一步法制备他唑巴坦二苯甲酯的绿色生产工艺的制作方法

技术特征：
1.一种一步法制备他唑巴坦二苯甲酯的绿色生产工艺，其特征在于：以3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁烷基]-3-丁烯酸二苯甲酯为原料，连续地经溴化关环反应、与三氮唑银发生亲核取代反应和氧化反应获得他唑巴坦二苯甲酯；其中，所述3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁烷基]-3-丁烯酸二苯甲酯为如下结构所示的化合物：2.如权利要求1所述的一种一步法制备他唑巴坦二苯甲酯的绿色生产工艺，其特征在于：所述溴化关环反应的反应产物为：2β-溴代甲基-2-甲基-6，6-二氢青霉烷酸二苯甲酯；所述2β-溴代甲基-2-甲基-6，6-二氢青霉烷酸二苯甲酯为如下结构所示的化合物：3.如权利要求1所述的一种一步法制备他唑巴坦二苯甲酯的绿色生产工艺，其特征在于：所述亲核取代反应的反应产物为：2α-甲基-2β-三唑代甲基-2-甲基-6，6-二氢青霉烷酸二苯甲酯：所述2α-甲基-2β-三唑代甲基-2-甲基-6，6-二氢青霉烷酸二苯甲酯为如下结构所示的化合物：4.如权利要求1所述的一种一步法制备他唑巴坦二苯甲酯的绿色生产工艺，其特征在于：所述溴化关环反应，以3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁烷基]-3-丁烯酸二苯甲酯为原料，在氢溴酸，亚硝酸钠和相转移催化剂存在下进行，其中，3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁烷基]-3-丁烯酸二苯甲酯：氢溴酸：亚硝酸钠：相转移催化剂的摩尔比为1：5-10：1-2：0.02-0.1；所述溴化关环反应的反应温度设为-10
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5℃；所述溴化关环反应的反应时间为0.5-2小时。5.如权利要求1所述的一种一步法制备他唑巴坦二苯甲酯的绿色生产工艺，其特征在于：所述亲核取代反应中2β-溴代甲基-2-甲基-6，6-二氢青霉烷酸二苯甲酯为原料与三氮唑银的摩尔比设置为1：1-2；
所述亲核取代反应的反应温度为20-25℃；所述亲核取代反应的反应时间为1-5小时。6.如权利要求1所述的一种一步法制备他唑巴坦二苯甲酯的绿色生产工艺，其特征在于：所述氧化反应，以2α-甲基-2β-三唑代甲基-2-甲基-6，6-二氢青霉烷酸二苯甲酯为原料，经高锰酸钾，乙酸氧化得到他唑巴坦二苯甲酯；其中，2α-甲基-2β-三唑代甲基-2-甲基-6，6-二氢青霉烷酸二苯甲酯：高锰酸钾：乙酸的摩尔比为1：1.5-2：15-20；所述氧化反应的反应温度为20-25℃；所述氧化反应的反应时间为1-5小时。7.如权利要求6所述的一种一步法制备他唑巴坦二苯甲酯的绿色生产工艺，其特征在于：所述他唑巴坦二苯甲酯的纯化方法如下所示：s1.反应完成后，于0-5℃降温搅拌5-20分钟；s2.滴加双氧水至反应液的紫黑色刚好褪去；s3.保温搅拌0.2-1小时后过滤；s4.滤饼采用醇与酮的混合溶剂于70-75℃搅拌打浆0.5-2小时后，再降温至室温；s5.经过滤，洗涤，干燥，得纯化产物。8.一种一步法制备他唑巴坦二苯甲酯的绿色生产工艺，其特征在于：以青霉烷酸二苯甲酯亚砜为原料，连续地经开环反应，溴化关环反应、与三氮唑银发生亲核取代反应和氧化反应获得他唑巴坦二苯甲酯；其中，所述青霉烷酸二苯甲酯亚砜为如下结构所示的化合物：9.如权利要求8所述的一种一步法制备他唑巴坦二苯甲酯的绿色生产工艺，其特征在于：所述溴化关环反应如权利要求2所述的一种一步法制备他唑巴坦二苯甲酯的绿色生产工艺；所述三氮唑银发生亲核取代反应如权利要求3所述的一种一步法制备他唑巴坦二苯甲酯的绿色生产工艺。10.如权利要求8所述的一种一步法制备他唑巴坦二苯甲酯的绿色生产工艺，其特征在于：所述开环反应为采用青霉烷酸二苯甲酯亚砜为原料与2-巯基苯并噻唑在回流分水的反应条件下制得3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁烷基]-3-丁烯酸二苯甲酯；其中，所述青霉烷酸二苯甲酯亚砜与2-巯基苯并噻唑的摩尔比为1：0.95-1.5。

技术总结
本发明提供一种一步法制备他唑巴坦二苯甲酯的绿色生产工艺，其特征在于：以3-甲基-[2-氧代-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁烷基]-3-丁烯酸二苯甲酯为原料，连续地经溴化关环反应、与三氮唑银发生亲核取代反应和氧化反应获得他唑巴坦二苯甲酯。该工艺生产安全操作，生产成本低，生产周期短，环境污染小。环境污染小。环境污染小。


技术研发人员：赵建宏 管海英 崔万胜 张毛虎 于敬华 蒋海平
受保护的技术使用者：上海上药新亚药业有限公司
技术研发日：2021.08.09
技术公布日：2023/2/17