2H-苯并吡喃-2-酮衍生物及其用途的制作方法

2h-苯并吡喃-2-酮衍生物及其用途
技术领域
1.本发明属于医药化学技术领域，具体涉及2h-苯并吡喃-2-酮衍生物及其制备方法和用途。


背景技术：

2.据报道，全球每年约有数十万的人类死于恶性肿瘤，恶性肿瘤是危害人类健康的头号杀手。目前，临床上对肿瘤的治疗手段主要包括手术切除、放射治疗以及化学治疗。这些方案依据于肿瘤的类型疾病发展阶段而有不同。其中，寻找高效低毒，尤其是对耐药肿瘤也能发挥治疗效果的抗肿瘤药物，一直是全世界科学家一致努力的目标。


技术实现要素：

3.本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明首先提供了一类2h-苯并吡喃-2-酮衍生物，具体如式ⅰ所示的化合物、其立体异构体、化合物或其立体异构体药学上可接受的盐：
[0004][0005]
其中，x选自卤素、杂芳基或含氮官能团；当x为卤素时，n为1～5的整数，当x选自芳基或含氮官能团时，n为0～5的整数；所述杂芳基中的杂原子为o、n或s；r8、r9独立地选自c1～c6的烷基。
[0006]
其中，上述化合物中，r8和r9优选为甲基。
[0007]
其中，上述化合物中，x为氯，且n为1～3的整数。
[0008]
优选的，上述化合物中，x为氯时，所述化合物选自：
[0009][0010]
其中，上述化合物中，x为5～6元杂芳基。
[0011]
优选地，上述化合物中，x为5元杂芳基，n为0～3的整数。
[0012]
更优选地，上述化合物中，x为呋喃基，n为0～1的整数。
[0013]
最优选的，上述化合物中，x为呋喃基时，所述化合物为：
[0014][0015]
其中，上述化合物中，x为含氮官能团，且n为0，所述化合物的结构如式ⅱ所示：
[0016][0017]
r1、r2独立的选自h、烷基、烷氧羰基、烷酰基、芳酰基或芳基磺酰基，r3选自h、烷基或芳基；
[0018]
或者，r1与r2相连形成芳环或脂环；
[0019]
或者，r2与r3相连形成脂环。
[0020]
其中，上述化合物中，当r1与r2、r2与r3均不成环时，r1、r2独立选自h、未取代的c1～c17烷基、羟基取代的c1～c17烷基、6～14元芳基取代的c1～c17烷基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、c1～c17烷酰基、6～14元芳酰基或6～14元芳基磺酰基。
[0021]
优选地，上述化合物中，当r1与r2、r2与r3均不成环时，r1、r2独立选自h、未取代的c1～c8烷基、羟基取代的c1～c8烷基、苯环上的氢任选被取代或未取代的苯基取代的c1～c8烷基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、c1～c8烷酰基、苯环上的氢任选被取代或未取代的苯甲酰基或苯环上的氢任选被取代或未取代的苯磺酰基，所述苯环上的氢任选被取代或未取代的苯甲酰基或苯环上的氢任选被取代或未取代的苯磺酰基中的取代基为c1～c4烷基。
[0022]
更优选地，上述化合物中，当r1与r2、r2与r3均不成环时，r1、r2独立选自h、未取代的c1～c8烷基、羟基取代的c2烷基、苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、乙酰基、丙酰基、戊酰基、苯酰基或甲苯磺酰基。
[0023]
其中，上述化合物中，当r1与r2、r2与r3均不成环时，r3选自h、未取代的c1～c6烷基、羟基取代的c1～c6烷基、-sch3取代的c1～c6烷基、-c(＝o)nh2取代的c1～c6烷基、6～14元芳亚甲基或6～14元芳基。
[0024]
优选地，上述化合物中，当r1与r2、r2与r3均不成环时，r3选自h、未取代的c1～c6烷基、羟基取代的c1～c6烷基、-sch3取代的c1～c6烷基、-c(＝o)nh2取代的c1～c6烷基、苯环上的氢任选被羟基取代或未取代的苄基或苯环上的氢任选被羟基取代或未取代的苯基。
[0025]
更优选地，上述化合物中，当r1与r2、r2与r3均不成环时，r3选自h、未取代的c1～c4烷基、羟基取代的c1～c2烷基、-sch3取代的c2烷基、-c(＝o)nh2取代的c2烷基、苯基、苄基、4-羟基苯甲基。
[0026]
其中，上述化合物中，当r1与r2、r2与r3均不成环时，所述化合物选自：
[0027]
[0028]
[0029][0030]
其中，上述化合物中，当r2与r3相连形成脂环时，所述脂环为5元脂环，r1选自h、烷基、烷氧羰基、烷酰基、芳酰基或芳基磺酰基。
[0031]
优选地，上述化合物中，当r2与r3相连形成脂环时，所述的5元脂环含有1个杂原子，所述杂原子为氮、氧或硫。
[0032]
更优选地，上述化合物中，当r2与r3相连形成脂环时，所述5元脂环为未取代或羟基取代的5元氮杂脂环，r1选自h、叔丁氧羰基或烷酰基。
[0033]
最优选地，上述化合物中，当r2与r3相连形成脂环时，所述5元脂环选自相连形成脂环时，所述5元脂环选自
[0034]
优选的，上述化合物中，当r2与r3相连形成脂环时，r1选自h、未取代的c1～c17烷基、羟基取代的c1～c17烷基、6～14元芳基取代的c1～c17烷基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、c1～c17烷酰基、6～14元芳酰基或6～14元芳基磺酰基。
[0035]
更优选地，上述化合物中，当r2与r3相连形成脂环时，r1选自h、未取代的c1～c8烷基、羟基取代的c1～c8烷基、苯环上的氢任选被取代或未取代的苯基取代的c1～c8烷基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、未取代或氨基取代的c1～c8烷酰基、苯环上的氢任选被取代或未取代的苯甲酰基或苯环上的氢任选被取代或未取代的苯磺酰基，所述苯环上的氢任选被取代或未取代的苯甲酰基或苯环上的氢任选被取代或未取代的苯磺酰基中的取代基为c1～c4烷基。
[0036]
再优选地，上述化合物中，当r2与r3相连形成脂环时，r1选自h、未取代的c1～c8烷基、羟基取代的c2烷基、苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、未取代或氨基取代的乙酰基、丙酰基、戊酰基、苯酰基或甲苯磺酰基。
[0037]
最优选地，上述化合物中，当r2与r3相连形成脂环时，r1选自h、-boc或
[0038]
其中，上述化合物中，当r2与r3相连形成脂环时，所述化合物选自：
[0039][0040]
其中，上述化合物中，当r1与r2相连形成芳环或脂环时，所述芳环为5元芳环，所述脂环为4～6元脂环。
[0041]
优选地，上述化合物中，当r1与r2相连形成芳环或脂环时，所述5元芳环为咪唑基，所述咪唑基上的氢未被取代或者被烷基、卤素或-c(＝o)h取代。
[0042]
更优选地，上述化合物中，当r1与r2相连形成芳环或脂环时，所述咪唑基上的氢未被取代或者被甲基、乙基、氯或-c(＝o)h取代。
[0043]
最优选地，上述化合物中，当r1与r2相连形成芳环或脂环时，所述咪唑基选自相连形成芳环或脂环时，所述咪唑基选自
[0044]
优选地，上述化合物中，当r1与r2相连形成芳环或脂环时，所述4～6元脂环含有1～2个杂原子，所述杂原子为n、o或s，所述4～6元脂环上的氢未被取代，或者被羟基、卤素或烷基取代，或者形成不饱和键。
[0045]
更优选地，上述化合物中，当r1与r2相连形成芳环或脂环时，所述4～6元脂环上的氢未被取代，或者被羟基、溴或甲基取代，或者形成烯键。
[0046]
最优选地，上述化合物中，当r1与r2相连形成芳环或脂环时，所述4～6元脂环选自
[0047]
其中，上述化合物中，当r1与r2相连形成芳环或脂环时，所述化合物选自：
[0048][0049]
其中，上述化合物中，x为含氮官能团，且n为2～5的整数，所述化合物的结构如式ⅲ所示：
[0050][0051][0052]
r4选自h或-cooh，r5选自h或烷氧羰基。
[0053]
优选的，上述化合物中，x为含氮官能团，且n为2～5的整数时，r5选自h、叔丁氧羰基、苄氧羰基或芴甲氧羰基。
[0054]
更优选的，上述化合物中，x为含氮官能团，且n为2～5的整数时，r5选自h或叔丁氧羰基。
[0055]
其中，上述化合物中，x为含氮官能团，且n为2～5的整数时，所述化合物选自：
[0056][0057]
本发明还提供了上述化合物、其立体异构体、化合物或其立体异构体药学上可接受的盐在制备抗肿瘤的药物中的用途。优选地，所述的肿瘤为耐药肿瘤。
[0058]
更具体的，上述用途中，所述的药物是治疗和/或预防结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌或宫颈癌的药物。优选地，所述的肺癌为肺腺癌。
[0059]
本发明还提供了一种抗肿瘤的药物组合物，其以上述化合物、其立体异构体、化合物或其立体异构体药学上可接受的盐为活性成分，加入药学上接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。优选地，所述的制剂为注射剂。优选地，所述的肿瘤为耐药肿瘤。
[0060]
更具体的，上述药物组合物，其制剂是治疗和/或预防结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌或宫颈癌的制剂。优选地，所述的肺癌为肺腺癌。
[0061]
本发明还提供了上述化合物的制备方法，其包括如下步骤：
[0062]
方法一：
[0063][0064]
将m05和碱于有机溶剂中混合，缓慢加入反应即得式ⅳ化合物；其中，y选自羟基或卤素，r6为-(ch2)
n-x，x为卤素或芳基；优选地，y选自羟基或氯；优选地，x为氯或
[0065]
方法二：
[0066][0067]
m05、缩合剂和碱在有机溶剂中反应，即得式ⅵ化合物；其中，r7为-(ch2)
n-x，x为含氮官能团；
[0068]
优选地，r7选自r5为h或离去基团；所述离去基团选自例如叔丁氧羰基(boc)、苄氧羰基(cbz)、芴甲氧羰基(fmoc)等基团。
[0069]
其中，上述制备方法中，所述方法一满足以下至少一项：
[0070]
m05：碱的摩尔配比为1：1～2；
[0071]
m05：的摩尔配比为1：1～2；
[0072]
所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠中一种或两种以上；
[0073]
所述的有机溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、吡啶、四氢呋喃、二氯甲烷、四氯化碳中一种或两种以上；
[0074]
反应温度为0℃～50℃；
[0075]
反应时间为1～12小时。
[0076]
其中，上述制备方法中，所述方法二满足以下至少一项：
[0077]
m05：碱的摩尔配比为1：1～3；
[0078]
m05：缩合剂的摩尔配比为1：1～2；
[0079]
m05：的摩尔配比为1：1～2；
[0080]
所述的缩合剂为二环己基碳二亚胺、n,n'-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐中一种或两种以上；
[0081]
所述的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶中一种或两种以上；
[0082]
所述的有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、甲苯、乙酸乙酯、吡啶、四氢呋喃、二氯甲烷、四氯化碳中一种或两种以上；
[0083]
反应温度为0℃～50℃；
[0084]
反应时间为6～15小时。
[0085]
其中，上述制备方法中，所述方法一还包括如下步骤：
[0086][0087]
当r6中x为卤素时，式ⅳ化合物、碱和于有机溶剂中反应，即得式
ⅴ
化合物；其中，r1与r2相连形成芳环或脂环。
[0088]
其中，上述制备方法中，所述方法一满足以下至少一项：
[0089]
式ⅳ化合物：碱的摩尔配比为1：2～8；
[0090]
式ⅳ化合物：的摩尔配比为1：1.1～2；
[0091]
所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠中一种或两种以上；
[0092]
所述的有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、吡啶、四氢呋喃、二氯甲烷、四氯化碳中一种或两种以上；
[0093]
反应温度为20℃～120℃；
[0094]
反应时间为6～12小时。
[0095]
其中，上述制备方法中，所述方法二还包括如下步骤：将式ⅵ化合物溶于有机溶剂中，加入酸，脱去离去基团，即得。
[0096]
其中，上述制备方法中，所述方法二满足以下至少一项：
[0097]
式ⅵ化合物：酸的摩尔配比为1：5～15；
[0098]
所述的酸为浓盐酸、氯化氢乙酸乙酯溶液、三氟乙酸、甲磺酸、硫酸中一种或两种以上；
[0099]
所述有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、吡啶、四氢呋喃、二氯甲烷、四氯化碳中一种或两种以上；
[0100]
反应温度为5℃～40℃；
[0101]
反应时间为6～15小时。
[0102]
本发明还提供了化合物中间体m05制备方法，其合成路线如下：
[0103][0104]
本发明的有益效果在于：
[0105]
本发明提供了一类结构新颖的2h-苯并吡喃-2-酮衍生物。生物学实验证明，这类化合物在多种肿瘤细胞株(如结肠癌hct116、乳腺癌mcf-7、卵巢癌a2780s、肺癌a549、宫颈癌hela)中均能发挥明显的抑制细胞增殖的作用，对耐药肿瘤细胞也有显著的抑制效果，且毒性较小，为临床治疗肿瘤提供了新的选择。
附图说明
[0106]
图1为试验例3中肿瘤体积变化曲线图。
[0107]
图2为试验例3中受试小鼠体重曲线图。
[0108]
图3为试验例3中荷瘤小鼠的瘤重散点图。
[0109]
图4为试验例3中小鼠的肿瘤大小图。
具体实施方式
[0110]
实施例1中间体4-(n-甲基-n-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-氨基)香豆素的制备(m05)
[0111][0112]
在氩气保护下，将中间体m04(4-溴香豆素)与中间体m03(4-甲氧基-n
1-甲基-1,3-苯二胺)溶于n,n-二甲基甲酰胺(dmf)中，加人2当量的而异丙基乙胺，100℃搅拌反应过夜。次日将反应液分散于乙酸乙酯和水中，萃取，有机层再以水洗涤1次后，减压回收溶剂至干，残留物经硅胶柱层析纯化，得浅黄色固体样品m05，收率75％。
[0113]
esi-ms m/z:297.2[m h]

。
[0114]1h nmr(400mhz,dmso)δ7.47
–
7.39(m,1h),7.30(dd,j＝8.2,0.8hz,1h),7.30(dd,j＝8.2,0.8hz,1h),7.10(dd,j＝8.2,1.3hz,1h),7.01
–
6.95(m,1h),6.77(d,j＝8.5hz,1h),6.45(d,j＝2.6hz,1h),6.37(dd,j＝8.4,2.6hz,1h),5.75(s,1h),4.90(s,2h),3.76(s,3h),3.28(s,3h)。
[0115]
实施例2中间体4-(n-甲基-n-(3-氯乙酰氨基-4-甲氧基苯基)-氨基)香豆素的制备(m06)
[0116][0117]
在氩气保护下，将m05于无水二氯甲烷中溶解，加入三乙胺，室温搅拌10min后，注入氯乙酰氯，再于室温搅拌1小时，反应完全后，将反应液分散于二氯甲烷和水中，萃取，所得有机层依次以水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化，得到黄色粉末状m06产品，收率90％。
[0118]
esi-ms m/z:395.0[m na]

。
[0119]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):9.03(s,1h),8.40(d,j＝2.7hz,1h),7.33(ddd,j＝8.4,7.1,1.5hz,1h),7.27(dd,j＝7.9,1.5hz,1h),7.01(dd,j＝8.3,1.3hz,1h),6.88
–
6.83(m,1h),6.76(d,j＝8.7hz,1h),6.65(dd,j＝8.7,2.7hz,1h),5.84(s,1h),4.20(s,2h),3.91(s,3h),3.36(s,3h)。
[0120]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm):164.06,163.06,157.15,154.24,146.46,141.65,130.97,128.02,126.82,122.92,121.28,117.70,116.60,116.11,110.65,96.31,56.29,44.16,43.21。
[0121]
实施例3 4-(n-甲基-n-(3-(2-(2-乙基咪唑-1-基)-乙酰氨基)-4-甲氧基苯基)-氨基)香豆素的制备(g-01)
[0122][0123]
氩气保护下，将m06，无水碳酸钾和碘化钾于dmf溶液中，加入2-乙基咪唑，100℃搅拌12小时至反应完全，将反应液分散于二氯甲烷和水中，萃取，所得有机层依次以水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化，得淡黄色固体，收率68％。
[0124]
esi-ms m/z:433.3[m h]

。
[0125]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):8.30(d,j＝2.5hz,1h),7.85(s,1h),7.36
–
7.29(m,1h),7.29
–
7.21(m,1h),7.13(d,j＝1.0hz,1h),6.99(dd,j＝8.2,1.2hz,1h),6.96(d,j＝1.1hz,1h),6.89
–
6.78(m,1h),6.69(d,j＝8.7hz,1h),6.63(dd,j＝8.7,2.6hz,1h),5.82(s,1h),4.76(s,2h),3.75(s,3h),3.33(s,3h),2.72(q,j＝7.5hz,2h),1.34(t,j＝7.5hz,3h)。
[0126]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm):165.01,162.87,157.11,154.25,150.22,146.13,141.65,130.96,128.34,127.67,126.76,122.89,121.34,119.96,117.68,116.78,116.12,110.68,96.56,56.16,49.98,44.11,19.99,11.98。
[0127]
实施例4 4-(n-甲基-n-(3-(2-(四氢吡咯-1-基)-乙酰氨基)-4-甲氧基苯基)-氨基)香豆素的制备(g-02)
[0128][0129]
参照实施例3的制备方法，将2-乙基咪唑替换为四氢吡咯，得淡黄色固体，收率72％。
[0130]
esi-ms m/z:408.2[m h]

。
[0131]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):9.80(s,1h),8.47(d,j＝2.7hz,1h),7.35
–
7.28(m,1h),7.28
–
7.23(m,1h),7.04(dd,j＝8.2,1.1hz,1h),6.88
–
6.81(m,1h),6.71(d,j＝8.7hz,1h),6.55(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.81(s,1h),3.86(s,3h),3.35(s,3h),3.31(s,2h),2.70(t,j＝5.5hz,4h),1.92
–
1.81(m,4h)。
[0132]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm):169.61,162.95,157.15,154.25,146.54,141.66,130.82,128.93,126.97,122.81,120.26,117.59,116.58,116.24,110.46,96.02,59.78,56.19,54.55,44.13,24.25。
[0133]
实施例5 4-(n-甲基-n-(3-(2-(2,4-二甲基咪唑-1-基)-乙酰氨基)-4-甲氧基苯基)-氨基)香豆素的制备(g-03)
[0134][0135]
参照实施例3的制备方法，将2-乙基咪唑替换为2,4-二甲基咪唑，得淡黄色固体，收率40％。
[0136]
esi-ms m/z:433.1[m h]

