌药，用于临床已近50年，它具有抗菌谱较广、性质稳定、使用简便、生产时不耗用粮食等优点。特别是1969年抗菌增效剂——甲氧苄氨嘧啶(tmp)发现以后，与磺胺类联合应用可使其抗菌作用增强、治疗范围扩大，因此，虽然有大量抗生素问世，但磺胺类药仍是重要的化学治疗药物。
3.磺胺类药物对许多革兰氏阳性菌和一些革兰氏阴性菌、诺卡氏菌属、衣原体属和某些原虫(如疟原虫和阿米巴原虫)均有抑制作用。在阳性菌中高度敏感者有链球菌和肺炎球菌；中度敏感者有葡萄球菌和产气荚膜杆菌。阴性菌中敏感者有脑膜炎球菌、大肠杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、鼠疫杆菌。对病毒、螺旋体、锥虫无效。对立克次氏体不但无效，反能促进其繁殖。普遍认为不同的磺胺类药物，其抗菌力的差别是在量的方面，而不在质的方面。对某一种类型细菌效价最高的化合物，对其他类型的菌效价也高。
4.在磺胺类药物中，硫亚胺酯/酰胺作为磺酰胺类药物的重要类似中间体一直备受科研界关注，硫亚胺酯/酰胺是一类十分重要的结构基序，广泛存在于生物活性的天然产物，染料，化工和各种医药中间体中。构建四价硫亚胺酯/酰胺对促进医药发展起至关重要的作用。
5.但目前合成此类化合物多局限于氮宾转移胺化反应，同时限于s-o键的不稳定性导致硫亚胺酯类化合物发展极其受限，现阶段并无成熟构建此类化合物的方法。因此探索一种高效构建四价硫亚胺酯/酰胺骨架的方法具有重要意义。


技术实现要素：

6.针对上述现有技术问题，本发明的首要目的在于提供一种硫亚胺酯\酰胺的制备方法。本发明通过“一锅法”使次磺酰胺类化合物在氧化剂作用下，选择性氧化生成中间体，后与羟基类或胺类化合物反应构建稳定的目标产物硫亚胺酯\酰胺。本发明提供的制备方法不仅反应条件相对温和，可操作性强，成本低，安全性高，绿色环保；而且反应转化率和收率较高，工艺流程短，反应规模易于扩大，产物分离较简单，适于工业化生产优势。
7.本发明的上述目通过以下技术方案实现：
8.一种硫亚胺酯\酰胺的制备方法，将次磺酰胺类化合物(ⅰ)，羟基类或胺类化合物(ⅱ)溶于溶剂，加入高价碘，在0～40℃下加热，经提取处理后，得到所述硫亚胺酯\酰胺(ⅲ)，其反应式如下：
[0009][0010]
其中，r1为烷基、芳基；x为oh或nhr4；r2选自酰基或磺酰基；r3为烷基或芳基；r4为氢、烷基或芳基；r3和r4中的烷基未经取代或经一个或多个杂原子取代；当x为nhr4时，r3和r4可以结合氮原子形成5元环、6元环或者7元环。
[0011]
优选地，r1为具有1～12碳原子的烷基、芳基，其中芳基未经取代或经一个或多个具有1～6碳原子的烷基取代；x为oh或nhr4；r2为具有1～6碳原子的酰基、具有1～6碳原子的磺酰基或芳基磺酰基，所述芳基磺酰基中的芳基未经取代或经一个或多个具有1～6碳原子的烷基或硝基取代；r3为具有1～6碳原子的烷基或苄基；r4为氢、烷基或芳基；r3和r4中的烷基未经取代或经一个或多个杂原子取代；当x为nhr4时，r3和r4可以结合氮原子形成吡咯基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基和吗啉基。
[0012]
优选地，r1为己烷、苯基或对甲苯基；x为oh或nhr4；r2为叔丁甲酰基、异丁酰基、环丙甲酰基、对甲苯磺酰基、对硝基苯磺酰基或甲磺酰基；r3为甲基、乙基、异丙基或苄基；r4为氢、烷基或芳基；r3和r4中的烷基未经取代或经一个或多个杂原子取代；当x为nhr4时，r3和r4可以结合氮原子形成吗啉基。
[0013]
优选地，所述杂原子为n、o或s。
[0014]
优选地，所述次磺酰胺类化合物(ⅰ)和所述高价碘的摩尔比为1：(1～1.5)。
[0015]
