一种恩杂鲁胺的制备方法与流程

1.本发明涉及一种恩杂鲁胺的制备方法，属于药物制备技术领域。


背景技术：

2.恩杂鲁胺是一种用于治疗前列腺癌的新型非类固醇类雄激素受体拮抗剂，由安斯泰来和medivation两家公司共同研发，其商品名xtandi。恩杂鲁胺于2012 年8月31日被美国食品药品监督管理局(food and drug administration,fda) 批准上市，用于治疗前列腺癌。恩杂鲁胺的化学式为4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基) 苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-n-甲基苯甲酰胺，分子结构式如下：
[0003][0004]
目前，恩杂鲁胺已有报道的制备方法主要有以下几种：
[0005]
1)专利wo2011106570中报道了一种恩杂鲁胺的制备方法。所述方法的化学反应方程式如下：
[0006][0007]
其中，4-溴-2-氟苯甲酸(化学反应方程式中的化合物1)分别与二氯亚砜 (socl2)和甲胺(menh2)反应制备得到4-溴-2-氟-n-甲基苯甲酸(化学反应方程式中的化合物2)；4-溴-2-氟-n-甲基苯甲酸在cui催化下与2-甲基丙氨酸反应制备得到n-[3-氟-4-[(甲基氨基)羰基]苯基]-2-甲基丙氨酸(化学反应方程式中的化合物3)；n-[3-氟-4-[(甲基氨基)羰基]苯基]-2-甲基丙氨酸与碘甲烷(mei) 反应制备得到n-[3-氟-4-[(甲基氨基)羰基]苯基]-2-甲基丙氨酸甲酯(化学反应方程式中的化合物4)；n-[3-氟-4-[(甲基氨基)羰基]苯基]-2-甲基丙氨酸甲酯与4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(化学反应方程式中的化合物5)，两者摩尔比值为2，反应制备得到恩杂鲁胺。所述方法最大的问题是合成过程中使用了具有致癌性和神经毒性的化学物质——碘甲烷，不利于安全生产。
[0008]
2)针对专利wo2011106570中的不足，专利cn110396063报道了一种恩杂鲁胺的制备方法。所述方法的化学反应方程式如下：
[0009][0010]
其中，以n-[3-氟-4-[(甲基氨基)羰基]苯基]-2-甲基丙氨酸(化学反应方程式中的化合物3)为起始原料，用2-溴乙基乙基醚或对甲氧基苄氯代替碘甲烷进行脂化制备得到化学反应方程式中的化合物11，所述化合物11再4-异硫代氰酰基
ꢀ‑
2-(三氟甲基)苯甲腈(化学反应方程式中的化合物5)反应制备得到恩杂鲁胺。在所述方法中，2-溴乙基乙基醚极度易燃(闪点70
°
f)，对甲氧基苄氯对人体粘膜、呼吸道有强烈的刺激作用，导致放大生产存在一定的安全和职业健康风险；原料4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(化学反应方程式中的化合物5)与化合物11的摩尔比为2.1～2.2，由于化合物5市场价格较为昂贵，致使其生产成本较高。
[0011]
3)专利cn107690427报道了一种恩杂鲁胺的制备方法，所述方法的化学反应方程式如下：
[0012][0013]
其中，以n-[3-氟-4-[(甲基氨基)羰基]苯基]-2-甲基丙氨酸(化学反应方程式中的化合物3)为起始原料，先在1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(edci)和 1-羟基苯并三唑(hobt)的作用下，与乙胺(etnh2)在溶剂dmf中反应制备得到酰胺化合物12，酰胺化合物12与4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(化学反应方程式中的化合物5)反应制备得到恩杂鲁胺。在所述方法中，需要用到高毒易挥发的乙胺原料，不利于放大生产；制得的恩杂鲁胺产率为47.3％，相对较低；原料4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(化学反应方程式中的化合物5) 与化合物12的摩尔比为2.2～5.4，相对较高，用量较大，4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(化合物5)的市场价格较为昂贵，致使其生产成本较高。


技术实现要素：

[0014]
为克服现有技术中，恩杂鲁胺制备方法中存在的安全和职业健康风险以及生产成本高等问题，本发明的目的在于提供一种恩杂鲁胺的制备方法，所述方法可以降低安全和职业健康风险，有利于放大生产；同时，本方法可以降低原料4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的用量，从而降低生产成本。