。
[0137]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):8.31(d,j＝2.6hz,1h),7.84(s,1h,),7.32(dd,j＝7.0,1.4hz,1h),7.29
–
7.24(m,1h),6.99(dd,j＝8.2,1.3hz,1h),6.88
–
6.81(m,1h),6.69(d,j＝8.7hz,1h),6.65(s,1h),6.63(dd,j＝8.7,2.6hz,1h),5.83(s,1h),4.65(s,2h),3.76(s,3h),3.34(s,3h),2.40(s,3h),2.24(s,3h)。
[0138]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm):165.06,162.90,157.12,154.28,146.12,145.04,141.72,137.46,130.98,127.69,126.78,122.90,121.36,117.72,116.79,116.15,116.13,110.66,96.64,56.22,50.09,44.12,13.23,12.60。
[0139]
实施例6 4-(n-甲基-n-(3-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-乙酰氨基)-4-甲氧基苯基)-氨基)香豆素的制备(g-04)
[0140][0141]
参照实施例3的制备方法，将2-乙基咪唑替换为3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐，得淡黄色固体，收率17％。
[0142]
esi-ms m/z:410.1[m h] 。
[0143]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):9.47(s,1h),8.43(d,j＝2.7hz,1h),7.35
–
7.29(m,1h),7.28
–
7.23(m,1h),7.03(dd,j＝8.3,1.3hz,1h),6.88
–
6.82(m,1h),6.72(d,j＝8.7hz,1h),6.58(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.81(s,1h),4.55(p,j＝6.0hz,1h),3.89(s,3h),3.88
–
3.82(m,2h),3.35(s,3h),3.31(s,2h),3.20
–
3.13(m,2h)。
[0144]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm):168.72,163.11,157.22,154.22,146.56,141.57,130.90,128.65,126.95,122.88,120.50,117.61,116.74,116.19,110.50,95.91,65.17,63.45,62.35,56.23,44.15。
[0145]
实施例7 4-(n-甲基-n-(3-(2-(4,5-二氯咪唑-1-基)-乙酰氨基)-4-甲氧基苯基)-氨基)香豆素的制备(g-05)
[0146][0147]
参照实施例3的制备方法，将2-乙基咪唑替换为4,5-二氯咪唑，得淡黄色固体，收
率50％。
[0148]
esi-ms m/z:495.1[m na] 。
[0149]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):8.31(d,j＝2.6hz,1h),8.06(s,1h,),7.55(s,1h),7.35
–
7.29(m,1h),7.24(dd,j＝8.3,1.0hz,1h),7.00(dd,j＝8.2,1.3hz,1h),6.88
–
6.82(m,1h),6.74(d,j＝8.7hz,1h),6.65(dd,j＝8.7,2.6hz,1h),5.81(s,1h),4.82(s,2h),3.83(s,3h),3.33(s,3h)。
[0150]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm):163.11,162.87,157.15,154.23,146.10,141.72,135.52,131.01,127.70,127.12,126.77,122.95,121.43,117.66,116.92,116.10,113.91,110.74,96.58,56.26,49.26,44.09。
[0151]
实施例8 4-(n-甲基-n-(3-(2-n,n-二甲氨基-乙酰氨基)-4-甲氧基苯基)-氨基)香豆素的制备(g-06)
[0152][0153]
参照实施例3的制备方法，将2-乙基咪唑替换为二甲胺盐酸盐，得淡黄色固体，收率73％。
[0154]
esi-ms m/z:404.1[m na] 。
[0155]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):9.69(s,1h),8.48(d,j＝2.7hz,1h),7.35
–
7.29(m,1h),7.28
–
7.23(m,1h),7.05(dd,j＝8.2,1.3hz,1h),6.88
–
6.82(m,1h),6.72(d,j＝8.7hz,1h),6.56(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.82(s,1h),3.88(s,3h),3.35(s,3h),3.11(s,2h),2.40(s,6h)。
[0156]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm):169.29,162.98,157.17,154.26,146.57,141.63,130.84,128.84,126.97,122.82,120.35,117.62,116.69,116.25,110.48,96.07,64.12,56.17,46.23,44.14。
[0157]
实施例9 4-(n-甲基-n-(3-(2-(n-甲基哌嗪-1-基)-乙酰氨基)-4-甲氧基苯基)-氨基)香豆素的制备(g-07)
[0158][0159]
参照实施例3的制备方法，将2-乙基咪唑替换为n-甲基哌嗪，得淡黄色固体，收率72％。
[0160]
esi-ms m/z:459.1[m na] 。
[0161]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):9.94(s,1h),8.47(d,j＝2.7hz,1h),7.35
–
7.29(m,1h),7.28
–
7.24(m,1h),7.05(dd,j＝8.2,1.2hz,1h),6.87
–
6.81(m,1h),6.72(d,j＝8.7hz,1h),6.56(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.82(s,1h),3.90(s,3h),3.35(s,3h),3.17(s,2h),2.68(s,4h),2.51(s,3h),2.33(s,3h),2.01(s,1h)。
[0162]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm):168.81,162.97,157.18,154.27,146.44,141.76,130.85,128.84,126.94,122.81,120.34,117.64,116.44,116.26,110.43,96.20,62.04,56.15,55.62,53.44,46.26,44.14。
[0163]
实施例10 4-(n-甲基-n-(3-(2-(吗啉-1-基)-乙酰氨基)-4-甲氧基苯基)-氨基)香豆素的制备(g-08)
[0164][0165]
参照实施例3的制备方法，将2-乙基咪唑替换为吗啉，得淡黄色固体，收率85％。
[0166]
esi-ms m/z:424.1[m h] 。
[0167]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):9.90(s,1h),8.46(d,j＝2.7hz,1h,),7.35
–
7.29(m,1h),7.28
–
7.24(m,2h),7.06
–
7.02(m,1h),6.87
–
6.81(m,1h),6.73(d,j＝8.7hz,1h),6.58(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.82(s,1h),3.90(s,3h,),3.82
–
3.77(m,4h),3.35(s,3h),3.17(s,2h),2.70
–
2.60(m,4h)。
[0168]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm):168.37,162.93,157.15,154.27,146.38,141.78,130.86,128.67,126.91,122.80,120.43,117.65,116.46,116.24,110.44,96.27,67.39,62.53,56.20,53.80,44.14。
[0169]
实施例11 4-(n-甲基-n-(3-(2-(硫代吗啉-1-基)-乙酰氨基)-4-甲氧基苯基)-氨基)香豆素的制备(g-09)
[0170][0171]
参照实施例3的制备方法，将2-乙基咪唑替换为硫代吗啉，得淡黄色固体，收率66％。
[0172]
esi-ms m/z:424.1[m h] 。
[0173]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):9.84(s,1h),8.45(d,j＝2.7hz,1h),7.36
–
7.28(m,1h),7.28
–
7.23(m,1h),7.04(dd,j＝8.2,1.2hz,1h),6.87
–
6.81(m,1h),6.73(d,j＝8.7hz,1h),6.58(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.82(s,1h),3.91(s,3h),3.35(s,3h),3.16(s,2h),2.88(dd,j＝6.2,3.4hz,4h),2.80
–
2.73(m,4h)。
[0174]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm):168.51,162.90,157.13,154.26,146.36,141.76,130.85,128.64,126.90,122.79,120.42,117.63,116.43,116.23,110.43,96.25,63.13,56.22,55.37,44.13,28.61。
[0175]
实施例12 4-(n-甲基-n-(3-(2-(4-溴哌啶-1-基)-乙酰氨基)-4-甲氧基苯基)-氨基)香豆素的制备(g-10)
[0176][0177]
参照实施例3的方法，将2-乙基咪唑替换为4-溴哌啶氢溴酸盐，得淡黄色固体，收率36％。
[0178]
esi-ms m/z:501.1[m h] 。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):9.94(s,1h),8.46(d,j＝2.7hz,1h),7.34
–
7.28(m,1h),7.25(dd,j＝8.8,1.5hz,1h),7.04(dd,j＝8.2,1.2hz,1h),6.88
–
6.80(m,1h),6.70(d,j＝8.7hz,1h),6.56(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.86
–
5.78(m,2h),5.69(d,j＝10.1hz,1h),3.85(s,3h),3.35(s,3h),3.22(s,2h),3.18
–
3.13(m,2h),2.71(t,j＝5.6hz,2h),2.30
–
2.21(m,2h),1.24(s,1h)。
[0179]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm):169.20,162.93,157.13,154.24,146.55,141.63,130.82,128.83,126.94,125.24,125.06,122.80,120.33,117.58,116.56,116.23,110.43,96.02,62.01,56.08,52.79,50.44,44.12,26.44。
[0180]
实施例13 4-(n-甲基-n-(3-(2-(2-甲基哌啶-1-基)-乙酰氨基)-4-甲氧基苯基)-氨基)香豆素的制备(g-11)
[0181][0182]
参照实施例3的制备方法，将2-乙基咪唑替换为2-甲基哌啶，得淡黄色固体，收率88％。
[0183]
esi-ms m/z:436.1[m h] 。
[0184]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):10.21(s,1h),8.43(d,j＝2.7hz,1h,),7.32
–
7.26(m,1h),7.22(dd,j＝8.1,0.9hz,1h),7.03(dd,j＝8.2,1.1hz,1h),6.86
–
6.80(m,1h),6.70(d,j＝8.7hz,1h),6.53(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.78(s,1h),3.88(s,3h),3.37(d,j＝17.3hz,1h),3.32(s,3h),2.92(d,j＝17.3hz,1h,),2.86
–
2.79(m,1h),2.53
–
2.43(m,1h),2.40
–
2.31(td,j＝11.6,3.2hz,1h),1.76 1.66(m,2h),1.66
–
1.52(m,2h),1.42
–
1.29(m,2h),1.06(d,j＝6.3hz,3h)。
[0185]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm):170.48,162.86,157.04,154.13,146.54,141.52,130.74,128.90,126.90,122.75,120.09,117.46,116.25,116.14,110.40,95.79,59.00,56.60,56.10,54.17,44.07,34.76,26.66,23.38,18.92。
[0186]
实施例14 4-(n-甲基-n-(3-(2-(3-甲基哌啶-1-基)-乙酰氨基)-4-甲氧基苯基)-氨基)香豆素的制备(g-12)
[0187][0188]
参照实施例3的制备方法，将2-乙基咪唑替换为3-甲基哌啶，得淡黄色固体，收率85％。
[0189]
esi-ms m/z:436.1[m h] 。
[0190]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):10.04(s,1h),8.48(d,j＝2.3hz,1h,),7.31(dd,j＝13.6,5.9hz,1h),7.25(d,j＝8.1hz,1h),7.06(d,j＝8.1hz,1h),6.85(t,j＝7.6hz,1h),6.73(d,j＝8.6hz,1h),6.57(dd,j＝8.6,2.4hz,1h),5.81(s,1h),3.89(s,3h),3.36(s,3h),3.10(s,2h),2.80(d,j＝9.6hz,2h),2.22(t,j＝10.6hz,1h),1.96(t,j＝10.2hz,1h),1.82
–
1.69(m,3h),1.68
–
1.55(m,1h,),1.02
–
0.96(m,1h),0.93(d,j＝6.4hz,3h)。
[0191]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm):169.46,162.86,157.06,154.16,146.45,141.55,130.75,128.90,126.90,122.75,120.14,117.49,116.31,116.15,110.38,95.84,62.71,62.11,56.04,54.43,44.08,32.14,31.67,25.71,19.35。
[0192]
实施例15 4-(n-甲基-n-(3-(2-(4-甲基哌啶-1-基)-乙酰氨基)-4-甲氧基苯基)-氨基)香豆素的制备(g-13)
[0193][0194]
参照实施例3的制备方法，将2-乙基咪唑替换为4-甲基哌啶，得淡黄色固体，收率86％。
[0195]
esi-ms m/z:436.1[m h] 。
[0196]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):10.07(s,1h),8.47(d,j＝2.6hz,1h),7.31(dd,j＝14.8,6.8hz,1h),7.25(d,j＝8.0hz,1h),7.05(d,j＝7.9hz,1h),6.85(t,j＝7.5hz,1h),6.73(d,j＝8.7hz,1h),6.56(dd,j＝8.6,2.6hz,1h),5.81(s,1h),3.90(s,3h),3.35(s,3h),3.12(s,2h),2.88(d,j＝11.5hz,2h,),2.28(dd,j＝11.3,10.2hz,2h),1.71(d,j＝12.5hz,2h),1.49
–
1.36(m,1h),1.36
–
1.23(m,2h),0.98(d,j＝6.4hz,3h)。
[0197]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm):169.43,162.88,157.08,154.18,146.47,141.59,130.77,128.93,126.92,122.76,120.16,117.51,116.33,116.18,110.40,95.88,62.49,56.09,54.33,44.09,34.93,30.15,22.06。
[0198]
实施例16 4-(n-甲基-n-(3-(2-(4-甲基咪唑-1-基)-乙酰氨基)-4-甲氧基苯基)-氨基)香豆素的制备(g-14)
[0199][0200]
参照实施例3的制备方法，将2-乙基咪唑替换为4-甲基咪唑，得淡黄色固体，收率53％。
[0201]
esi-ms m/z:419.1[m h] 。
[0202]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):8.33(d,j＝2.5hz,1h),7.89(s,1h,),7.51(s,1h),7.32(t,j＝7.7hz,1h),7.25(d,j＝7.6hz,1h),6.98(d,j＝8.1hz,1h),6.84(t,j＝7.6hz,1h),6.77(s,1h),6.69(d,j＝8.7hz,1h),6.62(dd,j＝8.6,2.5hz,1h),5.82(s,1h),4.75(s,2h),3.75(s,3h),3.33(s,3h),2.29(s,3h)。
[0203]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm):165.16,162.85,157.08,154.26,146.02,141.71,140.31,137.51,130.94,127.76,126.76,122.87,121.29,117.68,116.79,116.10,110.61,96.54,56.19,50.82,44.10,29.81,13.78。
[0204]
实施例17 4-(n-甲基-n-(3-(2-(2,5-二氢吡咯-1-基)-乙酰氨基)-4-甲氧基苯基)-氨基)香豆素的制备(g-15)
[0205][0206]
参照实施例3的制备方法，将2-乙基咪唑替换为2,5-二氢吡咯，得淡黄色固体，收率57％。
[0207]
esi-ms m/z:406.2[m h] 。
[0208]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):9.71(s,1h),8.49(d,j＝2.7hz,1h),7.35
–
7.30(m,1h),7.28
–
7.24(m,1h),7.05(dd,j＝8.2,1.2hz,1h),6.88
–
6.82(m,1h),6.71(d,j＝8.7hz,1h),6.56(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.82(d,j＝3.1hz,3h),3.86(s,3h),3.70(s,4h),3.48(s,2h),3.36(s,3h)。
[0209]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm):169.82,162.98,157.17,154.27,146.61,141.64,130.84,128.83,127.39,126.98,122.83,120.40,117.63,116.75,116.26,110.47,96.09,61.32,56.19,44.15,29.83。
[0210]
实施例18 4-(n-甲基-n-(3-(2-(四氢噻唑-n-基)-乙酰氨基)-4-甲氧基苯基)-氨基)香豆素的制备(g-16)
[0211][0212]
参照实施例3的制备方法，将2-乙基咪唑替换为四氢噻唑，得淡黄色固体，收率
67％。
[0213]
esi-ms m/z:426.1[m h] 。
[0214]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):9.67(s,1h),8.48(d,j＝2.7hz,1h),7.36
–
7.29(m,1h),7.28
–
7.24(m,1h),7.05(dd,j＝8.2,1.2hz,1h),6.88
–
6.83(m,1h),6.74(d,j＝8.7hz,1h),6.59(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.83(s,1h),4.11(s,2h),3.89(s,3h),3.36(s,3h),3.24(s,2h),3.18(t,j＝6.3hz,2h),2.98(t,j＝6.4hz,2h)。
[0215]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm):168.43,162.93,157.15,154.28,146.48,141.71,130.87,128.57,126.92,122.83,120.64,117.66,116.70,116.24,110.51,96.27,61.22,58.77,58.73,56.22,44.14,29.95。
[0216]
实施例19 4-(n-甲基-n-(3-(2-(n-甲基苄胺-n-基)-乙酰氨基)-4-甲氧基苯基)-氨基)香豆素的制备(g-17)
[0217][0218]
参照实施例3的制备方法，将2-乙基咪唑替换为n-甲基苄胺，得淡黄色固体，收率48％。
[0219]
esi-ms m/z:458.1[m h] 。
[0220]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ(ppm):9.97(s,1h),8.52(d,j＝2.7hz,1h),7.43(d,j＝7.2hz,2h),7.37(t,j＝7.4hz,2h),7.34
–
7.31(m,1h),7.31(d,j＝1.5hz,1h),7.27(d,j＝5.5hz,1h),7.06(d,j＝7.2hz,1h),6.87(d,j＝7.0hz,1h),6.74(d,j＝8.7hz,1h),6.56(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.83(s,1h),3.94(s,3h),3.68(s,2h),3.36(s,3h),3.24(s,2h),2.37(s,3h)。
[0221]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm):169.42,162.98,157.17,154.27,146.35,141.76,138.25,130.86,128.94,128.85,128.63,127.69,126.98,122.86,120.29,117.63,116.40,116.26,110.41,96.17,62.50,62.03,56.05,44.16,43.26。
[0222]
实施例20 4-(n-甲基-n-(3-(2-(咪唑-1-基)-乙酰氨基)-4-甲氧基苯基)-氨基)香豆素的制备(g-18)
[0223][0224]
参照实施例3的制备方法，将2-乙基咪唑替换为咪唑，得淡黄色固体，收率38％。
[0225]
esi-ms m/z:405.1[m h] 。
[0226]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ(ppm):8.33(d,j＝2.5hz,1h),7.92(s,1h),7.63(s,1h),7.34
–
7.28(m,1h),7.25(d,j＝5.5hz,1h),7.23(d,j＝2.7hz,1h),7.07(s,1h),6.98(dd,j＝8.2,1.0hz,1h),6.87
–
6.80(m,1h),6.69(d,j＝8.7hz,1h),6.63(dd,j＝8.6,2.6hz,1h),
5.81(s,1h),4.84(s,2h),3.75(s,3h),3.33(s,3h)。
[0227]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm):164.88,162.83,157.07,154.23,146.05,141.66,138.31,130.95,127.73,126.75,122.88,121.32,119.86,117.65,116.73,116.10,110.63,96.49,56.15,50.80,44.09,29.79。
[0228]
实施例21 4-(n-甲基-n-(3-(2-(咪唑-4-甲醛-1-基)-乙酰氨基)-4-甲氧基苯基)-氨基)香豆素的制备(g-19)
[0229][0230]
参照实施例3的方法，将2-乙基咪唑替换为4-咪唑甲醛，得淡黄色固体，收率25％。
[0231]
esi-ms m/z:455.1[m na] 。
[0232]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ(ppm):9.79(s,1h),8.47(s,1h),8.34(d,j＝2.2hz,1h),7.90(s,1h),7.32(t,j＝7.7hz,1h),7.25(d,j＝6.7hz,2h),7.00(d,j＝8.2hz,1h),6.86(t,j＝7.6hz,1h),6.72(d,j＝8.7hz,1h),6.60(dd,j＝8.6,2.4hz,1h),5.82(s,1h),5.16(s,2h),3.88(s,3h),3.32(s,3h)。
[0233]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm):163.99,162.86,157.11,154.25,146.18,141.71,130.94,128.21,126.83,122.92,121.17,117.66,116.91,116.15,110.64,96.57,56.23,44.08,29.83。
[0234]
实施例22 4-(n-甲基-n-(3-(2-(哌啶-1-基)-乙酰氨基)-4-甲氧基苯基)-氨基)香豆素的制备(g-20)
[0235][0236]
参照实施例3的制备方法，将2-乙基咪唑替换为哌啶，得淡黄色固体，收率97％。
[0237]
esi-ms m/z:444.1[m na] 。
[0238]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ(ppm):10.06(s,1h),8.48(d,j＝2.6hz,1h),7.34
–
7.29(m,1h),7.28
–
7.23(m,1h),7.05(dd,j＝8.2,1.1hz,1h),6.88
–
6.82(m,1h),6.71(d,j＝8.6hz,1h),6.55(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.82(s,1h),3.89(s,3h),3.35(s,3h),3.10(s,2h),2.56(s,4h),1.72
–
1.59(m,4h),1.50(s,2h)。
[0239]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm):169.52,162.98,157.17,154.27,146.52,141.70,130.83,129.00,126.98,122.82,120.22,117.61,116.41,116.26,110.42,96.04,63.01,56.15,55.00,44.15,26.60,23.82。
[0240]
实施例23 4-(n-甲基-n-(3-(1-(呋喃-2-基)-甲酰氨基)-4-甲氧基苯基)-氨基)香豆素的制备(g-21)
[0241][0242]
参照m06的方法，将氯乙酰氯替换为α-呋喃甲酰氯，得淡黄色粉末状固体，收率92％。
[0243]
esi-ms m/z:413.1[m na] 。
[0244]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ(ppm):8.84(s,1h),8.58(d,j＝2.6hz,1h),7.56(s,1h),7.35
–
7.30(m,1h),7.27(d,j＝2.8hz,1h),7.24(d,j＝3.4hz,1h),7.07(d,j＝8.2hz,1h),6.86(t,j＝7.6hz,1h),6.77(d,j＝8.6hz,1h),6.62(dd,j＝8.6,2.6hz,1h),6.58(dd,j＝3.4,1.7hz,1h),5.85(s,1h),3.95(s,3h),3.39(s,3h)。
[0245]
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm):162.94,157.15,156.20,154.27,147.88,146.20,144.63,141.76,130.88,128.73,126.91,122.86,120.52,117.64,116.69,116.23,115.62,112.80,110.47,96.26,56.23,44.11。
[0246]
实施例24 4-(n-甲基-n-(3-(n-boc-l-脯氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)-香豆素的制备(g-22)
[0247][0248]
在氩气保护下，将m05和n-boc-l-脯氨酸溶解于二氯甲烷中，加入n-甲基吗啡啉，于0℃加入edci，升温至室温，反应12小时，至薄层色谱(tlc)检测反应完全，将反应液分散于适量水和二氯甲烷中，萃取，所得有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化，得到黄色固体，收率92％。
[0249]
esi-ms m/z:516.2[m na] 。
[0250]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ9.09(s,1h),8.34(s,1h),7.31(dd,j＝9.9,3.6hz,1h),7.25(d,j＝5.4hz,1h),7.06(d,j＝7.1hz,1h),6.91(s,1h),6.76(s,1h),6.65(d,j＝28.2hz,1h),5.98(s,1h),4.48(q,j＝6.3hz,1h),4.25(s,3h),4.11
–
3.85(m,2h),3.81(s,3h),3.12
–
2.95(m,1h),2.93
–
2.76(m,1h),2.36
–
2.31(m,1h),2.14(s,9h),2.03
–
1.97(m,1h)。
[0251]
13
c nmr(1mhz,cdcl3)δ170.46,162.80,157.02,154.13,146.30,141.47,130.69,129.34,126.89,122.71,120.15,117.46,116.60,116.11,110.25,95.85,80.69,60.38,55.91,47.25,43.95,29.68,28.31,27.93。
[0252]
实施例25 4-(n-甲基-n-(3-l-脯氨酰氨基-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素的制备(g-23)
[0253][0254]
在氩气保护下，将化合物g-22溶解于二氯甲烷/三氟乙酸(v︰v＝1︰1)混合溶剂中，室温反应12小时至tlc检测反应完全，将反应液分散于适量二氯甲烷和水中，萃取，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤，所得有机层以无水硫酸镁干燥，浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化，得到黄色固体，收率74％。
[0255]
esi-ms m/z:416.1[m na] 。
[0256]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.26(s,1h),8.53(d,j＝2.7hz,1h),7.34
–
7.28(m,1h),7.25(dd,j＝8.2,1.3hz,1h),7.04(dd,j＝8.2,1.3hz,1h),6.84(ddd,j＝8.3,7.1,1.4hz,1h),6.70(d,j＝8.7hz,1h),6.54(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.81(s,1h),3.90(t,j＝5.2hz,1h),3.87(s,3h),3.35(s,3h),3.11(dt,j＝10.2,6.8hz,1h),3.01(dt,j＝10.3,6.4hz,1h),2.27
–
2.15(m,1h),2.11
–
1.99(m,1h),1.89
–
1.68(m,2h)。
[0257]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ173.85,162.83,157.00,154.08,146.56,141.42,130.63,128.85,126.85,122.63,120.01,117.41,116.13,116.10,110.24,95.76,61.42,55.96,47.37,43.95,30.76,26.32。
[0258]
实施例26 4-(n-甲基-n-(3-(n-boc-l-苯丙氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)-香豆素的制备(g-24)
[0259][0260]
参照g-22的制备方法，将n-boc-l-脯氨酸替换为n-boc-l-苯丙氨酸，得黄色固体，收率82％。
[0261]
esi-ms m/z:566.3[m na] 。
[0262]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.42(d,j＝2.6hz,1h),8.29(s,1h),7.37
–
7.21(m,7h),7.02(dd,j＝8.2,1.2hz,1h),6.88(t,j＝7.6hz,1h),6.67(d,j＝8.6hz,1h),6.58(dd,j＝7.7,2.6hz,1h),5.83(s,1h),3.76(s,3h),3.36(s,3h),3.17(d,j＝6.4hz,2h),1.43(s,9h)。
[0263]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ169.59,162.76,156.96,154.10,146.01,141.42,136.37,130.71,129.20,128.72,128.36,126.99,126.73,122.68,120.41,117.47,116.51,116.04,110.23,96.05,80.48,56.67,55.82,43.94,38.22,28.20。
[0264]
实施例27 4-(n-甲基-n-(3-l-苯丙氨酰氨基-4-甲氧苯基)-氨基)-香豆素的制备(g-25)
[0265][0266]
参照g-23的制备方法，得黄色固体，收率73％。
[0267]
esi-ms m/z:466.1[m na] 。
[0268]1h nmr(499mhz,cdcl3)δ10.05(s,1h),8.57(d,j＝2.6hz,1h),7.38
–
7.31(m,3h),7.31
–
7.25(m,4h),7.06(dd,j＝8.2,1.0hz,1h),6.87(t,j＝8.2hz,1h),6.73(d,j＝8.7hz,1h),6.59(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.84(s,1h),3.88(s,3h),3.76(dd,j＝9.9,3.7hz,1h),3.42(dd,j＝13.9,3.6hz,1h),3.39(s,3h),2.76(dd,j＝13.8,10.0hz,1h)。
[0269]
13
c nmr(1mhz,cdcl3)δ172.70,162.82,157.00,154.12,146.50,141.46,137.73,130.68,129.23,128.81,128.73,126.94,126.82,122.64,120.21,117.47,116.25,116.11,110.27,95.88,57.36,55.94,43.98,40.79。
[0270]
实施例28 4-(n-甲基-n-(3-(n-boc-l-苯甘氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素的制备(g-26)
[0271][0272]
参照g-22的制备方法，将n-boc-l-脯氨酸替换为n-boc-l-苯甘氨酸，具体操作如下：
[0273][0274]
将508.8mg(2.03mmol)boc-l-苯基甘氨酸，409.50mg(4.05mmol)n-甲基吗啡加入50毫升三颈瓶中，加入15毫升二氯甲烷，使其完全溶解，然后用氮气密封容器，在冰水浴中搅拌。当溶液的温度降低到0℃时，向中滴加296.75mg(2.43mmol)氯甲酸异丙基酯。然后将其移至室温下搅拌约3小时，在氮气保护下加入400.00mg(1.35mmol)m05。然后，将混合物在室温下搅拌过夜。最后，容器内出现浅黄色固体。过滤后得到g-26，为黄色固体，收率74％。
[0275]
esi-ms m/z:552.2[m na] 。
[0276]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.41(d,j＝2.2hz,1h),8.27(s,1h),7.48
–
7.30(m,6h),7.26(dd,j＝7.7,1.7hz,1h),7.02(dd,j＝8.2,1.1hz,1h),6.86(t,j＝7.6hz,1h),6.68(d,j＝8.7hz,1h),6.56(dd,j＝8.6,2.6hz,1h),5.82(s,1h),5.30(s,1h),3.80(s,3h),3.33(s,3h),1.45(s,9h)。
31)
[0305][0306]
参照g-23的制备方法，具体操作如下：
[0307][0308]
将化合物g-30加入25ml单口瓶中，加入5ml三氟醋酸，室温下搅拌过夜，tlc监控反应，以g-30反应完为反应终点，反应液减压蒸干，加入加入33ml二氯甲烷，132ml饱和碳酸氢钠水溶液，萃取分液，水相用33ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干的淡黄色固体，过快速硅胶柱的淡黄色固体g-31，为黄色固体，收率88％。
[0309]
esi-ms m/z:390.1[m na] 。
[0310]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ10.01(s,1h),8.53(d,j＝2.7hz,1h),7.35
–
7.30(m,1h),7.29
–
7.24(m,1h),7.05(dd,j＝8.2,1.2hz,1h),6.89
–
6.81(m,1h),6.73(d,j＝8.7hz,1h),6.57(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.82(s,1h),3.89(s,3h),3.67(q,j＝7.0hz,1h),3.36(s,3h),1.46(d,j＝7.0hz,3h)。
[0311]
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ173.99,162.84,157.03,154.10,146.51,141.45,130.66,128.84,126.83,122.66,120.10,117.43,116.20,116.10,110.25,95.79,55.95,51.53,43.94,21.56。
[0312]
实施例34 4-(n-甲基-n-(3-(n-boc-l-苏氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素的制备(g-32)
[0313][0314]
参照g-22的方法，将n-boc-l-脯氨酸替换为n-boc-l-苏氨酸，得黄色固体，收率78％。
[0315]
esi-ms m/z:520.2[m na] 。
[0316]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.08(s,1h),8.40(d,j＝2.6hz,1h),7.38
–
7.30(m,1h),7.27(d,j＝6.7hz,1h),7.03(dd,j＝8.2,1.0hz,1h),6.87(t,j＝7.6hz,1h),6.73(d,j＝8.7hz,1h),6.61(dd,j＝8.6,2.6hz,1h),5.83(s,1h),5.64(d,j＝7.9hz,1h),4.54(d,j＝5.8hz,1h),3.86(s,3h),3.35(s,3h),1.50(s,9h),1.26(d,j＝6.3hz,3h)。
[0317]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ169.79,162.83,156.99,156.51,154.06,146.30,141.40,130.74,128.48,126.72,122.75,120.61,117.46,116.75,116.00,110.42,96.00,80.62,,66.48,59.13,55.98,43.96,28.25,18.52。
[0318]
实施例35 4-(n-甲基-n-(3-l-苏氨酰氨基-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素的制备(g-33)
[0319][0320]
参照g-23的制备方法，得黄色固体，收率71％。
[0321]
esi-ms m/z:420.1[m na] 。
[0322]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.16(s,1h),8.50(d,j＝2.6hz,1h),7.36
–
7.30(m,1h),7.29
–
7.24(m,1h),7.04(dd,j＝8.2,1.0hz,1h),6.88
–
6.81(m,1h),6.73(d,j＝8.7hz,1h),6.59(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.82(s,1h),4.52(qd,j＝6.4,2.6hz,1h),3.89(s,3h),3.37(d,j＝3.5hz,1h),3.36(s,3h),1.29(d,j＝6.5hz,3h)。
[0323]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ172.16,162.85,156.99,154.06,146.51,141.36,130.69,128.58,126.77,122.68,120.34,117.44,116.26,116.03,110.32,95.80,67.45,60.48,55.96,43.95,19.38。
[0324]
实施例36 4-(n-甲基-n-(3-(n-boc-l-亮氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素的制备(g-34)
[0325][0326]
参照g-22的制备方法，将n-boc-l-脯氨酸替换为n-boc-l-亮氨酸，得黄色固体，收率71％。
[0327]
esi-ms m/z:532.3[m na] 。
[0328]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.61(s,1h),8.46(s,1h),7.33(t,j＝7.1hz,1h),7.27(d,j＝4.7hz,1h),7.05(d,j＝7.9hz,1h),6.89(d,j＝7.1hz,1h),6.71(d,j＝8.1hz,1h),6.58(s,1h),5.84(s,1h),3.91(t,j＝6.7hz,1h),3.87(s,3h),3.36(s,3h),1.85
–
1.72(m,2h),1.62
–
1.55(m,1h),1.48(s,9h),0.99(dd,j＝6.3hz,6h)。
[0329]
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ170.99,162.89,157.05,154.10,146.11,141.52,130.73,128.73,126.82,122.76,120.35,117.48,116.59,116.07,110.26,96.05,77.26,77.01,76.75,55.96,54.01,43.95,40.90,28.28,24.82,22.96,21.82。
[0330]
实施例37 4-(n-甲基-n-(3-l-亮氨酰氨基-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素的制备(g-35)
[0331]
[0332]
参照g-23的制备方法，得黄色固体，收率71％。
[0333]
esi-ms m/z:432.0[m na] 。
[0334]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.07(s,1h),8.54(d,j＝2.6hz,1h),7.32(t,j＝8.3hz,1h),7.26(d,j＝8.3hz,1h),7.05(d,j＝8.2hz,1h),6.85(t,j＝8.2hz,1h),6.72(d,j＝8.7hz,1h),6.56(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.82(s,1h),3.89(s,3h),3.55(dd,j＝9.9,3.2hz,1h),3.36(s,3h),1.75(m,2h),1.46(t,j＝9.5hz,1h),0.99(dd,j＝9.6,6.1hz,6h)。
