一种预防心脑血管疾病的复方微丸胶囊及其制备方法与流程

1.本发明属药物技术领域，具体涉及一种预防心脑血管疾病的复方微丸胶囊及其制备方法。


背景技术：

2.《中国心血管健康与疾病报告2020概要》显示，心血管病死亡是城乡居民总死亡首要原因，推算心血管病现患人数3.30亿，其中包括脑卒中1300万，冠心病1139万，高血压2.45亿，心血管疾病给人类带来新的严峻挑战。心血管病常见危险因素包括高血压、血脂异常、糖尿病、代谢综合征、睡眠障碍等等，呈现多样化的发病诱因。
3.心脑血管疾病，如心梗和脑梗，有一个相同的病理基础：血液中，浓度升高的低密度脂蛋白胆固醇(ldl-c)，可能会沉积于心脑等重要部位血管的壁内，并逐渐形成动脉粥样硬化性斑块。血管内的斑块糜烂或者破溃之后，有可能会进一步诱发凝血瀑布，最终大量血小板聚集在一起形成团块，形成血栓。如果血栓不处理，这个血栓团块很有可能会继续增大，直到完全堵塞血管，引发心血管疾病(中风、心绞痛等等)。
4.他汀类药物降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇(ldl-c)可以预防心脑血管疾病，美国食品药品监督管理局数据显示，阿托伐他汀钙在其肾脏与肌肉不良事件报告率方面，安全性好于其他他汀类药物。虽然上市已经百年，阿司匹林是目前临床上动脉粥样硬化一、二级防治中应用最广泛的抗血小板药物。雷米普利是唯一被批准用于降低心肌梗死、脑卒中和心血管死亡危险性的普利类抗高血压药物。
5.三种药物(阿司匹林、阿托伐他汀钙和雷米普利)均常用于心脑血管疾病的预防以及维持治疗。secure研究结果表明：相比药物的联合治疗，固定复方制剂可以降低停药率，进而改善药物治疗依从性和连续性，血压、血脂、血糖的单一达标率都有提升。与单独服用这些药物相比，含有阿司匹林、阿托伐他汀和雷米普利的复方制剂能够降低心肌梗死后患者的临床相关的心血管事件复发。研究中使用到的药物trinomia为复方制剂，其中含阿司匹林(100mg)、雷米普利(2.5、5或10mg)和阿托伐他汀(20或40mg)。其制剂形式为两片阿司匹林速释包衣片、一片或者两片阿托伐他汀钙速释包衣片和一片雷米普利速释包衣片，充填于明胶胶囊中。
6.此复方制剂中使用到的阿司匹林为速释包衣片，而国内常用的阿司匹林剂型为肠溶片。相对于肠溶片，阿司匹林速释片的胃出血风险高。而且此复合制剂为多片充填胶囊，需要使用到专用特殊设计的胶囊充填机，故相应制剂的制造成本和效率不高。而且trinomia胶囊体积较大，不利于吞咽。