[0015]
为实现本发明的目的，提供以下技术方案。
[0016]
一种恩杂鲁胺的制备方法，所述方法步骤如下：
[0017]
(1)以n-[3-氟-4-[(甲基氨基)羰基]苯基]-2-甲基丙氨酸(化学反应方程式中的化合物3)为起始原料，在有机溶剂、n,n-羰基二咪唑(cdi)的存在下，室温反应1h～2h，然后在碱的存在下，与醇类化合物(化学反应方程式中的roh) 在20℃～60℃反应4h～10h，再经析晶、过滤、洗涤和干燥制得脂类化合物(化学反应方程式中的化合物ⅱ)。
[0018]
(2)将脂类化合物与4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(化学反应方程式中的化合物5)在有机溶剂中混合，于75℃～95℃下搅拌加热反应10h～20h，经浓缩结晶、过滤、洗涤和干燥，制备得到恩杂鲁胺(化学反应方程式中的化合物ⅰ)。
[0019]
所述方法的化学方程式如下：
[0020][0021]
步骤(1)中：
[0022]
所述有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、乙腈或四氢呋喃，优选为n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺。
[0023]
优选所述有机溶剂体积与反应原料n-[3-氟-4-[(甲基氨基)羰基]苯基]-2-甲基丙氨酸的质量之比为2ml～10ml:1g，更优选为4ml:1g。
[0024]
优选n,n-羰基二咪唑(cdi)与n-[3-氟-4-[(甲基氨基)羰基]苯基]-2-甲基丙氨酸的摩尔之比为1～2:1，更优选为1.2:1。
[0025]
所述醇类化合物为2,2,2-三氟乙醇或2,2-二氟乙醇。
[0026]
优选所述醇类化合物与n-[3-氟-4-[(甲基氨基)羰基]苯基]-2-甲基丙氨酸的摩尔之比为1～5:1，优选为1.9:1。
[0027]
优选所述碱为碳酸钾、碳酸钙、碳酸钠、碳酸镁、n,n-二异丙基乙胺、n
‑ꢀ
甲基吗啉、三乙胺或吡啶，更优选所述碱为吡啶。
[0028]
优选所述碱与n-[3-氟-4-[(甲基氨基)羰基]苯基]-2-甲基丙氨酸的摩尔之比为 1～5:1，更优选为2:1。
[0029]
所述析晶是指在反应结束后，加入水析出脂类化合物晶体的过程。
[0030]
优选析晶中的水与有机溶剂的体积比值为1～10:1，更优选为3～5:1。
[0031]
优选析晶中的水为纯度为去离子水纯度以上的水。
[0032]
步骤(2)中：
[0033]
优选4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈与脂类化合物的摩尔之比为 1.6～1.9:1，更优选为1.6:1。
[0034]
所述有机溶剂为二甲亚砜和乙酸乙酯的混合物、二甲亚砜和乙酸异丙酯的混合物、n,n-二甲基甲酰胺和乙酸乙酯的混合物或n,n-二甲基甲酰胺和乙酸异丙脂的混合物；优选为二甲亚砜和乙酸异丙酯的混合物；优选乙酸异丙酯与二甲亚砜的体积比值为1～7:1。
[0035]
所述浓缩结晶是指反应结束后，将有机溶剂减压除去，加入异丙醇并升温至75℃～90℃，然后进行降温结晶；所述异丙醇体积与脂类化合质量的比值为 3ml～10ml:1g，优选为6ml～7ml:1g。
[0036]
有益效果
[0037]
1.本发明提供了一种恩杂鲁胺的制备方法，在制备过程中未使用高毒化学原料碘甲烷和乙醇胺、极度易燃原料2-溴乙基乙基醚等不利于放大生产的原料，而是使用毒性相对较低和安全性相对较高的2,2,2-三氟乙醇和2,2-二氟乙醇，降低了安全和职业健康风险，利于放大生产。
[0038]
2.本发明提供了一种恩杂鲁胺的制备方法，所述方法采用廉价易得的n,n
‑ꢀ
羰基二咪唑作为缩合剂，简单方便地制备出全新的脂类化合物，可高效制备出恩杂鲁胺；其优势在于脂类化合物与4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈反应过程中，副产物2,2,2-三氟乙醇或2,2-二氟乙醇亲核性更弱，这一特性可有效减少与4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈发生的副反应，最终降低了所需高价原料 4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的使用量。经计算，生产1kg恩杂鲁胺，现有技术所需4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈为1.19kg～2.28kg，本发明为 0.98kg；同时，在生产4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈过程中需要使用高毒物质硫代光气，降低4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的使用量，可进一步降低安全和环保压力，有利于大规模生产。