[0335]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ174.07,162.81,157.00,154.07,146.44,141.43,130.63,128.88,126.82,122.63,119.99,117.41,116.16,116.09,110.20,95.79,55.94,54.27,43.95,43.92,24.95,23.39,21.24。
[0336]
实施例38 4-(n-甲基-n-(3-(n-boc-l-异亮氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素的制备(g-36)
[0337][0338]
参照g-22的制备方法，将n-boc-l-脯氨酸替换为n-boc-l-异亮氨酸，得黄色固体，收率77％。
[0339]
esi-ms m/z:532.2[m na] 。
[0340]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.46(s,1h),8.41(s,1h),7.33(t,j＝7.3hz,1h),7.27(d,j＝8.2hz,1h),7.04(d,j＝7.8hz,1h),6.89(d,j＝7.3hz,1h),6.72(d,j＝8.5hz,1h),6.58(d,j＝7.4hz,1h),5.84(s,1h),5.14(d,j＝8.2hz,1h),3.87(s,3h),3.36(s,3h),2.02(d,j＝5.9hz,1h),1.56(s,1h),1.47(s,9h),1.24
–
1.16(m,1h),1.01(d,j＝6.7hz,3h),0.96(t,j＝7.3hz,3h)。
[0341]
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ170.08,162.82,157.01,154.09,146.04,141.49,130.72,128.47,126.78,122.74,120.38,117.45,116.54,116.04,110.26,96.10,80.24,60.26,55.96,43.93,37.11,28.27,24.69,15.75,11.48。
[0342]
实施例39 4-(n-甲基-n-(3-l-异亮氨酰氨基-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素的制备(g-37)
[0343][0344]
参照g-23的制备方法，得黄色固体，收率84％。
[0345]
esi-ms m/z:432.1[m na] 。
[0346]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.06(s,1h),8.55(d,j＝2.7hz,1h),7.35
–
7.29(m,1h),7.28
–
7.25(m,1h),7.08
–
7.02(m,1h),6.88
–
6.82(m,1h),6.71(d,j＝8.6hz,1h),6.55(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.82(s,1h),3.88(s,3h),3.45(d,j＝3.4hz,1h),3.37(s,3h),2.19
–
2.09(m,1h),1.49
–
1.38(m,1h),1.27
–
1.12(m,1h),1.04(d,j＝7.0hz,3h),0.93(t,j＝
7.4hz,3h)。
[0347]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ172.92,162.85,157.03,154.13,146.44,141.48,130.66,128.84,126.86,122.64,120.00,117.46,116.17,116.14,110.22,95.90,60.69,55.98,43.96,37.92,23.73,16.32,11.98。
[0348]
实施例40 4-(n-甲基-n-(3-(n-boc-l-酪氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素的制备(g-38)
[0349][0350]
参照g-22的制备方法，将n-boc-l-脯氨酸替换为n-boc-l-酪氨酸，得黄色固体，收率72％。
[0351]
esi-ms m/z:582.2[m na] 。
[0352]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.35(d,j＝2.3hz,1h),8.25(d,j＝4.1hz,1h),7.33(dd,j＝8.3,7.2hz,1h),7.21
–
7.13(m,1h),7.05(d,j＝7.7hz,2h),7.02(d,j＝8.4hz,1h),6.93
–
6.85(m,1h),6.80(d,j＝7.6hz,2h),6.68(d,j＝8.6hz,1h),6.60(d,j＝7.4hz,1h),5.79(s,1h),4.53
–
4.39(m,1h),3.76(s,3h),3.34(s,3h),2.98(m,2h),1.44(s,9h)。
[0353]
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ169.94,163.38,157.26,153.98,146.26,145.59,141.13,130.89,130.27,128.97,128.16,126.75,125.23,122.88,120.58,117.50,116.69,115.74,110.35,95.34,80.51,55.86,43.97,37.56,28.22。
[0354]
实施例41 4-(n-甲基-n-(3-l-酪氨酰氨基-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素的制备(g-39)
[0355][0356]
参照g-23的制备方法，得黄色固体，收率83％。
[0357]
esi-ms m/z:482.1[m na] 。
[0358]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.97(s,1h),8.50(d,j＝2.7hz,1h),7.37
–
7.30(m,1h),7.17(dd,j＝7.7,3.0hz,1h),7.11
–
7.03(m,3h),6.91
–
6.83(m,3h),6.74(d,j＝8.7hz,1h),6.62(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.81(s,1h),3.87(s,3h),3.70(dd,j＝9.5,4.0hz,1h),3.37(s,3h),3.25(dd,j＝13.9,3.9hz,1h),2.71(dd,j＝13.9,9.5hz,1h)。
[0359]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ173.23,163.41,157.23,154.00,146.69,141.21,130.83,130.27,128.98,128.56,128.17,126.82,125.24,122.82,120.41,117.50,116.44,115.79,110.40,95.23,57.39,55.96,44.01,39.94。
[0360]
实施例42 4-(n-甲基-n-(3-(n-boc-l-蛋氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素的制备(g-40)
[0361][0362]
参照g-22的制备方法，将n-boc-l-脯氨酸替换为n-boc-l-蛋氨酸，得黄色固体，收率81％。
[0363]
esi-ms m/z:550.2[m na] 。
[0364]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),8.43(d,j＝2.6hz,1h),7.37
–
7.31(m,1h),7.30
–
7.23(m,1h),7.04(dd,j＝8.3,1.2hz,1h),6.88(t,j＝7.4hz,1h),6.73(d,j＝8.7hz,1h),6.64
–
6.56(m,1h),5.83(s,1h),4.54
–
4.44(m,1h),3.87(s,3h),3.36(s,3h),2.73
–
2.56(m,2h),2.33
–
2.17(m,1h),2.14(s,3h),2.09
–
1.94(m,1h),1.48(s,9h)。
[0365]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ169.94,162.80,157.01,154.11,146.16,141.50,130.75,128.53,126.77,122.77,120.53,117.48,116.66,116.05,110.34,96.14,80.53,55.96,54.30,43.98,31.15,30.27,28.28,15.23。
[0366]
实施例43 4-(n-甲基-n-(3-l-蛋氨酰氨基-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素的制备(g-41)
[0367][0368]
参照g-23的制备方法，得黄色固体，收率60％。
[0369]
esi-ms m/z:450.2[m na] 。
[0370]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ10.03(s,1h),8.52(d,j＝2.7hz,1h),7.35
–
7.30(m,1h),7.19
–
7.15(m,1h),7.05(dd,j＝8.3,1.2hz,1h),6.88
–
6.84(m,1h),6.73(d,j＝8.7hz,1h),6.59(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.82(s,1h),3.89(s,3h),3.69(dd,j＝8.5,4.4hz,1h),3.36(s,3h),2.74
–
2.62(m,2h),2.34
–
2.28(m,1h),2.13(s,3h),2.11(dd,j＝8.7,5.7hz,1h)。
[0371]
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ173.03,162.79,156.99,154.09,146.47,141.44,130.66,128.72,126.79,122.64,120.17,117.42,116.21,116.08,110.29,95.84,55.95,54.89,43.93,33.72,30.66,21.39,15.19。
[0372]
实施例44 4-(n-甲基-n-(3-(n-cbz-l-谷氨酰胺氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素的制备(g-42)
[0373][0374]
参照g-22的制备方法，将n-boc-l-脯氨酸替换为n-cbz-l-谷氨酸，得黄色固体，收率70％。
[0375]
esi-ms m/z:581.2[m na] 。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.82(s,1h),8.37(d,j＝
2.5hz,1h),7.38
–
7.22(m,,7h),7.03(d,j＝8.2hz,1h),6.87(t,j＝7.5hz,1h),6.71(d,j＝8.7hz,1h),6.61(dd,j＝8.6,2.4hz,1h),5.82(s,1h),5.15(d,j＝12.3hz,1h),5.11(d,j＝12.3hz,1h),4.41(s,1h),3.80(s,3h),3.33(s,3h),2.54
–
2.46(m,1h),2.41(dd,j＝14.3,8.0hz,1h),2.23(d,j＝7.7hz,1h),2.08(dt,j＝13.9,7.5hz,1h)。
[0376]
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ175.09,169.88,162.89,157.04,156.69,154.05,146.43,141.36,137.82,136.14,130.79,128.98,126.76,125.24,122.82,120.68,117.44,116.84,115.99,110.48,95.88,56.00,55.49,43.96,31.65,28.17,21.41。
[0377]
实施例45 4-(n-甲基-n-(3-l-谷氨酰胺氨酰氨基-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素的制备(g-43)
[0378][0379]
参照g-23的制备方法，得黄色固体，收率62％。
[0380]
esi-ms m/z:447.1[m na] 。
[0381]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.80(s,1h),8.03(d,j＝2.5hz,1h),7.22(m,,1h),7.03(d,j＝8.2hz,1h),6.82(t,j＝7.5hz,1h),6.70(d,j＝8.7hz,1h),6.65(dd,j＝8.6,2.4hz,1h),5.82(s,1h),4.41(m,1h),3.80(s,3h),3.34(s,3h),2.54(m,1h),2.41(dd,j＝14.3,8.0hz,1h),2.23(d,j＝7.7hz,1h),2.08(dt,j＝13.9,7.5hz,1h)。
[0382]
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ173,162.89,157.05,154.05,146.43,141.08,130.82,128.98,126.76,122.82,120.68,117.44,116.84,115.99,110.48,95.88,56.00,55.49,43.96,31.65,28.17,21.41。
[0383]
实施例46 4-(n-甲基-n-(3-(n-boc-l-羟脯氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素的制备(g-44)
[0384][0385]
参照g-22的制备方法，将n-boc-l-脯氨酸替换为n-boc-l-羟脯氨酸，得黄色固体，收率71％。
[0386]
esi-ms m/z:532.2[m na] 。
[0387]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.30(s,1h),8.50(d,j＝2.6hz,1h),7.33(m,1h),7.16(dd,j＝10.4,7.5hz,1h),7.15(dd,j＝8.2,1.0hz,1h),6.90
–
6.82(m,1h),6.73(d,j＝8.7hz,1h),6.58(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.81(s,1h),4.50(s,1h),4.17(t,j＝8.4hz,1h),3.89(s,3h),3.36(s,3h),3.14(dd,j＝12.5,1.2hz,1h),2.90(dd,j＝12.5,3.1hz,1h),2.42
–
2.36(m,1h),2.14(s,9h),2.12
–
2.02(m,1h)。
[0388]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ173.51,162.98,157.09,154.03,146.64,141.34,130.70,128.95,126.80,122.69,120.20,117.42,116.25,116.04,110.33,95.58,60.57,
55.96,55.45,43.95,39.79,38.24,21.40。
[0389]
实施例47 4-(n-甲基-n-(3-l-羟脯氨酰氨基-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素的制备(g-45)
[0390][0391]
参照g-23的制备方法，得黄色固体，收率83％。
[0392]
esi-ms m/z:432.0[m na] 。
[0393]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.31(s,1h),8.49(d,j＝2.6hz,1h),7.37
–
7.30(m,1h),7.16(dd,j＝10.4,7.5hz,1h),7.05(dd,j＝8.2,1.0hz,1h),6.90
–
6.82(m,1h),6.73(d,j＝8.7hz,1h),6.58(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.81(s,1h),4.50(s,1h),4.17(t,j＝8.4hz,1h),3.89(s,3h),3.36(s,3h),3.15(dd,j＝12.5,1.2hz,1h),2.92(dd,j＝12.5,3.1hz,1h),2.42
–
2.36(m,1h),2.12
–
2.02(m,1h)。
[0394]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ173.51,162.98,157.08,154.03,146.64,141.34,130.70,128.95,126.80,122.69,120.20,117.42,116.25,116.04,110.33,95.58,60.57,55.96,55.45,43.95,39.79,21.40。
[0395]
实施例48 4-(n-甲基-n-(3-(n-boc-l-丝氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素的制备(g-46)
[0396][0397]
参照g-22的制备方法，将n-boc-l-脯氨酸替换为n-boc-l-丝氨酸，得黄色固体，收率65％。
[0398]
esi-ms m/z:506.2[m na] 。
[0399]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ9.10(s,1h),8.41(d,j＝2.7hz,1h),7.36
–
7.31(m,1h),7.29
–
7.23(m,1h),7.19
–
7.15(m,1h),7.03(dd,j＝8.2,1.3hz,1h),6.88(dd,j＝11.2,4.1hz,1h),6.73(d,j＝8.7hz,1h),6.61(dd,j＝8.6,2.6hz,1h),5.83(s,1h),4.36(s,1h),4.25(d,j＝10.8hz,1h),3.86(s,3h),3.78(s,1h),3.35(s,3h),1.50(s,9h)。
[0400]
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ169.64,162.89,157.04,154.09,146.30,141.44,130.78,128.99,128.18,126.75,122.79,120.64,117.49,116.76,116.03,110.44,96.00,80.76,62.46,55.98,55.85,43.97,28.26。
[0401]
实施例49 4-(n-甲基-n-(3-l-丝氨酰氨基-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素的制备(g-47)
[0402]
[0403]
参照g-23的制备方法，得黄色固体，收率73％。
[0404]
esi-ms m/z:406.1[m na] 。
[0405]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.08(s,1h),8.48(t,j＝4.3hz,1h),7.36
–
7.30(m,1h),7.18(d,j＝7.3hz,1h),7.04(d,j＝7.1hz,1h),6.86(t,j＝7.6hz,1h),6.76
–
6.72(m,1h),6.61(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.83(s,1h),4.08
–
3.98(m,1h),3.89(s,3h),3.87
–
3.82(m,1h),3.70(d,j＝9.2hz,1h),3.36(s,3h)。
[0406]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ171.95,162.93,157.07,154.10,146.55,141.44,130.76,129.01,128.48,126.79,122.75,120.53,117.50,116.39,116.08,110.42,95.89,65.00,56.75,56.02,44.00,29.69。
[0407]
实施例50 4-(n-甲基-n-(3-(d-boc-l-酪氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素的制备(g-48)
[0408][0409]
参照g-22的制备方法，将n-boc-l-脯氨酸替换为n-boc-l-酪氨酸，得黄色固体，收率57％。
[0410]
esi-ms m/z:582.2[m na] 。
[0411]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.36(d,j＝2.6hz,1h),8.25(s,1h),7.36
–
7.31(m,1h),7.19
–
7.14(m,1h),7.05(d,j＝8.1hz,2h),7.02(dd,j＝8.3,1.2hz,1h),6.93
–
6.84(m,1h),6.80(d,j＝8.4hz,2h),6.68(d,j＝8.5hz,1h),6.60(d,j＝8.5hz,1h),5.79(s,1h),4.55
–
4.38(m,1h),3.77(s,3h),3.34(s,3h),3.17
–
2.98(m,2h),1.44(s,9h),1.42
–
1.37(m,1h)。
[0412]
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ170.00,163.43,157.31,155.67,154.05,146.32,141.19,130.94,130.33,129.03,128.22,126.81,122.93,120.63,117.56,116.73,115.98,115.80,110.40,95.40,55.92,44.02,37.62,28.28。
[0413]
实施例51 4-(n-甲基-n-(3-d-酪氨酰氨基-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素的制备(g-49)
[0414][0415]
参照g-23的制备方法，得黄色固体，收率73％。
[0416]
esi-ms m/z:482.1[m na]。
[0417]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.95(s,1h),8.51(d,j＝2.7hz,1h),7.36
–
7.31(m,1h),7.29
–
7.25(m,1h),7.09(d,j＝8.4hz,2h),7.06(dd,j＝8.3,1.3hz,1h),6.90
–
6.85(m,1h),6.83(d,j＝8.4hz,2h),6.74(d,j＝8.7hz,1h),6.61(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.82(s,1h),3.87(s,3h),3.71(dd,j＝9.5,4.0hz,1h),3.37(s,3h),3.26(dd,j＝13.9,3.9hz,1h),2.72(dd,j＝13.9,9.5hz,1h)。
[0418]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ173.02,163.20,157.20,155.19,154.06,146.62,141.32,130.78,130.33,128.92,128.61,126.81,122.76,120.33,117.52,116.41,116.05,115.73,110.36,95.55,57.40,55.96,44.00,39.95。
[0419]
实施例52 4-(n-甲基-n-(3-(n,n-二甲基-l-丙氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素的制备(g-50)
[0420][0421]
在氩气保护下，将g-30溶解于dmf中，加入无水碳酸钾和碘甲烷，室温搅拌48小时至反应完全，将反应液倒入乙酸乙酯中，依次用水、饱和氯化钠洗涤，有机层经无水硫酸镁干燥，浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化，得黄色固体，收率43％。
[0422]
esi-ms m/z:396.0[m h] 。
[0423]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ9.87(s,1h),8.52(d,j＝2.3hz,1h),7.36(t,j＝7.0hz,1h),7.33
–
7.27(m,1h),7.10(d,j＝8.1hz,1h),6.90(t,j＝7.6hz,1h),6.75(d,j＝8.6hz,1h),6.59(dd,j＝8.5,2.6hz,1h),5.85(s,1h),3.92(s,3h),3.39(s,3h),3.23(q,j＝6.9hz,1h),2.38(s,6h),1.33(d,j＝6.9hz,3h)。
[0424]
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ172.71,162.88,157.10,154.14,146.53,141.51,130.70,129.00,126.87,122.71,120.00,117.46,116.45,116.17,110.35,95.92,65.28,56.05,43.97,42.17,10.42。
[0425]
实施例53 4-(n-甲基-n-(3-(n,n-二乙基-l-丙氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素(g-51)和4-(n-甲基-n-(3-(n-乙基-l-丙氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素(g-52)的制备
[0426][0427]
参照g-50的合成方法，以碘乙烷替换碘甲烷，制备得黄色固体状g-51、g-52样品，收率分别为43％和18％。
[0428]
g-51：esi-ms m/z:424.1[m h] 。
[0429]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.26(s,1h),8.51(d,j＝2.6hz,1h),7.32(t,j＝7.6hz,1h),7.28
–
7.23(m,1h),7.07(d,j＝8.1hz,1h),6.86(t,j＝7.6hz,1h),6.71(d,j＝8.6hz,1h),6.54(dd,j＝8.6,2.3hz,1h),5.81(s,1h),3.87(s,3h),3.53(q,j＝6.9hz,1h),3.35(s,3h),2.62(dq,j＝14.5,7.3hz,2h),2.49(dq,j＝13.5,6.8hz,2h),1.28(d,j＝7.0hz,3h),1.13(t,j＝7.1hz,6h)。
[0430]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ173.53,162.81,157.03,154.07,146.33,141.49,130.63,129.09,126.84,122.66,119.75,117.40,116.12,116.04,110.17,95.85,60.02,55.77,44.08,43.95,13.61,8.63。
[0431]
g-52：esi-ms m/z:396.1[m h] 。
[0432]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ10.06(s,1h),8.52(d,j＝2.6hz,1h),7.38
–
7.29(m,1h),7.29
–
7.22(m,1h),7.07(d,j＝7.0hz,1h),6.87(t,j＝7.0hz,1h),6.71(d,j＝8.6hz,1h),6.55(dd,j＝8.5,2.6hz,1h),5.83(s,1h),3.89(s,3h),3.37(s,3h),3.34
–
3.25(m,1h),2.85
–
2.72(m,1h),2.72
–
2.60(m,1h),1.42(d,j＝6.9hz,3h),1.18(t,j＝7.1hz,3h)。
[0433]
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ173.65,162.88,157.09,154.14,146.52,141.54,130.71,128.95,126.90,122.72,120.04,117.47,116.25,116.17,110.26,95.96,59.17,55.97,44.00,43.16,19.76,15.55。
[0434]
实施例54 4-(n-甲基-n-(3-(n,n-二丙基-l-丙氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素(g-53)和4-(n-甲基-n-(3-(n-丙基-l-丙氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素(g-54)的制备
[0435][0436]
参照g-50的合成方法，以碘代正丙烷替换碘甲烷，制备得黄色固体状g-53、g-54样品，收率分别为10％和44％。
[0437]
g-53：esi-ms m/z:452.2[m h] 。
[0438]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ10.24(s,1h),8.54(d,j＝2.3hz,1h),7.33(t,j＝7.0hz,1h),7.27
–
7.21(m,1h),7.09(d,j＝8.0hz,1h),6.87(t,j＝7.1hz,1h),6.71(d,j＝8.5hz,1h),6.54(dd,j＝8.4,2.5hz,1h),5.82(s,1h),3.86(s,3h),3.52(q,j＝6.9hz,1h),3.36(s,3h),2.44(t,j＝7.1hz,4h),1.65
–
1.43(m,4h),1.28(d,j＝6.8hz,3h),0.95(t,j＝7.3hz,6h)。
[0439]
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ173.49,162.85,157.08,154.11,146.24,141.53,130.66,129.17,126.87,122.68,119.71,117.44,116.16,115.96,110.16,95.91,60.48,55.63,52.65,43.97,21.46,11.69,7.88。
[0440]
g-54：esi-ms m/z:410.1[m h] 。
[0441]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ10.10(s,1h),8.55(d,j＝2.1hz,1h),7.33(t,j＝7.3hz,1h),7.27
–
7.21(m,1h),7.08(d,j＝7.6hz,1h),6.87(t,j＝7.0hz,1h),6.71(d,j＝8.4hz,1h),6.55(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),5.82(s,1h),3.88(s,3h),3.37(s,3h),3.28(q,j＝6.8hz,1h),2.80
–
2.66(m,1h),2.65
–
2.50(m,1h),1.60
–
1.53(m,2h),1.42(d,j＝6.8hz,3h),1.01(t,j＝7.2hz,3h)。
[0442]
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ173.78,162.82,157.05,154.10,146.45,141.49,130.65,128.96,126.87,122.67,119.93,117.42,116.13(2c),110.17,95.89,59.28,55.80,50.64,43.96,23.45,19.74,11.61。
[0443]
实施例55 4-(n-甲基-n-(3-(n-异丙基-l-丙氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素的制备(g-55)
[0444][0445]
参照g-50的合成方法，以碘代异丙烷替换碘甲烷，制备得黄色固体，收率为36％。
[0446]
esi-ms m/z:410.1[m h] 。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ10.24(s,1h),8.52(d,j＝2.5hz,1h),7.32(d,j＝6.9hz,1h),7.29
–
7.22(m,1h),7.08(d,j＝7.2hz,1h),6.87(t,j＝7.0hz,1h),6.71(d,j＝8.6hz,1h),6.55(dd,j＝8.5,2.5hz,1h),5.82(s,1h),3.89(s,3h),3.40
–
3.32(m,4h),2.91
–
2.77(m,1h),1.41(d,j＝6.9hz,3h),1.14(t,j＝6.0hz,6h)。
[0447]
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ174.20,162.85,157.08,154.12,146.54,141.52,130.67,128.94,126.88,122.68,119.96,117.43,116.12(2c),110.22,95.91,56.81,55.89,48.53,43.96,23.54,22.86,20.30。
[0448]
实施例56 4-(n-甲基-n-(3-(n-异丁基-l-丙氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素的制备(g-56)
[0449][0450]
参照g-50的合成方法，以碘代异丁烷替换碘甲烷，制备得黄色固体，收率为38％。
[0451]
esi-ms m/z:424.1[m h] 。
[0452]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ10.10(s,1h),8.56(d,j＝1.5hz,1h),7.33(t,j＝7.2hz,1h),7.27
–
7.22(m,1h),7.09(d,j＝8.0hz,1h),6.87(t,j＝7.4hz,1h),6.71(d,j＝8.5hz,1h),6.54(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),5.82(s,1h),3.86(s,3h),3.36(s,3h),3.26(q,j＝6.8hz,1h),2.62(dd,j＝11.1,5.4hz,1h),2.38(dd,j＝10.8,7.9hz,1h),1.84
–
1.69(m,1h),1.42(d,j＝6.8hz,3h),1.04(d,j＝6.4hz,3h),0.98(d,j＝6.5hz,3h)。
[0453]
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ173.79,162.83,157.10,154.16,146.44,141.55,130.68,129.05,126.91,122.70,119.92,117.46,116.20,116.13,110.17,96.00,59.48,56.94,55.69,43.98,28.92,20.57,20.42,19.73。
[0454]
实施例57 4-(n-甲基-n-(3-(n,n-二丁基-l-丙氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素(g-57)和4-(n-甲基-n-(3-(n-丁基-l-丙氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素(g-58)的制备
[0455][0456]
参照g-50的合成方法，以碘代正丁烷替换碘甲烷，制备得黄色固体g-57、g-58样品，收率分别为10％和63％。
[0457]
g-57:esi-ms m/z:480.2[m h] 。
[0458]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ10.24(s,1h),8.58(d,j＝2.4hz,1h),7.36(t,j＝7.1hz,1h),7.33
–
7.27(m,1h),7.12(d,j＝7.3hz,1h),6.90(t,j＝7.1hz,1h),6.75(d,j＝8.5hz,1h),6.58(dd,j＝8.5,2.5hz,1h),5.86(s,1h),3.90(s,3h),3.56(q,j＝6.8hz,1h),3.40(s,3h),2.59
–
2.43(m,4h),1.57
–
1.50(m,4h),1.49
–
1.35(m,4h),1.31(d,j＝6.9hz,3h),0.97(t,j＝7.2hz,6h)。
[0459]
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ173.49,162.82,157.11,154.16,146.27,141.59,130.65,129.22,126.87,122.66,119.70,117.46,116.22,116.01,110.17,96.01,60.44,55.62,50.45,43.95,30.55,20.37,14.05,7.89。
[0460]
g-58：esi-ms m/z:424.1[m h] 。
[0461]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ10.07(s,1h),8.54(d,j＝1.6hz,1h),7.32(t,j＝7.0hz,1h),7.29
–
7.22(m,1h),7.08(d,j＝7.9hz,1h),6.87(t,j＝7.4hz,1h),6.71(d,j＝8.5hz,1h),6.55(dd,j＝8.3,2.0hz,1h),5.82(s,1h),3.88(s,3h),3.37(s,3h),3.28(q,j＝6.5hz,1h),2.74(dt,j＝12.0,5.8hz,1h),2.65
–
2.55(m,1h),1.55
–
1.39(m,7h),0.95(t,j＝7.0hz,3h)。
[0462]
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ173.75,162.83,157.06,154.12,146.46,141.50,130.66,128.96,126.87,122.67,119.95,117.42,116.17(2c),110.18,95.91,59.35,55.80,48.55,43.95,32.49,20.23,19.72,14.00。
[0463]
实施例58 4-(n-甲基-n-(3-(n,n-二正庚基-l-丙氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素(g-59)和4-(n-甲基-n-(3-(n-正庚基-l-丙氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素(g-60)的制备
[0464][0465]
参照g-50的合成方法，以碘代正庚烷替换碘甲烷，制备得黄色固体状g-59和g-60样品，收率分别为19％和60％。
[0466]
g-59:esi-ms m/z:564.3[m h] 。
[0467]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ10.20(s,1h),8.55(d,j＝1.2hz,1h),7.32(t,j＝7.5hz,1h),7.28
–
7.22(m,1h),7.09(d,j＝8.1hz,1h),6.86(t,j＝7.4hz,1h),6.71(d,j＝8.5hz,1h),6.55(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),5.82(s,1h),3.86(s,3h),3.52(q,j＝6.8hz,1h),3.36(s,3h),2.53
–
2.37(m,4h),1.56
–
1.47(m,4h),1.46
–
1.20(m,19h),0.86(t,j＝6.2hz,6h)。
[0468]
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ173.50,162.80,157.11,154.16,146.25,141.59,130.65,129.20,126.87,122.64,119.68,117.45,116.23,115.99,110.11,96.04,60.44,55.63,50.77,43.95,31.82,29.24,28.39,27.20,22.60,14.06,7.89。
[0469]
g-60:esi-ms m/z:466.0[m h] 。
[0470]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ10.07(s,1h),8.54(d,j＝2.3hz,1h),7.33(t,j＝7.1hz,1h),7.29
–
7.22(m,1h),7.08(d,j＝7.4hz,1h),6.87(t,j＝7.0hz,1h),6.71(d,j＝8.6hz,
1h),6.54(dd,j＝8.5,2.6hz,1h),5.82(s,1h),3.88(s,3h),3.37(s,3h),3.30
–
3.21(m,1h),2.73(dt,j＝11.1,6.6hz,1h),2.60(dt,j＝11.6,7.1hz,1h),1.56
–
1.28(m,13h),0.88(t,j＝6.5hz,3h)。
[0471]
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ173.78,162.82,157.07,154.13,146.46,141.53,130.66,128.98,126.88,122.67,119.94,117.44,116.17(2c),110.18,95.96,59.37,55.84,48.92,43.96,31.79,30.42,29.25,27.09,22.61,19.76,14.06。
[0472]
实施例59 4-(n-甲基-n-(3-(n,n-二正辛基-l-丙氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素(g-61)和4-(n-甲基-n-(3-(n-正辛基-l-丙氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素(g-62)的制备
[0473][0474]
参照g-50的合成方法，以碘代正辛烷替换碘甲烷，制备得黄色固体状g-61和g-62样品，收率分别为26％和42％。
[0475]
g-61:esi-ms m/z:592.5[m h] 。
[0476]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ10.21(s,1h),8.55(d,j＝2.6hz,1h),7.32(t,j＝7.0hz,1h),7.29
–
7.23(m,1h),7.10(d,j＝8.1hz,1h),6.86(t,j＝7.0hz,1h),6.71(d,j＝8.6hz,1h),6.55(dd,j＝8.5,2.6hz,1h),5.82(s,1h),3.86(s,3h),3.52(q,j＝7.0hz,1h),3.36(s,3h),2.54
–
2.35(m,4h),1.57
–
1.43(m,4h),1.40
–
1.20(m,23h),0.86(t,j＝6.8hz,6h)。
[0477]
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ173.52,162.83,157.12,154.16,146.26,141.59,130.66,129.21,126.89,122.67,119.70,117.46,116.23,115.99,110.12,96.02,60.42,55.65,50.78,43.98,31.84,29.56,29.30,28.40,27.26,22.65,14.09,7.89。
[0478]
g-62:esi-ms m/z:480.2[m h] 。
[0479]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ10.07(s,1h),8.54(d,j＝2.5hz,1h),7.33(t,j＝7.7hz,1h),7.30
–
7.22(m,1h),7.08(dd,j＝8.1,1.1hz,1h),6.87(t,j＝7.0hz,1h),6.71(d,j＝8.6hz,1h),6.55(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.82(s,1h),3.88(s,3h),3.37(s,3h),3.27(q,j＝6.8hz,1h),2.81
–
2.67(m,1h),2.66
–
2.53(m,1h),1.59
–
1.28(m,15h),0.87(t,j＝6.9hz,3h)。
[0480]
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ173.78,162.81,157.06,154.12,146.46,141.52,130.66,128.97,126.87,122.66,119.93,117.43,116.17(2c),110.17,95.94,59.35,55.83,48.91,43.95,31.80,30.41,29.55,29.23,27.13,22.61,19.74,14.05。
[0481]
实施例60 4-(n-甲基-n-(3-(n-(2-羟基乙基)-l-丙氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素(g-63)和4-(n-甲基-n-(3-(n,n-二(2-羟基乙基)-l-丙氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素(g-64)的制备
[0482][0483]
参照g-50的合成方法，以溴乙烷替换碘甲烷，制备得黄色固体状g-63、g-64样品，收率分别为13％和32％。
[0484]
g-63:esi-ms m/z:434.0[m na]