技术实现要素：

7.本发明专利的目的是提供一种预防心脑血管疾病的复方微丸胶囊及其制备方法，该复方微丸胶囊同时含阿司匹林、阿托伐他汀钙和雷米普利，这三种药物中，阿司匹林需要延迟释放，以保护胃黏膜，所以单独进行肠溶包衣作为一个制剂单元。阿托伐他汀钙和雷米
普利为速释释放，为合理利用制剂空间和增加生产效率，把阿托伐他汀钙和雷米普利制备到一个制剂单元中。
8.阿托伐他汀钙对光、温度、湿度、二氧化碳敏感，在酸性条件下容易降解，主要降解途径为β位的羟基跟ε位上的羧基形成内酯。雷米普利为偏酸性药物，对高温、潮湿、光照和压力敏感。在制备阿托伐他汀雷米普利微丸过程中，发现阿托伐他汀与雷米普利不相容，阿托伐他汀钙在酸性条件下降解严重，雷米普利在碱性条件下容易降解。
9.为解决以上问题，把阿托伐他汀钙和雷米普利分别设计在不同的包衣层中，并在阿托伐他汀钙包衣层和雷米普利包衣层之间设计隔离层，不仅解决了两种原料药不相容问题，而且在配制相应包衣液过程中，调制不同ph的包衣液，能够保证阿托伐他汀钙和雷米普利在制备过程中的稳定性。
10.目前市售产品的存在以下缺点：1、阿司匹林胃溶刺激性；2、多片填充效率低、成本高；3、体积较大，不利于吞咽。在复方微丸制备过程中存在以下问题：1、阿托伐他汀钙和雷米普利不相容；2、包衣过程中，包衣液中原料药不稳定；3、不同大小的微丸混合过程中出现分层，导致给药剂量不准确。
11.基于上述目的，本发明提供以下解决方案：一种预防心脑血管疾病的复方微丸胶囊，由阿司匹林微丸和阿托伐他汀雷米普利微丸按比例加入润滑剂混合之后，充填胶囊，具体地，1.把阿司匹林设计成独立制剂单元ⅰ(阿司匹林肠溶微丸)，阿托伐他汀钙和雷米普利制备成另外一个制剂单元ⅱ(阿托伐他汀钙雷米普利微丸)。并且两个单元的微丸直径大小相近，制剂单元ⅰ与制剂单元ⅱ直径(d
50
)比为0.5～2，优选1.0，而且两个制剂单元的直径分为均为0.40～1.20mm，优选0.50～1.00mm。
12.2.在制剂单元ⅱ中，以蔗糖丸芯为核心，进行四层包衣，从里到外分别为阿托伐他汀钙层、隔离层、雷米普利层和遮光防潮层。
13.本发明的目的是提供一种预防心脑血管疾病的复方微丸胶囊的制备，其中包含阿司匹林肠溶微丸和阿托伐他汀钙雷米普利微丸。每粒胶囊包含阿司匹林25～180mg，阿托伐他汀2.5～40mg，雷米普利2～20mg。优选每粒胶囊包含阿司匹林100mg，阿托伐他汀5/10/20/40mg，雷米普利2.5/5/10mg。
14.本发明提供的阿司匹林微丸为肠溶微丸，阿托伐他汀雷米普利微丸为速释微丸。
15.本发明所述的复方微丸胶囊，由阿司匹林肠溶微丸和阿托伐他汀雷米普利微丸按比例加入润滑剂混合之后，充填胶囊。所述润滑剂为滑石粉、二氧化硅、虫白蜡等常用润滑剂，所述胶囊为明胶胶囊、淀粉胶囊、羟丙甲纤维素胶囊等常用胶囊。
16.本发明提供的阿托伐他汀雷米普利微丸以空白丸芯为基础，先进行阿托伐他汀钙含药层包衣，包隔离层，然后进行雷米普利层包衣，最后进行遮光防潮层包衣。
17.本发明所述的空白丸芯主要作用为包衣的种芯，种芯选自于蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯、淀粉丸芯、甘露醇丸芯、二氧化硅丸芯、淀粉蔗糖丸芯等，优选蔗糖丸芯和微晶纤维素丸芯，最优选蔗糖丸芯。所选用丸芯的粒径为0.1mm～0.80mm，优选0.250mm-0.355mm。
18.本发明所述的阿托伐他汀钙含药层包衣液由阿托伐他汀钙、粘合剂、润湿剂、ph调节剂和溶剂组成。所述阿托伐他汀钙为三水合阿托伐他汀钙，所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、聚乙烯醇等常用粘合剂，所述润湿剂为聚山梨酯80、聚山梨酯
60、聚乙二醇6000、黄原胶、大豆卵磷脂、柠檬酸三乙酯等常用润湿剂，所述ph调节剂为稀盐酸、碳酸钙、稀氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液或者碳酸氢钠溶液等常用ph调节剂，优选碳酸钙，所述溶剂选自纯化水、乙醇等常用溶剂。阿托伐他汀钙、粘合剂、润湿剂和ph调节剂的质量比为(5～20):6.7:0.9:(22～40)。
19.本发明所述的阿托伐他汀雷米普利微丸的隔离层包衣液由粘合剂、抗粘剂和溶剂组成，所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、聚乙烯醇等常用粘合剂，所述抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、单双硬脂酸甘油酯、高岭土、二氧化硅等常用抗粘剂，所述溶剂选自纯化水、乙醇等常用溶剂。粘合剂和抗粘剂的质量比为1:5～6，其隔离层增重优选5％～60％。
20.本发明所述的雷米普利含药层包衣液由雷米普利、粘合剂、抗粘剂、ph调节剂和溶剂组成。所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、聚乙烯醇等常用粘合剂，所述抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、单双硬脂酸甘油酯、高岭土、二氧化硅等常用抗粘剂，所述ph调节剂为稀盐酸、碳酸钙、稀氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液或者碳酸氢钠溶液等常用ph调节剂，所述溶剂选自纯化水、乙醇等常用溶剂。雷米普利、粘合剂、抗粘剂的质量比为(2.5～10):8:(12～20)。