进一步优选地，所述次磺酰胺类化合物(ⅰ)和所述高价碘的摩尔比为1：1.5。
[0016]
优选地，所述次磺酰胺类化合物(ⅰ)和所述羟基类或胺类化合物(ⅱ)的摩尔比为1：(1～2)。
[0017]
进一步优选地，所述次磺酰胺类化合物(ⅰ)和所述羟基类或胺类化合物(ⅱ)的摩尔比为1：1.2。
[0018]
优选地，所述高价碘选自二醋酸碘苯。
[0019]
优选地，所述溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、甲苯或1,4-二氧六环中的一种或多种。
[0020]
进一步优选地，所述溶剂为甲苯。发明人发现，当体系中采用甲苯作为溶剂时，产物具有极高的产率。
[0021]
进一步优选地，所述加热的温度为20～30℃；
[0022]
最优选地，所述加热的温度为25℃。
[0023]
优选地，所述加热的时间为0.5～3h。
[0024]
优选地，所述提取后处理为：加热后，向反应体系中加入饱和na2s2o3溶液，乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，减压浓缩得到粗产品；随后采用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行洗脱，除去溶剂，即得所述硫亚胺酯\酰胺。
[0025]
优选地，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为3～10：1。
[0026]
进一步优选地，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为10：1。
[0027]
作为本发明的一种具体实施方式，所述提取后处理为：加热后，向反应体系中加入
饱和na2s2o3溶液，搅拌1～5min，采用乙酸乙酯萃取2～3次，再用饱和食盐水洗涤2～3次，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品；随后采用石油醚和乙酸乙酯混合溶剂进行洗脱，收集目标产物，除去溶剂，即得所述硫亚胺酯\酰胺。
[0028]
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：本发明通过“一锅法”，在氧化剂作用下，将次磺酰胺类化合物选择性氧化生成中间体，后与羟基类或胺类化合物反应，构建稳定的目标产物硫亚胺酯\酰胺。所述制备方法不仅反应条件相对温和，可操作性强，成本低，安全性高，绿色环保；而且反应转化率和收率较高，工艺流程短，反应规模易于扩大，产物分离较简单，适于工业化生产优势。本发明提供的制备方法可以对含有羟基或胺基的药物分子进行修饰，对探索开发新型药物具有重要意义。
附图说明
[0029]
图1为实施例1所得目标产物的核磁共振氢谱。
[0030]
图2为实施例1所得目标产物的核磁共振碳谱。
[0031]
图3为实施例3所得目标产物的核磁共振氢谱。
[0032]
图4为实施例6所得目标产物的核磁共振氢谱。
[0033]
图5为实施例7所得目标产物的核磁共振氢谱。
[0034]
图6为实施例8所得目标产物的核磁共振氢谱。
具体实施方式
[0035]
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
[0036]
实施例1
[0037]
一种硫亚胺酯\酰胺的制备方法，具体步骤包括：
[0038]
(1)在一支25毫升的单口瓶中加入n-(对甲苯硫代)新戊酰胺(ⅰ)(0.2mmol，44.7mg)，甲醇(ⅱ)(2.0equiv，12.8mg)，4ml甲苯，最后加入二醋酸碘苯(0.22mmol，70.8mg)，在25℃下加热反应0.5h。