。
[0485]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ9.92(s,1h),8.49(d,j＝2.5hz,1h),7.33(t,j＝7.0hz,1h),7.26(d,j＝8.3hz,1h),7.07(d,j＝7.1hz,1h),6.88(t,j＝7.1hz,1h),6.72(d,j＝8.6hz,1h),6.57(dd,j＝8.6,2.6hz,1h),5.82(s,1h),3.89(s,3h),3.83
–
3.73(m,2h),3.36(s,3h),3.36
–
3.29(m,1h),3.00
–
2.89(m,1h),2.84
–
2.73(m,1h),1.45(d,j＝6.9hz,3h)。
[0486]
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ173.33,162.92,157.07,154.06,146.41,141.50,130.72,128.69,126.83,122.74,120.14,117.42,116.24,116.06,110.28,95.81,61.79,59.10,55.97,50.48,43.96,19.67。
[0487]
g-64:esi-ms m/z:478.3[m na]

。
[0488]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ10.07(s,1h),8.46(d,j＝2.5hz,1h),7.33(t,j＝7.0hz,1h),7.29
–
7.21(m,1h),7.07(d,j＝7.3hz,1h),6.89(t,j＝7.0hz,1h),6.72(d,j＝8.7hz,1h),6.57(d,j＝6.0hz,1h),5.80(s,1h),3.95
–
3.69(m,7h),3.66
–
3.50(m,1h),3.34(s,3h),3.00
–
2.67(m,4h),1.37(d,j＝6.9hz,3h)。
[0489]
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ172.32,162.96,157.08,154.03,146.47,141.48,130.74,128.86,126.85,122.82,120.16,117.41,116.48,116.04,110.51,95.68,61.81,60.24,55.97,52.20,43.98,8.92。
[0490]
实施例61 4-(n-甲基-n-(3-对甲基苯磺酰氨基-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素的制备(g-65)
[0491][0492]
在氩气保护下，将化合物g-30和dipea溶解于dmf中，加入对甲基苯磺酰氯，室温搅拌48小时至反应完全，加少许水终止反应，将反应液分散于乙酸乙酯和水中，萃取，所得有机层用饱和氯化钠洗涤，再经无水硫酸镁干燥，浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化，得黄色固体，收率73％。
[0493]
esi-ms m/z:544.0[m na]