具体实施方式
[0039]
下面结合具体实施例来详述本发明，但不作为对本发明专利的限定。
[0040]
为了能够详细地理解本发明的技术特征和内容，下面将更详细地描述本发明的优选实施方式。虽然实施例中描述了本发明的优选实施方式，然而应该理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施方式所限制。
[0041]
实施例1
[0042]
取原料n-[3-氟-4-[(甲基氨基)羰基]苯基]-2-甲基丙氨酸(化学反应方程式中的化合物3)10.0g(39.3mmol)、n,n-羰基二咪唑(cdi)8.0g(49.3mmol)和 n,n-二甲基甲酰胺40ml于反应瓶，室温搅拌1.5h，再加入吡啶6.4g(80.9mmol) 和2,2,2-三氟乙醇7.5g(74.9mmol)，25℃反应10h，向反应液中倾倒入160ml 去离子水，析出晶体，过滤，用去离子水洗涤3次，每次20ml，60℃真空干燥，得到产物12.2g，收率为92％。
[0043]
所述方法的化学反应方程式如下：
[0044][0045]
对产物进行核磁氢谱检测，检测结果证明产物结构如化学反应方程式中化合物
ii-a所示，为脂类化合物。具体检测结果数据如下：
[0046]1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.69
–
7.62(m,1h),7.46(t,j＝8.9hz,1h),6.88(s,1h),6.31(dd,j＝8.7,2.3hz,1h),6.14(dd,j＝14.5,2.3hz,1h),4.81(q,j＝9.0hz,2h),2.73(d,j＝4.5hz,3h),1.52(s,6h)；hrms(esi)calcdforc14h16f4n2o5na[m na]

359.0989,found:359.0986.
[0047]
实施例2
[0048]
取原料n-[3-氟-4-[(甲基氨基)羰基]苯基]-2-甲基丙氨酸(化学反应方程式中的化合物3)10.0g(39.3mmol)、n,n-羰基二咪唑(cdi)12.7g(78.3mmol)和n,n-二甲基甲酰胺40ml于反应瓶，室温搅拌1.5h，再加入吡啶15.5g(196.0mmol)和2,2,2-三氟乙醇19.6g(195.9mmol)，25℃反应10h，向反应液中倾倒入160ml去离子水，析出晶体，过滤，用去离子水洗涤3次，每次20ml，60℃真空干燥，得到产物11.9g，收率为90％。
[0049]
所述方法的化学反应方程式如下：
[0050][0051]
对产物进行核磁氢谱检测，检测结果同实施例1，证明产物结构如化学反应方程式中化合物ii-a所示，为脂类化合物。
[0052]
实施例3
[0053]
取原料n-[3-氟-4-[(甲基氨基)羰基]苯基]-2-甲基丙氨酸(化学反应方程式中的化合物3)10.0g(39.3mmol)、n,n-羰基二咪唑(cdi)8.0g(49.3mmol)和n,n-二甲基甲酰胺40ml于反应瓶，室温搅拌1.5h，再加入吡啶6.4g(80.9mmol)和2,2,2-三氟乙醇7.5g(74.9mmol)，升温至60℃反应4h，向反应液中倾倒入160ml去离子水，析出晶体，过滤，用去离子水洗涤3次，每次20ml，60℃真空干燥，得到产物12.7g，收率96％。
[0054]
所述方法的化学反应方程式如下：
[0055][0056]
对产物进行核磁氢谱检测，检测结果同实施例1，证明产物结构如化学反应方程式中化合物ii-a所示，为脂类化合物。
[0057]
实施例4
[0058]
取原料n-[3-氟-4-[(甲基氨基)羰基]苯基]-2-甲基丙氨酸(化学反应方程式中的化合物3)10.0g(39.3mmol)、n,n-羰基二咪唑(cdi)8.0g(49.3mmol)和n,n-二甲基甲酰胺40ml于反应瓶，室温搅拌1.5h，再加入吡啶6.4g(80.9mmol)和2,2,2-三氟乙醇7.5g(74.9mmol)，升温至60℃反应4h，向反应液中倾倒入120ml去离子水，析出晶体，过滤，用去离子水洗涤3次，每次20ml，60℃真空干燥，得到产物11.5g，收率为87％。
[0059]
所述方法的化学反应方程式如下：
[0060][0061]