[0039]
(2)向步骤(1)反应体系中加入饱和na2s2o3溶液，搅拌3min，于分液漏斗中用乙酸乙酯萃取三次。用饱和食盐水洗涤上述乙酸乙酯溶液三次，将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并将有机相减压浓缩除去溶剂，得到粗产品。粗产品用硅胶柱进行分离，洗脱液为石油醚和乙酸乙酯按照体积比为10：1混合。收集目标产物硫亚胺酯\酰胺(ⅲ)，并将有机相减压浓缩除去溶剂得白色固体，两步分离产率为98％。上述制备方法的反应式如下所示：
[0040][0041]
式中r1＝对甲苯基，x＝oh，r2＝叔丁甲酰基，r3＝me。
[0042]
实施例2
[0043]
一种硫亚胺酯\酰胺的制备方法，具体步骤包括：
[0044]
(1)在一支25毫升的单口瓶中加入n-(对甲苯硫代)新戊酰胺(ⅰ)(0.2mmol，44.7mg)，乙醇(ⅱ)(2.0equiv，18.4mg)，4ml甲苯，最后加入二醋酸碘苯(0.22mmol，70.8mg)，在25℃下加热反应0.5h。
[0045]
(2)向步骤(1)反应体系中加入饱和na2s2o3溶液，搅拌3min，于分液漏斗中用乙酸乙酯萃取三次。用饱和食盐水洗涤上述乙酸乙酯溶液三次，将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并将有机相减压浓缩除去溶剂，得到粗产品。粗产品用硅胶柱进行分离，洗脱液为石油醚和乙酸乙酯按照体积比为10：1混合。收集目标产物硫亚胺酯\酰胺(ⅲ)，并将有机相减压浓缩除去溶剂得白色固体，两步分离产率为96％。上述制备方法的反应式如下所示：
[0046][0047]
式中r1＝对甲苯基，x＝oh，r2＝叔丁甲酰基，r3＝et。
[0048]
实施例3
[0049]
一种硫亚胺酯\酰胺的制备方法，具体步骤包括：
[0050]
(1)在一支25毫升的单口瓶中加入n-(对甲苯硫代)新戊酰胺(ⅰ)(0.2mmol，44.7mg)，异丙醇(ⅱ)(1.2equiv，14.4mg)，4ml甲苯，最后加入二醋酸碘苯(0.22mmol，70.8mg)，在25℃下加热反应0.5h。
[0051]
(2)向步骤(1)反应体系中加入饱和na2s2o3溶液，搅拌3min，于分液漏斗中用乙酸乙酯萃取三次。用饱和食盐水洗涤上述乙酸乙酯溶液三次，将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并将有机相减压浓缩除去溶剂，得到粗产品。粗产品用硅胶柱进行分离，洗脱液为石油醚和乙酸乙酯按照体积比为10：1混合。收集目标产物硫亚胺酯\酰胺(ⅲ)，并将有机相减压浓缩除去溶剂得白色固体，两步分离产率为96％。上述制备方法的反应式如下所示：
[0052][0053]
式中r1＝对甲苯基，x＝oh，r2＝叔丁甲酰基，r3＝i-pr。
[0054]
实施例4
[0055]
一种硫亚胺酯\酰胺的制备方法，具体步骤包括：
[0056]
(1)在一支25毫升的单口瓶中加入n-(对甲苯硫代)新戊酰胺(ⅰ)(0.2mmol，44.7mg)，苄醇(ⅱ)(1.2equiv，26.0mg)，4ml甲苯，最后加入二醋酸碘苯(0.22mmol，70.8mg)，在25℃下加热反应1h。
[0057]
(2)向步骤(1)反应体系中加入饱和na2s2o3溶液，搅拌3min，于分液漏斗中用乙酸乙酯萃取三次。用饱和食盐水洗涤上述乙酸乙酯溶液三次，将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并将有机相减压浓缩除去溶剂，得到粗产品。粗产品用硅胶柱进行分离，洗脱液为石油醚