。
[0494]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.95(s,1h),8.39(d,j＝2.2hz,1h),7.84(d,j＝8.0hz,2h),7.41
–
7.24(m,4h),7.06(d,j＝8.1hz,1h),6.91(t,j＝7.5hz,1h),6.75(d,j＝8.5hz,1h),6.63(d,j＝8.4hz,1h),5.88(s,1h),4.04
–
3.95(m,1h),3.91(s,3h),3.38(s,3h),2.44(s,3h),1.37(d,j＝7.0hz,3h)。
[0495]
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ169.55,162.94,157.03,154.07,146.42,144.10,
141.38,136.27,130.79,129.88,128.41,127.24,126.74,122.81,120.67,117.47,116.45,116.01,110.45,95.90,56.13,53.47,43.96,21.53,18.57。
[0496]
实施例62 4-(n-甲基-n-(3-(n-苯甲酰基-l-丙氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素的制备(g-66)
[0497][0498]
在氩气保护下，将化合物g-30和dipea溶解于dmf中，加入苯甲酰氯，室温搅拌48小时至反应完全，加少许水终止反应，将反应液分散于乙酸乙酯和水中，萃取，所得有机层用饱和氯化钠洗涤，再经无水硫酸镁干燥，浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化，得黄色固体，收率94％。
[0499]
esi-ms m/z:494.0[m na]

。
[0500]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.69(s,1h),8.41(d,j＝2.6hz,1h),7.86(d,j＝7.5hz,2h),7.53(t,j＝7.3hz,1h),7.45(t,j＝7.6hz,2h),7.35
–
7.29(m,1h),7.25(d,j＝8.2hz,1h),7.05
–
7.01(m,1h),6.89
–
6.82(m,1h),6.72(d,j＝8.7hz,1h),6.60(dd,j＝8.6,2.6hz,1h),5.81(s,1h),4.91(p,j＝7.0hz,1h),3.85(s,3h),3.33(s,3h),1.61(d,j＝7.0hz,3h)。
[0501]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.63,167.58,162.97,157.14,154.20,146.34,141.58,133.60,132.11,130.90,128.77,127.22,126.89,122.93,120.69,117.59,116.85,116.15,110.56,110.14,96.13,56.16,50.32,44.11,18.11。
[0502]
实施例63 4-(n-甲基-n-(3-(n-乙酰基-l-丙氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素的制备(g-67)
[0503][0504]
在氩气保护下，将化合物g-30和吡啶溶解于dcm中，加入乙酸酐，0℃搅拌2小时至反应完全，加少许水终止反应，将反应液分散于乙酸乙酯和水中，萃取，所得有机层依次用水、1mol
·
l-1
hcl和饱和氯化钠洗涤，再经无水硫酸镁干燥，浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化，得黄色固体，收率98％。
[0505]
esi-ms m/z:432.0[m na]

。
[0506]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.63(s,1h),8.39(d,j＝2.5hz,1h),7.33(t,j＝7.7hz,1h),7.26(d,j＝8.3hz,1h),7.03(d,j＝8.2hz,1h),6.87(t,j＝7.6hz,1h),6.73(d,j＝8.7hz,1h),6.61(dd,j＝8.6,2.6hz,1h),6.57
–
6.48(m,1h),5.82(s,1h),4.68(p,j＝7.1hz,1h),3.88(s,3h),3.34(s,3h),2.08(s,3h),1.48(d,j＝7.0hz,3h)。
[0507]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.67,170.58,163.03,157.15,154.18,146.37,141.50,130.91,128.78,126.88,122.93,120.65,117.57,116.83,116.12,110.55,95.94,56.19,49.94,44.12,23.17,17.75。
[0508]
实施例64 4-(n-甲基-n-(3-(n-丙酰基-l-丙氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆
素的制备(g-68)
[0509][0510]
参照g-67的制备方法，将丙酸酐替换乙酸酐，得黄色固体，收率93％。
[0511]
esi-ms m/z:446.1[m na]

。
[0512]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.66(s,1h),8.40(d,j＝2.5hz,1h),7.33(ddd,j＝8.5,7.1,1.6hz,1h),7.25(dd,j＝8.3,1.5hz,1h),7.03(dd,j＝8.3,1.6hz,1h),6.87(ddd,j＝8.4,7.1,1.5hz,1h),6.73(d,j＝8.7hz,1h),6.60(dd,j＝8.6,2.5hz,1h),6.56
–
6.45(m,1h),5.82(s,1h),4.69(p,j＝7.1hz,1h),3.87(s,3h),3.34(s,3h),2.32(q,j＝7.6hz,2h),1.49(d,j＝7.0hz,3h),1.21(td,j＝7.6,1.5hz,3h)。
[0513]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ174.33,170.81,163.02,157.14,154.16,146.37,141.46,130.89,128.81,126.88,122.92,120.59,117.53,116.81,116.10,110.51,95.85,56.13,49.79,44.09,29.52,17.71,9.84。
[0514]
实施例65 4-(n-甲基-n-(3-(n-戊酰基-l-丙氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素的制备(g-69)
[0515][0516]
参照g-67的制备方法，将戊酸酐替换乙酸酐，得黄色固体，收率98％。
[0517]
esi-ms m/z:474.1[m na]

。
[0518]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.61(s,1h),8.40(d,j＝2.7hz,1h),7.33(ddd,j＝8.5,7.0,1.5hz,1h),7.27(d,j＝2.4hz,1h),7.03(dd,j＝8.3,1.5hz,1h),6.87(ddd,j＝8.4,7.0,1.4hz,1h),6.72(d,j＝8.6hz,1h),6.60(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),6.29
–
6.21(m,1h),5.82(s,1h),4.69(p,j＝7.1hz,1h),3.87(s,3h),3.35(s,3h),2.32
–
2.22(m,2h),1.66(p,j＝7.6hz,2h),1.48(d,j＝7.0hz,3h),1.44
–
1.31(m,2h),0.92(t,j＝7.3hz,3h)。
[0519]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ173.64,170.72,162.98,157.16,154.24,146.33,141.57,130.90,128.83,126.91,122.92,120.61,117.60,116.83,116.18,110.51,96.10,56.13,49.77,44.12,36.35,27.84,22.47,17.84,13.93。
[0520]
实施例66 4-(n-甲基-n-(3-(n,n-二乙基-l-亮氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素(g-70)和4-(n-甲基-n-(3-(n-乙基-l-亮氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素(g-71)的制备
[0521][0522]
在氩气保护下，将g-35溶解于dmf中，加入无水碳酸钾和碘乙烷，室温搅拌48小时
至反应完全，将反应液倒入乙酸乙酯中，依次用水、饱和氯化钠洗涤，有机层经无水硫酸镁干燥，浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化，得黄色固体状g-70、g-71样品，收率分别为18％和31％。
[0523]
g-70：esi-ms m/z:466.2[m h]

。
[0524]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.32(s,1h),8.53(dd,j＝2.8,1.1hz,1h),7.33(ddd,j＝8.4,7.1,1.5hz,1h),7.28
–
7.24(m,1h),7.08(dd,j＝8.3,1.5hz,1h),6.87(ddd,j＝8.3,7.0,1.4hz,1h),6.71(d,j＝8.6hz,1h),6.53(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.81(s,1h),3.88(s,3h),3.43(dd,j＝8.1,4.1hz,1h),3.36(s,3h),2.63(dq,j＝14.3,7.3,6.5hz,2h),2.51(dq,j＝13.5,6.8hz,2h),1.98
–
1.79(m,2h),1.40
–
1.30(m,1h),1.15(t,j＝7.1hz,6h),1.01(d,j＝6.5hz,3h),0.95(d,j＝6.5hz,3h)。
[0525]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ174.02,162.99,157.19,154.23,146.51,141.64,130.78,129.36,127.03,122.83,119.87,117.54,116.28,116.13,110.30,95.87,62.24,55.94,44.48,44.14,34.40,29.80,26.63,23.47,22.13,14.21。
[0526]
g-71：esi-ms m/z:438.1[m h]

。
[0527]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.13(s,1h),8.53(d,j＝2.7hz,1h),7.33(ddd,j＝8.5,7.0,1.5hz,1h),7.26(dd,j＝9.1,1.8hz,1h),7.08(dd,j＝8.3,1.5hz,1h),6.87(ddd,j＝8.4,7.1,1.4hz,1h),6.72(d,j＝8.6hz,1h),6.55(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.82(s,1h),3.89(s,3h),3.36(s,3h),3.21(dd,j＝9.6,4.0hz,1h),2.79
–
2.61(m,2h),1.73
–
1.64(m,2h),1.54
–
1.44(m,1h),1.18(t,j＝7.1hz,3h),1.03
–
0.94(m,6h)。
[0528]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ173.95,163.01,157.19,154.22,146.59,141.61,130.81,129.10,127.02,122.83,120.05,117.56,116.31,116.25,110.33,95.98,62.40,56.07,44.10,43.59,43.04,25.40,23.40,21.87,15.75。
[0529]
实施例67 4-(n-甲基-n-(3-(n,n-二丙基-l-亮氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素(g-72)和4-(n-甲基-n-(3-(n-丙基-l-亮氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素(g-73)的制备
[0530][0531]
参照g-70的合成方法，以碘代正丙烷替换碘乙烷，制备得黄色固体状g-72、g-73样品，收率分别为11％和56％。
[0532]
g-72：esi-ms m/z:494.1[m h]

。
[0533]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.24(s,1h),8.55(dd,j＝2.7,1.1hz,1h),7.33(ddd,j＝8.4,7.0,1.5hz,1h),7.27(d,j＝1.4hz,1h),7.08(dd,j＝8.3,1.5hz,1h),6.87(ddd,j＝8.4,7.1,1.4hz,1h),6.71(d,j＝8.6hz,1h),6.53(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.81(s,1h),3.86(s,3h),3.41
–
3.36(m,1h),3.36(s,3h),2.45(t,j＝7.3hz,4h),1.98
–
1.82(m,2h),1.55(ddt,j＝13.9,12.0,6.9hz,4h),1.39
–
1.28(m,1h),1.01(d,j＝6.4hz,3h),0.98
–
0.90(m,9h)。
[0534]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ173.89,162.96,157.17,154.21,146.38,141.61,130.76,129.40,127.00,122.80,119.79,117.51,116.27,116.01,110.28,95.83,62.78,55.75,52.99,44.11,33.88,26.68,23.52,21.99,21.80,11.81。
[0535]
g-73：esi-ms m/z:452.1[m h]

。
[0536]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.13(s,1h),8.55(d,j＝2.6hz,1h),7.33(ddd,j＝8.5,7.0,1.5hz,1h),7.26(dd,j＝8.3,1.5hz,1h),7.09(dt,j＝8.2,1.5hz,1h),6.91
–
6.84(m,1h),6.71(d,j＝8.6hz,1h),6.54(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.82(s,1h),3.87(s,3h),3.37(s,3h),3.20(dd,j＝9.6,4.1hz,1h),2.74
–
2.64(m,1h),2.62
–
2.52(m,1h),1.82
–
1.45(m,5h),1.04
–
0.94(m,9h)。
[0537]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ174.02,162.99,157.19,154.22,146.55,141.58,130.79,129.13,127.02,122.82,120.00,117.54,116.26,110.29,95.98,62.55,55.93,51.18,44.09,43.11,25.41,23.62,23.40,21.87,11.76。
[0538]
实施例68 4-(n-甲基-n-(3-(n-异丙基-l-亮氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素的制备(g-74)
[0539][0540]
参照g-70的合成方法，以碘代异丙烷替换碘乙烷，制备得黄色固体，收率为36％。
[0541]
esi-ms m/z:452.1[m h]