对产物进行核磁氢谱检测，检测结果同实施例1，证明产物结构如化学反应方程式中化合物ii-a所示，为脂类化合物。
[0062]
实施例5
[0063]
取原料n-[3-氟-4-[(甲基氨基)羰基]苯基]-2-甲基丙氨酸(化学反应方程式中的化合物3)10.0g(39.3mmol)、n,n-羰基二咪唑(cdi)8.0g(49.3mmol)和 n,n-二甲基甲酰胺40ml于反应瓶，室温搅拌1.5h，再加入吡啶6.4g(80.9mmol) 和2,2,2-三氟乙醇7.5g(74.9mmol)，升温至60℃反应4h，向反应液中倾倒入 200ml去离子水，析出晶体，过滤，用去离子水洗涤3次，每次20ml，60℃真空干燥，得到产物12.8g，收率为97％。
[0064]
所述方法的化学反应方程式如下：
[0065][0066]
对产物进行核磁氢谱检测，检测结果同实施例1，证明产物结构如化学反应方程式中化合物ii-a所示，为脂类化合物。
[0067]
实施例6
[0068]
取原料n-[3-氟-4-[(甲基氨基)羰基]苯基]-2-甲基丙氨酸(化学反应方程式中的化合物3)10.0g(39.3mmol)、n,n-羰基二咪唑(cdi)8.0g(49.3mmol)和 n,n-二甲基甲酰胺40ml于反应瓶，室温搅拌1.5h，再加入吡啶6.4g(80.9mmol) 和2,2-二氟乙醇6.2g(75.6mmol)，升温至60℃反应4h，向反应液中倾倒入160ml 去离子水，析出晶体，过滤，用去离子水洗涤3次，每次20ml，60℃真空干燥，得到产物11.8g，收率为94％。
[0069]
所述方法的化学反应方程式如下：
[0070][0071]
对产物进行核磁氢谱检测，检测结果证明产物结构如化学反应方程式中化合物ii-b所示，为脂类化合物。具体检测结果数据如下：
[0072]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.90(t,j＝9.0hz,1h),6.57(d,j＝12.0 hz,1h),6.36(dd,j＝8.7,2.4hz,1h),6.16(dd,j＝14.9,2.4hz,1h),5.84(tt,j＝54.9,3.9hz,1h),4.55(s,1h),4.31(td,j＝13.6,4.0hz,2h),2.98(dd,j＝4.8,1.2 hz,3h),1.62(s,6h).hrms(esi)calcd for c14h17f3n2o5na[m na]
341.1083,found:341.1081.
[0073]
实施例7
[0074]
取上述实施例制得的化合物ii-a 4.0g(11.9mmol)、4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(化学反应方程式中的化合物5)5.1g(22.3mmol)、乙酸异丙酯6ml 和二甲亚砜3ml混合，升温至85℃，搅拌加热反应14h；减压浓缩除去大部分有机溶剂，再加入异丙醇25ml，85℃搅拌2h，接着冷却至5℃结晶，过滤，滤饼用异丙醇洗涤3次，每次洗涤用量为10ml，60℃真空干燥8h，得到白色固体产物4.6g，收率为83％。
[0075]
所述方法的化学反应方程式如下：
[0076][0077]
对产物进行核磁氢谱检测，检测结果证明产物结构如化学反应方程式中化合物i所示，为恩杂鲁胺。具体检测结果数据如下：
[0078]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.46(br,1h),8.42-8.40(d,j＝8.0hz,1h), 8.29(s,1h),8.10-8.08(d,j＝8.0hz,1h),7.81-7.76(t,j＝8.0hz,1h),7.46-7.42 (dd,j＝8.4hz,j＝1.6hz,1h),7.35-7.31(dd,j＝8.4hz,j＝1.6hz,1h),2.81-2.78 (d,j＝8.0hz,1h),1.54(s,6h)。
[0079]
实施例8
[0080]
取上述实施例制得的化合物ii-a 4.0g(11.9mmol)、4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(化学反应方程式中化合物5)4.4g(19.3mmol)、乙酸异丙酯(ipac) 6ml和二甲亚砜(dmso)3ml混合，升温至85℃，搅拌加热反应14h；减压浓缩除去大部分溶剂，再加入异丙醇25ml，85℃搅拌2h，接着冷却至5℃结晶，过滤，滤饼用异丙醇洗涤3次，每次洗涤用量为10ml，60℃真空干燥8h，得到白色固体产物4.5g，收率为82％。
[0081]
所述方法的化学反应方程式如下：
[0082][0083]