和乙酸乙酯按照体积比为10：1混合。收集目标产物硫亚胺酯\酰胺(ⅲ)，并将有机相减压浓缩除去溶剂得白色固体，两步分离产率为96％。上述制备方法的反应式如下所示：
[0058][0059]
式中r1＝对甲苯基，x＝oh，r2＝叔丁甲酰基，r3＝bn。
[0060]
实施例5
[0061]
一种硫亚胺酯\酰胺的制备方法，具体步骤包括：
[0062]
(1)在一支25毫升的单口瓶中加入n-(对甲苯硫代)异丁胺(ⅰ)(0.2mmol，41.9mg)，甲醇(ⅱ)(2.0equiv，12.8mg)，4ml甲苯，最后加入二醋酸碘苯(0.22mmol，70.8mg)，在25℃下加热反应0.5h。
[0063]
(2)向步骤(1)反应体系中加入饱和na2s2o3溶液，搅拌3min，于分液漏斗中用乙酸乙酯萃取三次。用饱和食盐水洗涤上述乙酸乙酯溶液三次，将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并将有机相减压浓缩除去溶剂，得到粗产品。粗产品用硅胶柱进行分离，洗脱液为石油醚和乙酸乙酯按照体积比为10：1混合。收集目标产物硫亚胺酯\酰胺(ⅲ)，并将有机相减压浓缩除去溶剂得白色固体，两步分离产率为94％。上述制备方法的反应式如下所示：
[0064][0065][0066]
式中r1＝对甲苯基，x＝oh，r2＝异丁酰基，r3＝me。
[0067]
实施例6
[0068]
一种硫亚胺酯\酰胺的制备方法，具体步骤包括：
[0069]
(1)在一支25毫升的单口瓶中加入n-(对甲苯硫代)环丙烷甲酰胺(ⅰ)(0.2mmol，41.4mg)，甲醇(ⅱ)(2.0equiv，12.8mg)，4ml甲苯，最后加入二醋酸碘苯(0.22mmol，70.8mg)，在25℃下加热反应0.5h。
[0070]
(2)向步骤(1)反应体系中加入饱和na2s2o3溶液，搅拌3min，于分液漏斗中用乙酸乙酯萃取三次。用饱和食盐水洗涤上述乙酸乙酯溶液三次，将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并将有机相减压浓缩除去溶剂，得到粗产品。粗产品用硅胶柱进行分离，洗脱液为石油醚和乙酸乙酯按照体积比为10：1混合。收集目标产物硫亚胺酯\酰胺(ⅲ)，并将有机相减压浓缩除去溶剂得白色固体，两步分离产率为94％。上述制备方法的反应式如下所示：
[0071]
[0072]
式中r1＝对甲苯基，x＝oh，r2＝环丙甲酰基，r3＝me。
[0073]
实施例7
[0074]
一种硫亚胺酯\酰胺的制备方法，具体步骤包括：
[0075]
(1)在一支25毫升的单口瓶中加入n-(苯硫代)新戊酰胺(ⅰ)(0.2mmol，41.9mg)，甲醇(ⅱ)(2.0equiv，12.8mg)，4ml甲苯，最后加入二醋酸碘苯(0.22mmol，70.8mg)，在25℃下加热反应0.5h。
[0076]
(2)向步骤(1)反应体系中加入饱和na2s2o3溶液，搅拌3min，于分液漏斗中用乙酸乙酯萃取三次。用饱和食盐水洗涤上述乙酸乙酯溶液三次，将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并将有机相减压浓缩除去溶剂，得到粗产品。粗产品用硅胶柱进行分离，洗脱液为石油醚和乙酸乙酯按照体积比为10：1混合。收集目标产物硫亚胺酯\酰胺(ⅲ)，并将有机相减压浓缩除去溶剂得白色固体，两步分离产率为98％。上述制备方法的反应式如下所示：
[0077][0078]
式中r1＝苯基，x＝oh，r2＝叔丁甲酰基，r3＝me。
[0079]
实施例8
[0080]
一种硫亚胺酯\酰胺的制备方法，具体步骤包括：
[0081]