。
[0542]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.26(s,1h),8.53(d,j＝2.3hz,1h),7.37
–
7.28(m,1h),7.30
–
7.23(m,1h),7.08(d,j＝8.1hz,1h),6.91
–
6.81(m,1h),6.71(d,j＝8.6hz,1h),6.54(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.82(d,j＝1.7hz,1h),3.89(s,3h),3.36(s,3h),3.28(dd,j＝10.0,3.2hz,1h),2.81(p,j＝6.3hz,1h),1.80
–
1.65(m,2h),1.52
–
1.41(m,1h),1.13(dd,j＝6.5,2.7hz,6h),1.04
–
0.95(m,6h)。
[0543]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ174.54,162.99,157.19,154.21,146.60,141.59,130.79,129.09,127.02,122.81,119.98,117.54,116.25,116.21,110.29,95.98,60.11,56.00,48.77,44.08,43.54,25.29,23.84,23.54,22.93,21.77。
[0544]
实施例69 4-(n-甲基-n-(3-(n-异丁基-l-亮氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素的制备(g-75)
[0545][0546]
参照g-70的合成方法，以碘代异丁烷替换碘乙烷，制备得黄色固体，收率为38％。
[0547]
esi-ms m/z:466.1[m h]

。
[0548]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.12(s,1h),8.57(d,j＝2.7hz,1h),7.33(td,j＝7.7,7.0,1.5hz,1h),7.27(dd,j＝8.4,1.3hz,1h),7.09(dd,j＝8.2,1.5hz,1h),6.88(ddd,j＝
8.4,7.0,1.4hz,1h),6.70(d,j＝8.6hz,1h),6.53(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.82(s,1h),3.85(s,3h),3.36(s,3h),3.18(dd,j＝9.7,3.7hz,1h),2.57(dd,j＝11.3,5.5hz,1h),2.38(dd,j＝11.2,7.6hz,1h),1.83
–
1.67(m,3h),1.54
–
1.45(m,1h),1.04(d,j＝6.6hz,3h),1.02
–
0.94(m,9h)。
[0549]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ174.05,163.02,157.23,154.26,146.50,141.62,130.82,129.19,127.05,122.84,119.99,117.59,116.30,116.24,110.23,96.08,62.75,57.51,55.79,44.12,43.19,29.06,25.48,23.44,21.91,20.72,20.57。
[0550]
实施例70 4-(n-甲基-n-(3-(n,n-二丁基-l-亮氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素(g-76)和4-(n-甲基-n-(3-(n-丁基-l-亮氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素(g-77)的制备
[0551][0552]
参照g-70的合成方法，以碘代正丁烷替换碘乙烷，制备得黄色固体状g-76、g-77样品，收率分别为14％和47％。
[0553]
g-76：esi-ms m/z:522.2[m h]

。
[0554]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.22(s,1h),8.55(d,j＝2.7hz,1h),7.33(ddd,j＝8.5,7.0,1.5hz,1h),7.28
–
7.24(m,1h),7.08(dd,j＝8.3,1.6hz,1h),6.86(ddd,j＝8.4,7.0,1.5hz,1h),6.70(d,j＝8.6hz,1h),6.53(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.81(s,1h),3.86(s,3h),3.39(dd,j＝8.3,3.5hz,1h),3.36(s,3h),2.57
–
2.38(m,4h),1.98
–
1.81(m,2h),1.55
–
1.27(m,9h),1.01(d,j＝6.4hz,3h),0.95
–
0.89(m,9h)。
[0555]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ173.96,162.99,157.23,154.28,146.39,141.71,130.79,129.46,127.04,122.81,119.81,117.58,116.34,116.06,110.26,95.97,62.67,55.76,50.71,44.15,33.83,30.93,29.82,26.77,23.61,22.03,20.49,14.22。
[0556]
g-77：esi-ms m/z:466.2[m h]

。
[0557]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.12(s,1h),8.55(d,j＝2.6hz,1h),7.33(ddd,j＝8.5,7.0,1.5hz,1h),7.26(dd,j＝8.4,1.5hz,1h),7.08(dd,j＝8.3,1.5hz,1h),6.87(ddd,j＝8.3,7.0,1.4hz,1h),6.72(d,j＝8.6hz,1h),6.55(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.82(s,1h),3.88(s,3h),3.37(s,3h),3.19(dd,j＝9.6,3.9hz,1h),2.70(dt,j＝11.3,6.3hz,1h),2.61(dt,j＝11.5,6.9hz,1h),1.80
–
1.37(m,7h),1.05
–
0.91(m,9h)。
[0558]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ174.02,162.98,157.18,154.21,146.53,141.57,130.79,129.12,127.01,122.81,119.99,117.53,116.25,110.26,95.96,62.61,55.91,49.06,44.08,43.09,32.66,25.40,23.40,21.86,20.37,14.14。
[0559]
实施例71 4-(n-甲基-n-(3-(n,n-二正庚基-l-亮氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素(g-78)和4-(n-甲基-n-(3-(n-正庚基-l-亮氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素(g-79)的制备
[0560][0561]
参照g-70的合成方法，以碘代正庚烷替换碘乙烷，制备得黄色固体状g-78和g-79样品，收率分别为11％和65％。
[0562]
g-78:esi-ms m/z:606.3[m h]

。
[0563]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.23(s,1h),8.56(d,j＝2.7hz,1h),7.33(ddd,j＝8.4,7.1,1.5hz,1h),7.29
–
7.25(m,1h),7.09(dd,j＝8.2,1.5hz,1h),6.86(ddd,j＝8.3,7.0,1.4hz,1h),6.70(d,j＝8.6hz,1h),6.52(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.82(s,1h),3.86(s,3h),3.39(dd,j＝8.2,3.5hz,1h),3.36(s,3h),2.54
–
2.38(m,4h),1.98
–
1.79(m,2h),1.52(p,j＝6.7hz,4h),1.42
–
1.23(m,17h),1.01(d,j＝6.4hz,3h),0.93(d,j＝6.4hz,3h),0.89
–
0.84(m,6h)。
[0564]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ173.99,163.01,157.23,154.27,146.37,141.70,130.79,129.42,127.04,122.80,119.81,117.58,116.33,116.03,110.18,95.97,62.64,55.74,51.01,44.15,33.85,31.97,29.39,28.75,27.33,26.77,23.60,22.76,22.04,14.24。
[0565]
g-79:esi-ms m/z:508.4[m h]

。
[0566]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.09(s,1h),8.54(d,j＝2.7hz,1h),7.33(ddd,j＝8.5,7.0,1.5hz,1h),7.27(d,j＝8.2hz,1h),7.08(dd,j＝8.3,1.5hz,1h),6.87(ddd,j＝8.4,7.0,1.4hz,1h),6.71(d,j＝8.7hz,1h),6.54(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.83(s,1h),3.88(s,3h),3.37(s,3h),3.22(dd,j＝9.5,3.9hz,1h),2.74
–
2.56(m,2h),1.84
–
1.64(m,4h),1.59
–
1.22(m,9h),1.02
–
0.96(m,6h),0.91
–
0.85(m,3h)。
[0567]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ163.03,157.23,154.25,146.57,141.63,130.83,129.12,127.04,122.83,120.06,117.59,116.33,116.29,110.30,96.06,62.63,55.97,49.40,44.11,43.06,31.93,30.52,29.40,27.23,25.44,23.40,22.75,21.92,14.21。
[0568]
实施例72 4-(n-甲基-n-(3-(n,n-二正辛基-l-亮氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素(g-80)和4-(n-甲基-n-(3-(n-正辛基-l-亮氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素(g-81)的制备
[0569][0570]
参照g-70的合成方法，以碘代正辛烷替换碘乙烷，制备得黄色固体状g-80和g-81样品，收率分别为10％和67％。
[0571]
g-80:esi-ms m/z:634.5[m h]

。
[0572]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.24(s,1h),8.56(d,j＝2.7hz,1h),7.33(td,j＝7.6,7.1,1.5hz,1h),7.29
–
7.24(m,1h),7.09(dd,j＝8.4,1.4hz,1h),6.89
–
6.82(m,1h),6.70
(d,j＝8.6hz,1h),6.52(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.81(s,1h),3.86(s,3h),3.39(dd,j＝8.2,3.5hz,1h),3.36(s,3h),2.54
–
2.38(m,4h),1.98
–
1.81(m,2h),1.51(p,j＝6.9hz,4h),1.43
–
1.17(m,21h),1.01(d,j＝6.4hz,3h),0.93(d,j＝6.4hz,3h),0.86(t,j＝6.6hz,6h)。
[0573]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ173.99,163.02,157.23,154.26,146.37,141.70,130.79,129.42,127.04,122.81,119.80,117.58,116.33,116.03,110.18,95.96,62.64,51.02,44.15,33.85,31.97,29.82,29.69,29.43,28.75,27.37,26.77,23.60,22.79,22.04,14.23。
[0574]
g-81:esi-ms m/z:522.3[m h]

。
[0575]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.10(s,1h),8.55(d,j＝2.7hz,1h),7.33(ddd,j＝8.5,7.0,1.5hz,1h),7.27(dd,j＝8.3,1.3hz,1h),7.08(dd,j＝8.3,1.5hz,1h),6.87(ddd,j＝8.4,7.0,1.5hz,1h),6.71(d,j＝8.7hz,1h),6.54(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.83(s,1h),3.88(s,3h),3.36(s,3h),3.20(dd,j＝9.6,3.9hz,1h),2.74
–
2.55(m,2h),1.84
–
1.65(m,2h),1.59
–
1.18(m,13h),1.03
–
0.94(m,6h),0.92
–
0.82(m,3h)。
[0576]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ163.02,157.22,154.25,146.56,141.64,130.82,129.15,127.04,122.83,120.03,117.59,116.31,116.29,110.28,96.07,62.64,55.98,49.43,44.11,43.10,31.96,30.58,29.71,29.40,27.29,25.45,23.42,22.78,21.90,14.23。
[0577]
实施例73 4-(n-甲基-n-(3-(n-对甲基苯磺酰基-l-亮氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素的制备(g-82)
[0578][0579]
在氩气保护下，将化合物g-35和dipea溶解于dmf中，加入对甲基苯磺酰氯，室温搅拌48小时至反应完全，加少许水终止反应，将反应液分散于乙酸乙酯和水中，萃取，所得有机层用饱和氯化钠洗涤，再经无水硫酸镁干燥，浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化，得黄色固体，收率72％。
[0580]
esi-ms m/z:586.0[m na]

。
[0581]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.74(s,1h),8.33(d,j＝2.6hz,1h),7.80(d,j＝8.2hz,2h),7.34(t,j＝7.7hz,1h),7.30
–
7.24(m,3h),7.03(d,j＝8.2hz,1h),6.89(t,j＝7.6hz,1h),6.71(d,j＝8.7hz,1h),6.58(dd,j＝8.6,2.6hz,1h),5.85(s,1h),5.57
–
5.42(m,1h),3.88(s,3h),3.86
–
3.81(m,1h),3.35(s,3h),2.36(s,3h),1.73
–
1.63(m,1h),1.60
–
1.47(m,2h),0.84(d,j＝6.3hz,3h),0.65(d,j＝6.2hz,3h)。
[0582]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ169.91,163.05,157.15,154.20,146.43,144.15,141.48,136.30,130.93,129.84,128.51,127.50,126.90,122.94,120.73,117.61,116.57,116.14,110.50,96.11,56.58,56.27,44.10,42.10,24.58,22.99,21.67,21.28。
[0583]
实施例74 4-(n-甲基-n-(3-(n-苯甲酰基-l-亮氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素的制备(g-83)
[0584][0585]
在氩气保护下，将化合物g-35和dipea溶解于dmf中，加入苯甲酰氯，室温搅拌48小时至反应完全，加少许水终止反应，将反应液分散于乙酸乙酯和水中，萃取，所得有机层用饱和氯化钠洗涤，再经无水硫酸镁干燥，浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化，得黄色固体，收率85％。
[0586]
esi-ms m/z:536.0[m na]

。
[0587]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.69(s,1h),8.41(d,j＝2.6hz,1h),7.88
–
7.81(m,2h),7.56
–
7.49(m,1h),7.45(td,j＝7.6,1.8hz,2h),7.31(ddd,j＝8.6,7.0,1.6hz,1h),7.24(dt,j＝8.4,1.8hz,1h),7.02(dt,j＝8.3,1.5hz,1h),6.98
–
6.90(m,1h),6.85(ddd,j＝8.4,7.0,1.5hz,1h),6.71(dd,j＝8.7,1.3hz,1h),6.59(ddd,j＝8.6,2.8,1.2hz,1h),5.81(s,1h),4.89(td,j＝8.4,5.5hz,1h),3.85(s,3h),3.33(s,3h),1.95
–
1.74(m,3h),1.05
–
0.96(m,6h)。
[0588]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.65,167.79,163.00,157.12,154.18,146.36,141.51,133.58,132.10,130.89,128.76,127.24,126.90,122.92,120.66,117.56,116.83,116.12,110.51,96.04,56.17,53.20,44.09,40.95,25.08,23.09,22.22。
[0589]
实施例75 4-(n-甲基-n-(3-(n-乙酰基-l-亮氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素的制备(g-84)
[0590][0591]
在氩气保护下，将化合物g-35和吡啶溶解于dcm中，加入乙酸酐，0℃搅拌2小时至反应完全，加少许水终止反应，将反应液分散于乙酸乙酯和水中，萃取，所得有机层依次用水、1mol
·
l-1
hcl和饱和氯化钠洗涤，再经无水硫酸镁干燥，浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化，得黄色固体，收率98％。
[0592]
esi-ms m/z:474.0[m na]

。
[0593]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.60(s,1h),8.40(d,j＝2.7hz,1h),7.33(td,j＝7.7,7.0,1.5hz,1h),7.25(dd,j＝8.3,1.4hz,1h),7.02(dd,j＝8.2,1.5hz,1h),6.90
–
6.83(m,1h),6.72(d,j＝8.7hz,1h),6.60(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),6.56
–
6.49(m,1h),5.82(s,1h),4.64(td,j＝8.4,5.5hz,1h),3.88(s,3h),3.34(s,3h),2.07(s,3h),1.86
–
1.57(m,3h),1.02
–
0.92(m,6h)。
[0594]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.79,170.69,163.05,157.14,154.16,146.37,141.44,130.90,128.77,126.89,122.93,120.63,117.55,116.81,116.10,110.51,95.87,56.16,52.82,44.10,40.66,24.90,23.11,22.99,22.21。
[0595]
实施例76 4-(n-甲基-n-(3-(n-丙酰基-l-亮氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆
素的制备(g-85)
[0596][0597]
参照g-84的制备方法，将丙酸酐替换乙酸酐，得黄色固体，收率99％。
[0598]
esi-ms m/z:488.1[m na]

。
[0599]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.62(d,j＝4.3hz,1h),8.40(d,j＝2.8hz,1h),7.36
–
7.30(m,1h),7.25(d,j＝8.0hz,1h),7.02(d,j＝8.2hz,1h),6.87(t,j＝7.8hz,1h),6.72(dd,j＝8.7,1.5hz,1h),6.59(dt,j＝8.5,2.1hz,1h),6.52
–
6.35(m,1h),5.81(s,1h),4.65(td,j＝8.4,5.5hz,1h),3.87(s,3h),3.34(s,3h),2.32(q,j＝7.6hz,2h),1.89
–
1.59(m,3h),1.20(t,j＝7.6hz,3h),1.03
–
0.92(m,6h)。
[0600]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ174.48,170.77,163.03,157.13,154.14,146.35,141.43,130.89,128.79,126.90,122.92,120.57,117.52,116.78,116.08,110.47,95.82,56.12,52.68,44.08,40.68,29.53,24.93,23.01,22.13,9.90。
[0601]
实施例77 4-(n-甲基-n-(3-(n,n-二乙基-l-蛋氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素(g-86)和4-(n-甲基-n-(3-(n-乙基-l-蛋氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素(g-87)的制备
[0602][0603]
在氩气保护下，将g-41溶解于dmf中，加入无水碳酸钾和碘乙烷，室温搅拌48小时至反应完全，将反应液倒入乙酸乙酯中，依次用水、饱和氯化钠洗涤，有机层经无水硫酸镁干燥，浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化，得黄色固体状g-86、g-87样品，收率分别为14％和28％。
[0604]
g-86：esi-ms m/z:484.1[m h]

。
[0605]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.24(s,1h),8.48(d,j＝2.7hz,1h),7.33(ddd,j＝8.5,7.1,1.5hz,1h),7.27(dd,j＝8.2,1.5hz,1h),7.08(dd,j＝8.3,1.5hz,1h),6.87(ddd,j＝8.4,7.0,1.5hz,1h),6.72(d,j＝8.6hz,1h),6.55(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.82(s,1h),3.88(s,3h),3.63(dd,j＝8.4,3.6hz,1h),3.36(s,3h),2.90(ddd,j＝13.0,7.6,5.4hz,1h),2.80
–
2.47(m,5h),2.29
–
2.17(m,1h),2.14(s,3h),1.89
–
1.76(m,1h),1.16(t,j＝7.1hz,6h)。
[0606]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ173.31,162.98,157.21,154.27,146.53,141.69,130.83,129.20,127.00,122.85,120.03,117.59,116.30,116.20,110.40,96.06,62.77,55.98,44.76,44.16,33.43,24.40,15.51,14.26。
[0607]
g-87：esi-ms m/z:456.1[m h]

。
[0608]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.05(s,1h),8.50(d,j＝2.7hz,1h),7.33(ddd,j＝8.5,
7.0,1.5hz,1h),7.27(d,j＝8.1hz,1h),7.07(dd,j＝8.3,1.5hz,1h),6.88(ddd,j＝8.4,7.0,1.5hz,1h),6.73(d,j＝8.7hz,1h),6.57(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.83(s,1h),3.89(s,3h),3.41
–
3.38(m,1h),3.37(s,3h),2.82
–
2.72(m,1h),2.72
–
2.63(m,3h),2.24
–
2.15(m,1h),2.14(s,3h),2.03
–
1.85(m,1h),1.19(t,j＝7.1hz,3h)。
[0609]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ172.57,162.97,157.17,154.23,146.61,141.61,130.83,128.85,126.97,122.83,120.29,117.58,116.39,116.23,110.41,96.07,62.93,56.08,44.12,43.37,32.57,30.98,15.63,15.47。
[0610]
实施例78 4-(n-甲基-n-(3-(n,n-二丙基-l-蛋氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素(g-88)和4-(n-甲基-n-(3-(n-丙基-l-蛋氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素(g-89)的制备
[0611][0612]
参照g-86的合成方法，以碘代正丙烷替换碘乙烷，制备得黄色固体状g-88、g-89样品，收率分别为11％和28％。
[0613]
g-88：esi-ms m/z:534.2[m na]