对产物进行核磁氢谱检测，检测结果同实施例7，证明产物结构如化学反应方程式中化合物i所示，为恩杂鲁胺。
[0084]
实施例9
[0085]
取上述实施例制得的化合物ii-a 4.0g(11.9mmol)、4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(化学反应方程式中化合物5)4.4g(19.3mmol)、乙酸乙酯(ea) 6ml和二甲亚砜(dmso)3ml混合，升温至75℃，搅拌加热反应14h；减压浓缩除去大部分溶剂，再加入异丙醇25ml，85℃搅拌2h，接着冷却至5℃结晶，过滤，滤饼用异丙醇洗涤3次，每次洗涤用量为10ml，60℃真空干燥8h，得到白色固体产物3.9g，收率为71％。
[0086]
所述方法的化学反应方程式如下：
[0087][0088]
对产物进行核磁氢谱检测，检测结果同实施例7，证明产物结构如化学反应方程式中化合物i所示，为恩杂鲁胺。
[0089]
实施例10
[0090]
取上述实施例制得的化合物ii-a 4.0g(11.9mmol)、4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(化学反应方程式中化合物5)4.4g(19.3mmol)、乙酸乙酯(ea) 6ml和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)3ml混合，升温至75℃，搅拌加热反应14h；减压浓缩除去大部分溶剂，再加入异丙醇25ml，85℃搅拌2h，接着冷却至5℃结晶，过滤，滤饼用异丙醇洗涤3次，每次洗涤用量为10ml，60℃真空干燥8h，得到白色固体产物2.8g，收率为51％。
[0091]
所述方法的化学反应方程式如下：
[0092][0093]
对产物进行核磁氢谱检测，检测结果同实施例7，证明产物结构如化学反应方程式中化合物i所示，为恩杂鲁胺。
[0094]
实施例11
[0095]
取上述实施例制得的化合物ii-a 4.0g(11.9mmol)、4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(化学反应方程式中化合物5)4.4g(19.3mmol)、乙酸异丙酯(ipac) 6ml和二甲亚砜(dmso)1ml混合，升温至85℃，搅拌加热反应14h；减压浓缩除去大部分溶剂，再加入异丙醇25ml，85℃搅拌2h，接着冷却至5℃结晶，过滤，滤饼用异丙醇洗涤3次，每次洗涤用量为10ml，60℃真空干燥8h，得到白色固体产物3.2g，收率为58％。
[0096]
所述方法的化学反应方程式如下：
[0097][0098]
对产物进行核磁氢谱检测，检测结果同实施例7，证明产物结构如化学反应方程式中化合物i所示，为恩杂鲁胺。
[0099]
实施例12
[0100]
取实施例6中制得的脂类化合物(化学反应方程式中的化合物ii-b)3.8g (11.9mmol)、4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(化学反应方程式中化合物 5)5.0g
(21.9mmol)、乙酸异丙酯(ipac)6ml和二甲亚砜(dmso)3ml混合，升温至85℃，搅拌加热反应14h；减压浓缩除去大部分溶剂，再加入异丙醇25ml，85℃搅拌2h，接着冷却至5℃结晶，过滤，滤饼用异丙醇洗涤3次，每次洗涤用量为10ml，60℃真空干燥8h，得到白色固体产物4.5g，收率为82％。
[0101]
所述方法的化学反应方程式如下：
[0102][0103]
对产物进行核磁氢谱检测，检测结果同实施例7，证明产物结构如化学反应方程式中化合物i所示，为恩杂鲁胺。
[0104]
实施例13
[0105]
取实施例6中制得的脂类化合物(化学反应方程式中化合物ii-b)3.8g (11.9mmol)、4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(化学反应方程式中化合物5)4.4g(19.3mmol)、乙酸异丙酯(ipac)6ml和二甲亚砜(dmso)3ml混合，升温至85℃，搅拌加热反应14h；减压浓缩除去大部分溶剂，再加入异丙醇25ml，85℃搅拌2h，接着冷却至5℃结晶，过滤，滤饼用异丙醇洗涤3次，每次洗涤用量为10ml，60℃真空干燥8h，得到白色固体产物白色固体产物4.4g，收率为79％。
[0106]
所述方法的化学反应方程式如下：
[0107][0108]
对产物进行核磁氢谱检测，检测结果同实施例7，证明产物结构如化学反应方程式中化合物i所示，为恩杂鲁胺。
[0109]
以上已经描述了本发明的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。