(1)在一支25毫升的单口瓶中加入n-(对甲苯硫代)新戊酰胺(ⅰ)(0.2mmol，41.9mg)，吗啉(ⅱ)(2.0equiv，34.8mg)，4ml甲苯，最后加入二醋酸碘苯(0.3mmol，96.6mg)，在25℃下加热反应0.5h。
[0082]
(2)向步骤(1)反应体系中加入饱和na2s2o3溶液，搅拌3min，于分液漏斗中用乙酸乙酯萃取三次。用饱和食盐水洗涤上述乙酸乙酯溶液三次，将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并将有机相减压浓缩除去溶剂，得到粗产品。粗产品用硅胶柱进行分离，洗脱液为石油醚和乙酸乙酯按照体积比为3：1混合。收集目标产物硫亚胺酯\酰胺(ⅲ)，并将有机相减压浓缩除去溶剂得白色固体，两步分离产率为88％。上述制备方法的反应式如下所示：
[0083][0084]
式中r1＝对甲苯基，x为nhr4；nhr3r4＝吗啉基，r2＝叔丁甲酰基。
[0085]
实施例9
[0086]
一种硫亚胺酯\酰胺的制备方法，具体步骤包括：
[0087]
(1)在一支25毫升的单口瓶中加入n-(对甲苯硫代)对甲苯磺酰胺(ⅰ)(0.2mmol，58.7mg)，甲醇(ⅱ)(2.0equiv，12.8mg)，4ml甲苯，最后加入二醋酸碘苯(0.22mmol，70.8mg)，在25℃下加热反应0.5h。
[0088]
(2)向步骤(1)反应体系中加入饱和na2s2o3溶液，搅拌3min，于分液漏斗中用乙酸
乙酯萃取三次。用饱和食盐水洗涤上述乙酸乙酯溶液三次，将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并将有机相减压浓缩除去溶剂，得到粗产品。粗产品用硅胶柱进行分离，洗脱液为石油醚和乙酸乙酯按照体积比为10：1混合。收集目标产物硫亚胺酯\酰胺(ⅲ)，并将有机相减压浓缩除去溶剂得白色固体，两步分离产率为95％。上述制备方法的反应式如下所示：
[0089][0090]
式中r1＝对甲苯基，x＝oh，r2＝对甲苯磺酰基，r3＝me。
[0091]
实施例10
[0092]
一种硫亚胺酯\酰胺的制备方法，具体步骤包括：
[0093]
(1)在一支25毫升的单口瓶中加入n-(己烷硫代)新戊酰胺(ⅰ)(0.2mmol，43.4mg)，甲醇(ⅱ)(2.0equiv，12.8mg)，4ml甲苯，最后加入二醋酸碘苯(0.22mmol，70.8mg)，在25℃下加热反应0.5h。
[0094]
(2)向步骤(1)反应体系中加入饱和na2s2o3溶液，搅拌3min，于分液漏斗中用乙酸乙酯萃取三次。用饱和食盐水洗涤上述乙酸乙酯溶液三次，将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并将有机相减压浓缩除去溶剂，得到粗产品。粗产品用硅胶柱进行分离，洗脱液为石油醚和乙酸乙酯按照体积比为10：1混合。收集目标产物硫亚胺酯\酰胺(ⅲ)，并将有机相减压浓缩除去溶剂得白色固体，两步分离产率为99％。上述制备方法的反应式如下所示：
[0095][0096]
式中r1＝正己基，x＝oh，r2＝叔丁甲酰基，r3＝me。
[0097]
以上各实施例所用物质和收率如表1所示。
[0098]
表1
[0099]
[0100][0101]
对以上各实施例所得目标产物进行核磁共振氢谱和/或核磁共振碳谱检测，由图1和2可知，实施例1合成了目标产物硫亚胺酯\酰胺。由图3～6可知，实施例3、实施例6、实施例7和实施例8合成了目标产物硫亚胺酯\酰胺。其他实施例所得目标产物的核磁共振氢谱和/或核磁共振碳谱数据如表2所示。
[0102]
表2
[0103]
[0104][0105]
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。