。
[0614]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ10.16(s,1h),8.51(d,j＝2.7hz,1h),7.33(ddd,j＝8.5,7.1,1.5hz,1h),7.27(dd,j＝8.2,1.3hz,1h),7.08(dd,j＝8.4,1.6hz,1h),6.87(ddd,j＝8.5,7.2,1.4hz,1h),6.71(d,j＝8.6hz,1h),6.55(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.82(s,1h),3.85(s,3h),3.59(dd,j＝8.5,3.3hz,1h),3.36(s,3h),2.91(ddd,j＝12.9,7.4,5.2hz,1h),2.72(dt,j＝12.7,7.6hz,1h),2.52
–
2.41(m,4h),2.29
–
2.20(m,1h),2.14(s,3h),1.86
–
1.77(m,1h),1.63
–
1.50(m,4h),0.95(t,j＝7.4hz,6h)。
[0615]
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ173.22,162.97,157.24,154.31,146.42,141.73,130.83,129.29,127.01,122.85,119.96,117.60,116.34,116.11,110.40,96.13,63.40,55.82,53.23,44.14,33.56,24.00,21.88,15.49,11.80。
[0616]
g-89：esi-ms m/z:492.1[m na]

。
[0617]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.08(s,1h),8.52(s,1h),7.33(t,j＝7.6hz,1h),7.30
–
7.23(m,1h),7.08(d,j＝8.3hz,1h),6.88(t,j＝7.7hz,1h),6.72(dd,j＝8.7,1.6hz,1h),6.56(d,j＝8.9hz,1h),5.83(s,1h),3.88(s,3h),3.41
–
3.29(m,4h),2.72(dd,j＝11.8,6.2hz,1h),2.66(t,j＝7.4hz,2h),2.63
–
2.53(m,1h),2.25
–
2.13(m,1h),2.16
–
2.11(m,3h),1.99
–
1.85(m,1h),1.64
–
1.50(m,2h),1.01(t,j＝7.4hz,3h)。
[0618]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ172.80,162.95,157.18,154.25,146.56,141.62,130.82,128.93,126.99,122.83,120.20,117.58,116.31,116.25,110.36,96.10,63.18,55.96,50.93,44.11,32.66,31.06,23.61,15.51,11.76。
[0619]
实施例79 4-(n-甲基-n-(3-(n-异丙基-l-蛋氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素的制备(g-90)
[0620][0621]
参照g-86的合成方法，以碘代异丙烷替换碘乙烷，制备得黄色固体，收率为15％。
[0622]
esi-ms m/z:470.1[m h]

。
[0623]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ10.24(s,1h),8.50(d,j＝2.7hz,1h),7.33(ddd,j＝8.5,7.1,1.6hz,1h),7.27(dd,j＝8.4,1.4hz,1h),7.07(dd,j＝8.3,1.5hz,1h),6.87(ddd,j＝8.4,7.1,1.4hz,1h),6.72(d,j＝8.6hz,1h),6.56(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.82(s,1h),3.89(s,3h),3.41(dd,j＝8.2,4.5hz,1h),3.37(s,3h),2.88
–
2.80(m,1h),2.68
–
2.61(m,2h),2.24
–
2.15(m,1h),2.14(s,3h),1.90
–
1.82(m,1h),1.17
–
1.11(m,6h)。
[0624]
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ173.35,162.94,157.20,154.27,146.66,141.65,130.82,128.94,126.99,122.82,120.18,117.58,116.28,110.42,96.13,60.78,56.03,48.83,44.09,33.21,31.04,23.72,23.01,15.44。
[0625]
实施例80 4-(n-甲基-n-(3-(n-异丁基-l-蛋氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素的制备(g-91)
[0626][0627]
参照g-86的合成方法，以碘代异丁烷替换碘乙烷，制备得黄色固体，收率为29％。
[0628]
esi-ms m/z:484.1[m h]

。
[0629]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ10.09(s,1h),8.54(d,j＝2.7hz,1h),7.33(ddd,j＝8.5,7.1,1.5hz,1h),7.28
–
7.24(m,1h),7.08(dd,j＝8.3,1.5hz,1h),6.88(ddd,j＝8.4,7.1,1.4hz,1h),6.72(d,j＝8.6hz,1h),6.56(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.82(s,1h),3.86(s,3h),3.37(s,3h),3.31(dd,j＝7.8,4.8hz,1h),2.66(t,j＝7.3hz,2h),2.60(dd,j＝11.3,5.7hz,1h),2.39(dd,j＝11.3,7.5hz,1h),2.19(dtd,j＝14.7,7.5,4.9hz,1h),2.14(s,3h),1.93(dq,j＝14.5,7.2hz,1h),1.82
–
1.73(m,1h),1.04(d,j＝6.6hz,3h),0.98(d,j＝6.6hz,3h)。
[0630]
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ172.80,162.95,157.21,154.28,146.53,141.64,130.83,128.99,127.00,122.83,120.17,117.59,116.28,110.34,96.16,63.42,57.19,55.82,44.11,32.64,31.11,29.05,20.69,20.55,15.54。
[0631]
实施例81 4-(n-甲基-n-(3-(n,n-二丁基-l-蛋氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素(g-92)和4-(n-甲基-n-(3-(n-丁基-l-蛋氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素(g-93)的制备
[0632][0633]
参照g-86的合成方法，以碘代正丁烷替换碘乙烷，制备得黄色固体状g-92、g-93样品，收率分别为12％和41％。
[0634]
g-92：esi-ms m/z:562.3[m na]

。
[0635]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ10.14(s,1h),8.50(d,j＝2.7hz,1h),7.33(ddd,j＝8.5,7.1,1.5hz,1h),7.29
–
7.24(m,1h),7.08(dd,j＝8.2,1.5hz,1h),6.87(ddd,j＝8.4,7.1,1.4hz,1h),6.72(d,j＝8.6hz,1h),6.55(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.82(s,1h),3.87(s,3h),3.60(dd,j＝8.7,3.3hz,1h),3.36(s,3h),2.91(ddd,j＝12.9,7.4,5.3hz,1h),2.72(ddd,j＝13.2,8.4,7.1hz,1h),2.57
–
2.43(m,4h),2.28
–
2.19(m,1h),2.14(s,3h),1.86
–
1.75(m,1h),1.57
–
1.48(m,4h),1.45
–
1.29(m,4h),0.93(t,j＝7.3hz,6h)。
[0636]
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ173.24,162.98,157.24,154.30,146.42,141.73,130.83,129.29,127.01,122.83,119.95,117.60,116.34,116.11,110.36,96.10,63.24,55.78,50.92,44.13,33.57,30.93,23.89,20.46,15.49,14.18。
[0637]
g-93：esi-ms m/z:506.1[m na]

。
[0638]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.08(s,1h),8.52(d,j＝2.7hz,1h),7.33(ddd,j＝8.5,7.0,1.5hz,1h),7.30
–
7.23(m,1h),7.07(dd,j＝8.3,1.5hz,1h),6.87(ddd,j＝8.4,7.1,1.5hz,1h),6.72(d,j＝8.7hz,1h),6.56(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.83(s,1h),3.88(s,3h),3.37(s,3h),3.33(dd,j＝7.8,4.9hz,1h),2.79
–
2.57(m,4h),2.23
–
2.15(m,1h),2.14(s,3h),1.98
–
1.86(m,1h),1.59
–
1.36(m,4h),0.95(t,j＝7.2hz,3h)。
[0639]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ172.82,162.96,157.18,154.25,146.55,141.62,130.83,128.93,126.99,122.83,120.21,117.59,116.31,116.26,110.35,96.11,63.26,55.95,48.84,44.12,32.66,31.07,20.38,15.52,14.16。
[0640]
实施例82 4-(n-甲基-n-(3-(n,n-二正庚基-l-蛋氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素(g-94)和4-(n-甲基-n-(3-(n-正庚基-l-蛋氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素(g-95)的制备
[0641][0642]
参照g-86的合成方法，以碘代正庚烷替换碘乙烷，制备得黄色固体状g-94和g-95样品，收率分别为12％和40％。
[0643]
g-94:esi-ms m/z:624.3[m h]

。
[0644]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ10.14(s,1h),8.52(d,j＝2.7hz,1h),7.33(ddd,j＝8.5,7.0,1.5hz,1h),7.27(dd,j＝7.9,1.3hz,1h),7.08(dd,j＝8.3,1.5hz,1h),6.86(ddd,j＝8.4,7.0,1.4hz,1h),6.71(d,j＝8.7hz,1h),6.54(dd,j＝8.7,2.7hz,1h),5.82(s,1h),
3.86(s,3h),3.60(dd,j＝8.6,3.3hz,1h),3.36(s,3h),2.94
–
2.87(m,1h),2.75
–
2.68(m,1h),2.54
–
2.41(m,4h),2.27
–
2.18(m,1h),2.14(s,3h),1.85
–
1.75(m,1h),1.54(p,j＝7.2hz,4h),1.42
–
1.19(m,16h),0.86(t,j＝6.9hz,6h)。
[0645]
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ173.28,162.98,157.26,154.32,146.41,141.76,130.83,129.29,127.02,122.82,119.95,117.63,116.37,116.10,110.30,96.18,63.24,55.80,51.26,44.15,33.60,31.97,29.38,28.79,27.32,23.93,22.76,15.51,14.23。
[0646]
g-95:esi-ms m/z:526.2[m h]

。
[0647]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ10.03(s,1h),8.51(d,j＝2.7hz,1h),7.33(ddd,j＝8.5,7.1,1.5hz,1h),7.27(dd,j＝8.2,1.2hz,1h),7.07(d,j＝1.5hz,1h),6.87(ddd,j＝8.4,7.1,1.3hz,1h),6.72(d,j＝8.7hz,1h),6.57(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.83(s,1h),3.88(s,3h),3.38
–
3.33(m,4h),2.76
–
2.69(m,1h),2.68
–
2.58(m,3h),2.23
–
2.15(m,1h),2.14(s,3h),2.00
–
1.89(m,1h),1.61
–
1.50(m,2h),1.44
–
1.21(m,8h),0.88(t,j＝6.8hz,3h)。
[0648]
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ172.62,162.97,157.23,154.30,146.61,141.69,130.85,128.94,127.00,122.84,120.26,117.63,116.41,116.31,110.42,96.22,63.23,56.02,49.15,44.12,32.59,31.92,31.06,30.47,29.37,27.21,22.75,15.53,14.20。
[0649]
实施例83 4-(n-甲基-n-(3-(n,n-二正辛基-l-蛋氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素(g-96)和4-(n-甲基-n-(3-(n-正辛基-l-蛋氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素(g-97)的制备
[0650][0651]
参照g-86的合成方法，以碘代正辛烷替换碘乙烷，制备得黄色固体状g-96和g-97样品，收率分别为12％和42％。
[0652]
g-96:esi-ms m/z:674.3[m na]

。
[0653]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ10.14(s,1h),8.52(d,j＝2.7hz,1h),7.33(ddd,j＝8.5,7.1,1.6hz,1h),7.27(dd,j＝8.3,1.3hz,1h),7.08(dd,j＝8.3,1.5hz,1h),6.86(ddd,j＝8.4,7.1,1.4hz,1h),6.71(d,j＝8.6hz,1h),6.54(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.82(s,1h),3.86(s,3h),3.60(dd,j＝8.5,3.3hz,1h),3.36(s,3h),2.90(ddd,j＝12.9,7.4,5.3hz,1h),2.72(ddd,j＝13.1,8.3,7.1hz,1h),2.55
–
2.40(m,4h),2.28
–
2.18(m,1h),2.14(s,3h),1.85
–
1.75(m,1h),1.53(p,j＝7.1hz,4h),1.41
–
1.21(m,20h),0.86(t,j＝7.0hz,6h)。
[0654]
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ173.27,162.98,157.25,154.32,146.40,141.76,130.83,129.29,127.02,122.83,119.94,117.62,116.36,116.09,110.30,96.17,63.25,55.80,51.27,44.15,33.60,31.97,29.68,29.43,28.79,27.36,23.92,22.79,15.51,14.22。
[0655]
g-97:esi-ms m/z:540.3[m h]

。
[0656]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ10.05(s,1h),8.52(d,j＝2.7hz,1h),7.33(ddd,j＝8.6,7.1,1.5hz,1h),7.27(dd,j＝8.3,1.3hz,1h),7.08(dd,j＝8.2,1.6hz,1h),6.87(ddd,j＝
8.4,7.0,1.4hz,1h),6.72(d,j＝8.7hz,1h),6.56(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.83(s,1h),3.88(s,3h),3.37(s,3h),3.34(dd,j＝7.8,4.9hz,1h),2.72(dt,j＝11.5,6.7hz,1h),2.66(t,j＝7.3hz,2h),2.61(dt,j＝11.3,7.1hz,1h),2.22
–
2.14(m,1h),2.14(s,3h),1.97
–
1.88(m,1h),1.58
–
1.50(m,2h),1.44
–
1.23(m,10h),0.88(t,j＝6.9hz,3h)。
[0657]
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ172.75,162.97,157.22,154.29,146.60,141.68,130.84,128.95,127.00,122.83,120.23,117.61,116.38,116.30,110.40,96.19,63.25,56.00,49.17,44.11,32.64,31.95,31.08,30.52,29.68,29.38,27.27,22.76,15.53,14.20。
[0658]
实施例84 4-(n-甲基-n-(3-(n-对甲基苯磺酰基-l-蛋氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素的制备(g-98)
[0659][0660]
在氩气保护下，将化合物g-41和dipea溶解于dmf中，加入对甲基苯磺酰氯，室温搅拌48小时至反应完全，加少许水终止反应，将反应液分散于乙酸乙酯和水中，萃取，所得有机层用饱和氯化钠洗涤，再经无水硫酸镁干燥，浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化，得黄色固体，收率78％。
[0661]
esi-ms m/z:604.0[m na]

。
[0662]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.87(s,1h),8.30(d,j＝2.7hz,1h),7.85
–
7.77(m,2h),7.35(ddd,j＝10.4,5.6,2.0hz,1h),7.30(d,j＝8.2hz,2h),7.27(dd,j＝8.3,1.3hz,1h),7.02(dd,j＝8.3,1.5hz,1h),6.94
–
6.85(m,1h),6.73(d,j＝8.7hz,1h),6.61(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),6.13
–
6.07(m,1h),5.84(s,1h),4.15
–
4.07(m,1h),3.89(s,3h),3.35(s,3h),2.48
–
2.38(m,2h),2.39(s,3h),2.08
–
1.92(m,5h)。
[0663]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ168.83,163.01,157.14,154.24,146.55,144.25,141.51,136.49,130.97,129.98,128.35,127.46,126.88,122.96,120.96,117.65,116.67,116.14,110.61,96.22,57.08,56.28,44.13,30.80,30.11,21.71,15.15。
[0664]
实施例85 4-(n-甲基-n-(3-(n-苯甲酰基-l-蛋氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素的制备(g-99)
[0665][0666]
在氩气保护下，将化合物g-41和dipea溶解于dmf中，加入苯甲酰氯，室温搅拌48小时至反应完全，加少许水终止反应，将反应液分散于乙酸乙酯和水中，萃取，所得有机层用饱和氯化钠洗涤，再经无水硫酸镁干燥，浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化，得黄色固体，收率85％。
[0667]
esi-ms m/z:554.2[m na]

。
[0668]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.77(s,1h),8.38(d,j＝2.7hz,1h),7.90
–
7.84(m,2h),7.57
–
7.51(m,1h),7.50
–
7.43(m,2h),7.35
–
7.30(m,1h),7.30
–
7.22(m,1h),7.03(dd,j＝8.3,1.5hz,1h),6.87(ddd,j＝8.3,7.1,1.4hz,1h),6.73(d,j＝8.7hz,1h),6.62(dd,j＝8.7,2.7hz,1h),5.83(s,1h),5.05(q,j＝7.1hz,1h),3.85(s,3h),3.35(s,3h),2.77(dt,j＝13.5,6.8hz,1h),2.67(dt,j＝13.8,7.1hz,1h),2.37
–
2.20(m,2h),2.17(s,3h)。
[0669]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ169.58,167.59,162.96,157.15,154.24,146.43,141.60,133.50,132.21,130.93,128.83,128.54,127.26,126.88,122.95,120.88,117.63,116.95,116.16,110.63,96.29,56.17,53.65,44.13,30.94,30.41,15.29。
[0670]
实施例86 4-(n-甲基-n-(3-(n-乙酰基-l-蛋氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素的制备(g-100)
[0671][0672]
在氩气保护下，将化合物g-41和吡啶溶解于dcm中，加入乙酸酐，0℃搅拌2小时至反应完全，加少许水终止反应，将反应液分散于乙酸乙酯和水中，萃取，所得有机层依次用水、1mol
·
l-1
hcl和饱和氯化钠洗涤，再经无水硫酸镁干燥，浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化，得黄色固体，收率98％。
[0673]
esi-ms m/z:492.1[m na]

。
[0674]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.64(s,1h),8.36(d,j＝2.7hz,1h),7.33(ddd,j＝8.5,7.1,1.5hz,1h),7.29
–
7.24(m,1h),7.03(dd,j＝8.3,1.5hz,1h),6.88(ddd,j＝8.3,7.1,1.4hz,1h),6.74(d,j＝8.6hz,1h),6.63(dd,j＝8.7,2.7hz,1h),6.61
–
6.57(m,1h),5.83(s,1h),4.81(q,j＝7.2hz,1h),3.88(s,3h),3.35(s,3h),2.70
–
2.64(m,1h),2.62
–
2.56(m,1h),2.23
–
2.16(m,1h),2.14(s,3h),2.11
–
2.04(m,4h)。
[0675]
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ170.60,169.63,162.99,157.17,154.25,146.46,141.56,130.95,128.57,126.88,122.95,120.85,117.63,116.96,116.17,110.65,96.21,56.20,53.17,44.13,31.08,30.33,23.25,15.27。
[0676]
实施例87 4-(n-甲基-n-(3-(n-丙酰基-l-蛋氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素的制备(g-101)
[0677][0678]
参照g-100的制备方法，将丙酸酐替换乙酸酐，得黄色固体，收率99％。
[0679]
esi-ms m/z:506.1[m na]

。
[0680]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.66(s,1h),8.36(d,j＝2.7hz,1h),7.33(ddd,j＝8.5,7.1,1.5hz,1h),7.26(dd,j＝8.3,1.3hz,1h),7.03(dd,j＝8.3,1.5hz,1h),6.88(ddd,j＝8.3,7.1,1.3hz,1h),6.73(d,j＝8.7hz,1h),6.62(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),6.60
–
6.54(m,
1h),5.83(s,1h),4.82(q,j＝7.2hz,1h),3.87(s,3h),3.35(s,3h),2.68(dt,j＝13.6,6.8hz,1h),2.59(dt,j＝13.7,7.2hz,1h),2.32(qd,j＝7.6,1.7hz,2h),2.25
–
2.16(m,1h),2.14(s,3h),2.13
–
2.04(m,1h),1.20(t,j＝7.6hz,3h)。
[0681]
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ174.32,169.73,162.97,157.17,154.24,146.45,141.56,130.93,128.59,126.88,122.94,120.80,117.61,116.94,116.17,110.63,96.18,56.16,53.08,44.11,31.02,30.35,29.64,15.25,9.84。
[0682]
实施例88 4-(n-甲基-n-(3-(n-boc-l-天冬氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素的制备(g-102)
[0683][0684]
参照g-22的制备方法，将n-boc-l-脯氨酸替换为n-boc-l-天冬氨酸，得黄色固体，收率46％。
[0685]
esi-ms m/z:534.2[m na]

。
[0686]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.02(s,1h),8.41(s,1h),7.36
–
7.32(m,1h),7.31(d,j＝1.2hz,1h),7.29
–
7.24(m,1h),6.98(d,j＝8.2hz,1h),6.87(t,j＝7.6hz,1h),6.69(d,j＝8.7hz,1h),6.55(d,j＝8.2hz,1h),6.01(d,j＝8.7hz,1h),5.86(s,1h),4.81
–
4.65(m,1h),3.85(s,3h),3.32(s,3h),3.18(dd,j＝17.1,2.4hz,1h),2.82(dd,j＝17.3,4.6hz,1h),1.50(s,9h)。
[0687]
实施例89 4-(n-甲基-n-(3-l-天冬氨酰氨基-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素的制备(g-103)
[0688][0689]
参照g-23的制备方法，得黄色固体，收率73％。
[0690]
esi-ms m/z:434.1[m na]

。
[0691]1h nmr(500mhz,cd3od)δ8.40(s,1h),8.13(d,j＝1.8hz,1h),7.45(t,j＝7.7hz,1h),7.32(d,j＝8.3hz,1h),7.11(d,j＝8.2hz,1h),7.06(d,j＝8.7hz,1h),7.00
–
6.96(m,1h),6.94(t,j＝7.7hz,1h),5.88(s,1h),4.44
–
4.35(m,1h),3.95(s,3h),3.43(s,3h),2.84(dd,j＝17.1,6.0hz,1h),2.71(dd,j＝16.7,6.9hz,1h)。
[0692]
13
c nmr(126mhz,cd3od)δ174.48,167.61,163.87,157.74,153.90,148.05,140.98,131.03,127.85,126.71,122.77,121.61,118.20,117.00,115.79,111.30,93.84,55.27,51.28,43.16。
[0693]
实施例90 4-(n-甲基-n-(3-(n-boc-l-谷氨酰氨基)-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素的制备(g-104)
[0694][0695]
参照g-22的制备方法，将n-boc-l-脯氨酸替换为n-boc-l-谷氨酸，得黄色固体，收率79％。
[0696]
esi-ms m/z:549.2[m na]

。
[0697]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.77(s,1h),8.40(d,j＝1.9hz,1h),7.35
–
7.29(m,1h),7.03(d,j＝7.7hz,1h),6.87(t,j＝7.5hz,1h),6.70(d,j＝8.5hz,1h),6.60(d,j＝7.8hz,1h),5.85(s,1h),3.82(s,3h),3.34(s,3h),2.66
–
2.46(m,2h),2.35(s,9h),2.32
–
2.22(m,1h)。
[0698]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ176.81,170.26,163.13,157.13,156.12,154.09,146.41,141.41,130.84,126.80,122.85,120.72,117.54,116.90,116.04,110.47,95.91,77.27,55.97,44.03,28.28,21.47,14.20。
[0699]
实施例91 4-(n-甲基-n-(3-l-谷氨酰氨基-4-甲氧苯基)-氨基)香豆素的制备(g-105)
[0700][0701]
参照g-23的制备方法，得黄色固体，收率74％。
[0702]
esi-ms m/z:449.2[m na]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.21(s,1h),7.18
–
7.11(m,1h),7.09(d,j＝8.1hz,1h),6.92(d,j＝8.0hz,1h),6.71(t,j＝7.2hz,1h),6.59(d,j＝8.8hz,1h),6.53(d,j＝8.4hz,1h),5.66(s,1h),3.66(s,3h),3.65
–
3.61(m,1h),3.15(s,3h),2.36
–
2.21(m,2h),2.15
–
1.99(m,1h),1.70
–
1.55(m,1h)。
[0703]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ180.62,173.43,162.72,157.02,153.88,146.83,141.09,130.80,128.35,126.58,122.76,120.52,117.34,116.75,115.90,110.67,95.67,55.84,55.04,43.87,34.22,30.61。
[0704]
实施例92本发明化合物g-107的制备
[0705]
合成路线如下，参照g-22和g-23的制备方法：
[0706][0707]
g-106(c
25h29
n3o6):1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.43(s,1h),7.86(s,1h),7.36
–
7.31
(m,1h),7.27(d,j＝8.6hz,1h),7.04(d,j＝8.1hz,1h),6.87(t,j＝7.6hz,1h),6.72(d,j＝8.6hz,1h),6.59(dd,j＝8.7,2.2hz,1h),5.84(s,1h),3.87(s,3h),3.50(q,j＝5.9hz,2h),3.36(s,3h),2.65(t,j＝5.6hz,2h),1.80(s,1h),1.44(s,9h)。
[0708]
g-107(c
20h21
n3o4):1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.98(d,j＝2.6hz,1h),7.35
–
7.29(m,1h),7.18(dd,j＝8.3,1.0hz,1h),7.00(dd,j＝8.3,1.4hz,1h),6.92(d,j＝8.7hz,1h),6.82(ddd,j＝7.0,3.3,1.2hz,2h),5.73(d,j＝7.7hz,1h),3.81(s,3h),3.30(d,j＝6.4hz,3h),3.25(s,2h),3.02(t,j＝6.3hz,2h),2.66(t,j＝6.3hz,2h)。少一个h，可能在meoh溶剂残留峰(3.21)或水峰(4.73)里。
[0709]
实施例93本发明化合物g-108和g-109的制备
[0710]
合成路线如下，参照g-22的制备方法：
[0711][0712]
g-108(c
28h35
n3o6):1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.58(s,1h),8.46(d,j＝1.8hz,1h),7.33(t,j＝7.1hz,1h),7.27(d,j＝6.6hz,1h),7.05(d,j＝7.2hz,1h),6.87(t,j＝7.5hz,1h),6.71(d,j＝8.5hz,1h),6.57(d,j＝7.6hz,1h),5.83(s,1h),4.90(s,1h),4.28(s,1h),3.87(s,3h),3.36(s,3h),1.77(s,3h)(亚甲基上的两个h可能被包含在里边，实为2h),1.47(s,9h),0.99(dd,j＝6.2,5.2hz,6h)。
[0713]
g-109(c
23h27
n3o4):1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.01(s,1h),8.54(d,j＝2.7hz,1h),7.32(ddd,j＝8.4,7.1,1.5hz,1h),7.28
–
7.24(m,1h),7.06(dd,j＝8.3,1.3hz,1h),6.85(ddd,j＝8.4,7.1,1.4hz,1h),6.72(d,j＝8.7hz,1h),6.56(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.82(s,1h),3.89(s,3h),3.61
–
3.51(m,1h),3.36(s,3h),1.88
–
1.72(m,2h),1.53
–
1.41(m,1h),0.99(dt,j＝12.8,6.4hz,6h)。亚甲基上的两个h可能被包含在1.88
–
1.72(m,5h)的宽峰里；还少了nh2的两个h。
[0714]
实施例94本发明化合物g-110和g-111的制备
[0715]
合成路线如下，制备方法同实施例6：
[0716][0717]
g-110(c
30h31
n3o6):1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.39(s,1h),7.95(s,1h),7.60(s,1h),7.50
–
7.38(m,3h),7.37
–
7.24(m,4h),6.97(td,j＝15.4,8.5hz,3h),6.87(d,j＝7.5hz,1h),5.83(s,1h),5.54(s,1h),3.81(s,3h),3.28(d,j＝6.3hz,3h),1.39(s,9h)。
[0718]
g-111(c
25h23
n3o4):1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.16(d,j＝2.7hz,1h),7.41(ddd,j＝13.0,7.6,4.6hz,3h),7.29(ddd,j＝14.3,11.9,7.1hz,4h),7.04(d,j＝8.8hz,1h),7.00
–
6.92(m,2h),6.85(dd,j＝8.7,2.7hz,1h),5.82(s,1h),4.52(s,1h),3.90(s,3h),3.28(s,3h)。
[0719]
实施例95本发明化合物g-112和g-113的制备
[0720]
合成路线如下，参照g-22的制备方法：
[0721][0722]
g-112(c
25h29
n3o6):1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.64(s,1h),8.46(d,j＝2.5hz,1h),7.36
–
7.30(m,1h),7.30
–
7.24(m,1h),7.05(dd,j＝8.2,1.2hz,1h),6.87(t,j＝7.6hz,1h),6.71(d,j＝8.6hz,1h),6.58(dd,j＝8.6,2.4hz,1h),5.83(s,1h),4.98(s,1h),4.35(s,1h),3.86(s,3h),3.35(s,3h),1.48(s,9h),1.46(s,3h)。
[0723]
g-113(c
20h21
n3o4):1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.94(s,1h),8.52(d,j＝2.7hz,1h),7.35
–
7.29(m,1h),7.28
–
7.24(m,1h),7.06(dd,j＝8.3,1.3hz,1h),6.85(ddd,j＝8.3,7.1,1.4hz,1h),6.72(d,j＝8.7hz,1h),6.57(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.82(s,1h),3.89(s,3h),3.71(q,j＝7.0hz,1h),3.36(s,3h),2.04(s,2h),1.48(d,j＝7.0hz,3h)。
[0724]
实施例96本发明化合物g-114的制备
[0725][0726]
参照g-22的制备方法，将n-boc-l-脯氨酸替换为n-(n-苄氧羰基-甘氨酰基)-l-脯氨酸，得黄色粉末样品，收率93％。
[0727]
g-114(c
32h32
n4o7)：1h nmr(600mhz,chloroform-d)δ9.09(s,1h),8.39(d,j＝2.7hz,1h),7.38
–
7.29(m,6h),7.25(dd,j＝8.4,1.8hz,1h),7.03(dd,j＝8.2,1.6hz,1h),6.86(t,j＝7.8hz,1h),6.70(d,j＝8.6hz,1h),6.57(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.81(s,1h),5.77(s,1h),5.13(s,2h),4.74(dd,j＝8.1,2.3hz,1h),4.11(dd,j＝17.4,4.6hz,1h),4.05(dd,j＝17.5,4.6hz,1h),3.84(s,3h),3.66
–
3.56(m,1h),3.54
–
3.43(m,1h),3.33(s,3h),2.50
–
2.43(m,1h),2.27
–
2.16(m,1h),2.12
–
2.06(m,1h),2.02
–
1.94(m,1h)。
[0728]
13
c nmr(151mhz,cdcl3)δ168.98,168.50,162.82,157.05,156.27,154.16,146.41,141.43,136.34,130.76,129.02,128.54,128.20,128.08,126.87,122.80,120.49,117.46,116.86,116.13,110.52,95.97,67.00,61.14,56.12,46.41,43.99,43.44,27.54,24.93。
[0729]
实施例97本发明化合物g-115的制备
[0730][0731]
参照实施例2中m06的制备方法，将氯乙酰氯替换为4-氯丁酰氯，得黄色粉末样品，收率93％。
[0732]
g-115(c
21h21
cln2o4)：1h nmr(600mhz,chloroform-d)δ8.46(d,j＝2.7hz,1h),7.93(s,1h),7.34(ddd,j＝8.6,7.1,1.5hz,1h),7.27(dd,j＝8.4,1.3hz,1h),7.05(dd,j＝8.3,1.5hz,1h),6.87(ddd,j＝8.4,7.1,1.3hz,1h),6.74(d,j＝8.6hz,1h),6.60(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),5.83(s,1h),3.90(s,3h),3.69(t,j＝6.2hz,2h),3.36(s,3h),2.65(t,j＝7.1hz,2h),2.22(p,j＝6.7hz,2h)。
[0733]
以下通过试验例证明本发明的有益效果。
[0734]
试验例1本发明目标化合物对肿瘤细胞增殖的抑制作用
[0735]
1、试剂和材料
[0736]
人结肠癌细胞系hct116、人肺癌细胞系a549、紫杉醇耐药人肺腺癌细胞系a549t、人卵巢癌细胞系a2780s、紫杉醇耐药人卵巢癌细胞a2780t、人乳腺癌细胞系mcf-7、宫颈癌细胞系hela购买于atcc并按照相应的操作规范进行保种；rpmi-1640培养基，购自gibco；胎牛血清(fbs)，购自兰州民海生物工程有限公司。
[0737]
2、实验方法
[0738]
2.1 mtt细胞增殖实验
[0739]
收集对数期细胞，将细胞铺于96孔板中，待细胞贴壁后加药处理；将细胞放置于含有5％二氧化碳的37℃恒温培养箱内进行培养。24h后，在每孔中加入200μl mtt溶液(配制
成5mg/ml)，继续培养4h；吸去孔内的液体，加入150μl dmso，机械振荡5分钟使沉淀物溶解。最后取出96孔板，将其置于酶标仪上，震荡15秒，然后在570nm(630nm校准)下测量吸光值，结果统计分析得出抑制率或ic50值。实验结果见表1～3。
[0740]
2.2抑制耐药肿瘤株的活性测试
[0741]
耐药性是困扰抗肿瘤制剂发挥疗效的一个重要因素。肿瘤细胞一旦产生耐药性，那么药物的抗肿瘤活性就会显著下降。耐药性是研究抗肿瘤制剂必须要克服的问题。本实验从上述合成的目标化合物中选出了g-41、g-35、g-33、g-27、g-31五个化合物进行了耐药肿瘤细胞的抑制试验。分别选择卵巢癌细胞株a2780s(敏感株)和a2780/t(紫杉醇耐受)、腺癌人类肺细胞株a549(敏感株)和a549t(紫杉醇耐受)。化合物对肿瘤细胞株的耐受指数(drug resistant index＝(ic50 of drug resistant cancer cell)/(ic50 of parental cancer cell))是指化合物对肿瘤细胞耐药株ic50与敏感株ic50的比值，耐受指数小，说明该化合物能够更好的克服耐药性问题。具体实验数据见表4。
[0742]
3、试验结果
[0743]
3.1本发明目标化合物抑制肿瘤细胞增殖的试验结果
[0744]
本实验测试的化合物结构通式如下：
[0745][0746]
表1本发明部分化合物抑制肿瘤细胞增殖的ic
50
[0747]
[0748]
[0749][0750]
表2本发明部分目标化合物对肿瘤细胞的抑制率
[0751][0752]
表3本发明部分目标化合物对肿瘤细胞的抑制率
[0753]
[0754][0755]
3.2本发明目标化合物抑制耐药肿瘤株的活性测试结果
[0756]
表4本发明部分化合物抑制耐药肿瘤株的ic
50
[0757][0758]
化合物g-41对a2780s(敏感株)和a2780/t(紫杉醇耐受)耐受指数为76.5，对腺癌人类肺细胞株a549(敏感株)和a549t(紫杉醇耐受)耐受指数为6.2，g-35对a2780s(敏感株)和a2780/t(紫杉醇耐受)耐受指数为38.5，对腺癌人类肺细胞株a549(敏感株)和a549t(紫杉醇耐受)耐受指数为7.0，g-33对a2780s(敏感株)和a2780/t(紫杉醇耐受)耐受指数为18.2，对腺癌人类肺细胞株a549(敏感株)和a549t(紫杉醇耐受)耐受指数为3.61，g-27对a2780s(敏感株)和a2780/t(紫杉醇耐受)耐受指数为21.45，对腺癌人类肺细胞株a549(敏感株)和a549t(紫杉醇耐受)耐受指数为1.99，g-31对a2780s(敏感株)和a2780/t(紫杉醇耐受)耐受指数为50.9，对腺癌人类肺细胞株a549(敏感株)和a549t(紫杉醇耐受)耐受指数为6.7，这些化合物的耐受指数均优于对照药物长春碱(vinblastine)、紫杉醇(paclitaxel)及秋水仙碱(colchicine)。
[0759]
从以上实验结果可以看出，本发明化合物在多种肿瘤细胞株(如结肠癌hct116、乳腺癌mcf-7、卵巢癌a2780s、肺癌a549、宫颈癌hela)中均能发挥明显的抑制细胞增殖的作用，而且，对耐药肿瘤细胞也有显著的抑制效果。
[0760]
试验例2本发明目标化合物的溶解度实验
[0761]
1、试验方法
[0762]
(1)取10ml的塑料离心管，配置含乙醇10％、20％、50％的水溶液5ml，并另取一支离心管，加入5ml超纯水。往以上离心管内分别加入5mg的原料药，37℃超声半小时，肉眼判断药物是否完全溶解。
[0763]
(2)配置含乙醇10％、10％吐温-80的水溶液10ml，分别加入待测药物50到100毫克，37℃超声半小时，肉眼判断药物是否完全溶解。
[0764]
(3)测定各待测目标化合物溶在氯化钠注射液、ph4.0缓冲溶液、0.1％甲酸水中的溶解度，以及相对于m05在个溶剂中溶解度的倍数。
[0765]
2、试验结果
[0766]
2.1溶解度实验初测结果
[0767]
参照常用药物体内实验溶解样品的方法进行溶解度的的初测，结果目标化合物g-41、g-35、g-31相比m05在100％乙醇、50％乙醇 50％水、20％乙醇 80％水、10％乙醇 90％水中的溶解度均有较为明显的提高，具体实验结果见表5、表6。
[0768]
表5溶解度初测结果
[0769] m05g-41g-35g-31100％乙醇未溶清溶清溶清溶清50％乙醇 50％水未溶清溶清溶清溶清20％乙醇 80％水未溶清溶清未溶清溶清10％乙醇 90％水未溶清溶清未溶清溶清
[0770]
注：完全溶清的浓度为2mg/ml。
[0771]
表6高浓度溶解实验
[0772] 10％吐温 10％乙醇 80％水浓度mg/mlphg-41溶清107g-35溶清107g-31溶清56-7
[0773]
2.2本发明目标化合物在各溶剂中的溶解度测定
[0774]
表7本发明目标化合物在各溶剂中的溶解度
[0775][0776][0777]
本试验例的实验结果表明，本发明在氨基上引入取代基(r1和/或r2)后，所得化合物的水溶性较m05显著提升，有利于提高化合物在动物体内的生物利用度以及药效的发挥，同时也更适合于开发成制剂。
[0778]
试验例3体内抗肿瘤实验
[0779]
1、试验方法
[0780]
42只5-6周龄的雌性balb/c裸鼠，饲养一周待其适应环境后，在每只裸鼠的右侧肩部皮下以107个细胞每只的量植入c26肿瘤细胞。待肿瘤体积达到100mm3时，将小鼠随机分为七组每组六只动物，一组是空白对照组，一组是紫杉醇阳性对照组，其余各组为实验组分别给药g-41、g-35、g-33、g-27、g-31。空白对照组给生理盐水，隔天给药，合计给药6次，给药方式为静脉注射；紫杉醇阳性对照组按30mg/kg给药，每周给药一次，合计给药两次，给药方式
为静脉注射；g-41、g-35、g-33、g-27、g-31组10mg/kg给药，隔天给药，合计给药6次，给药方式为静脉注射。每隔两天记录小鼠的体重，并计算肿瘤的体积，计算公式如下：v＝π/6
×
a2×
b，v＝肿瘤体积(mm3)，a＝肿瘤宽度(mm)，b＝肿瘤长度(mm)。通过抑瘤率来评价化合物的抗肿瘤活性，计算公式如下：抑瘤率＝(1-治疗小组的肿瘤重量/对照小组的肿瘤重量)
×
100％。
[0781]
2、试验结果
[0782]
表10实验小鼠平均瘤重及体重
[0783][0784]
从表10以及图1～4中可以看出，g-33、g-27、g-35、g-41、g-31对瘤块生长的抑制作用明显强于紫杉醇对照和空白对照，且实验组动物体重未出现明显减轻，体重降低都控制在6％以内，说明化合物g-33、g-27、g-35、g-41、g-31对c26肿瘤细胞移植balb/c小鼠具有治愈效果明显，毒性低的特点。