21.本发明说明书中的技术方案中，阿托伐他汀雷米普利微丸的制备方法包括以下步骤：(1)阿托伐他汀钙含药层包衣：先将阿托伐他汀钙使用粉碎机粉碎至d90≤0.01mm，把粘合剂和润湿剂加入到溶剂中，搅拌溶清，加入粉碎后阿托伐他汀钙和ph调节剂加入到粘合剂和润湿剂的混合溶液中，搅拌均匀后，过60目筛网，备用，把空白丸芯加入到流化床中，使用流化床进行阿托伐他汀钙含药层包衣得到阿托伐他丁钙微丸；(2)隔离层包衣：把粘合剂加入到溶剂中，搅拌溶清之后，加入抗粘剂，搅拌均匀后，得到隔离层包衣液，备用，把阿托伐他丁钙微丸加入到流化床中，使用流化床进行隔离层包衣；(3)雷米普利含药层包衣：把粘合剂加入到溶剂中溶清，用ph调节剂调节ph≤3.0，加入雷米普利溶清后备用；抗粘剂加入到60～80℃热水中，使用匀质机匀质后，冷却至室温，然后加入到雷米普利溶液中，搅拌均匀备用，把隔离层微丸加入到流化床中，使用流化床进行雷米普利含药层包衣；(4)遮光防潮层包衣：把opadry包衣粉加入到纯化水中，搅拌均匀，把雷米普利微丸加入到流化床中，使用流化床进行遮光防潮层包衣。opadry包衣粉和纯化水的质量比为1:5。遮光防潮层包衣增重为5％～20％。
22.本发明提供的阿司匹林肠溶微丸以阿司匹林原料药或者阿司匹林丸芯为含药丸芯，含或者不含隔离层，然后进行肠溶层包衣。
23.本发明提供的阿司匹林原料药粒径为0.20mm～1.00mm之间粒径的原料，优选0.355mm～0.850mm，且长径/短径小于等于2.5。
24.本发明提供的阿司匹林丸芯是由阿司匹林、崩解剂、填充剂、粘合剂和溶剂组成，先经过湿法制粒制软材，后经挤出滚圆工艺制备而成；其中填充剂选自淀粉、乳糖、甘露醇等常用填充剂；崩解剂选自微晶纤维素，其中粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮等常用粘合剂；其中溶剂选自纯化水、乙醇或者二者的混合物等常用溶剂。用于挤出滚圆的阿司匹林为粉碎后的原料药，其粒径d90小于等于0.15mm。
25.本发明提供的阿司匹林肠溶微丸，所述隔离层包衣成分是由粘合剂、增塑剂和溶剂组成，粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮等常用粘合剂，增塑剂选自聚乙二醇、聚乙烯醇、聚维酮、滑石粉、高岭土、硬脂酸镁中的一种或多种组成，其中溶剂选自纯化水、乙醇或者二者的混合物等常用溶剂，其隔离层增重优选5％～60％；肠溶包衣成分是由成膜剂、增塑剂、抗黏剂、润湿剂和溶剂组成，成膜剂为甲基丙烯酸共聚物，润湿剂选自十二烷基硫酸钠和聚山梨酯80中的一种或两种，增塑剂选自枸酸酯、甘油醋酸酯、甘油三醋酸酯、柠檬酸三乙酯中的一种或多种组成，其肠溶层增重优选10％～50％。
26.本技术的一个具体配方中，阿司匹林丸芯中，崩解剂为微晶纤维素，填充剂为玉米淀粉，粘合剂为羟丙基纤维素，溶剂为70％乙醇；隔离层中，粘合剂为羟丙甲纤维素，增塑剂为聚乙二醇6000，溶剂为纯化水；肠溶层中，成膜剂为甲基丙烯酸共聚物l30d，增塑剂为枸橼酸三乙酯，抗粘剂为单双硬脂酸甘油酯，润湿剂为聚山梨酯80，溶剂为纯化水。
27.上述方案中阿司匹林肠溶微丸的制备方法包括以下步骤：(1)阿司匹林丸芯制备：先将阿司匹林使用粉碎机粉碎至d90≤0.15mm，把粉碎后的阿司匹林、羟丙基纤维素、玉米淀粉和微晶纤维素加入到湿法制粒中，喷入70％的乙醇溶液，制备软材，将阿司匹林软材倒入挤出机中挤出条状物，然后将条状物加入滚圆机中滚圆，最后将所得阿司匹林丸芯用流化床或者烘箱干燥，控制水分≤3％；(2)阿司匹林隔离层包衣：把羟丙甲纤维素和聚乙二醇加入到纯化水中，配置成包衣液，使用流化床底喷包衣，(3)阿司匹林肠溶层包衣：单双硬脂酸甘油酯混悬液的配制：把吐温80、枸橼酸三乙酯和单双硬脂酸甘油酯加入到60～80℃热水中，使用匀质机匀质后，备用；肠溶液配制：把单双硬脂酸甘油酯混悬液加入到甲基丙烯酸共聚物l30d中，搅拌均匀后，备用；把隔离层微丸加入到流化床中，使用流化床进行肠溶层包衣。
28.本发明说明书中的技术方案中，复方微丸胶囊的制备方法包括以下步骤：(1)把阿司匹林肠溶微丸、阿托伐他汀雷米普利微丸和滑石粉加入到混合机中，混合均匀。
29.(2)将上述混合后的微丸充填到明胶胶囊中。
30.本发明通过把阿托伐他汀钙和雷米普利制备到一个制剂单元中，节省制剂空间，进而有利于服药吞咽。在阿托伐他汀钙层和含药层之间设计隔离层，不仅有效解决两种药物不相容问题，而且可以分别设计处方稳定相应包衣液。雷米普利层外进行遮光防潮层包衣，进一步增加了产品稳定性。
31.本发明巧妙对制剂进行设计，并使用微丸包衣技术制备阿司匹林阿托伐他汀钙雷米普利复方制剂，使其副作用降低的同时，降低生产成本和增加生产效率，而且在服用不方便的情况下，掰开胶囊壳，直接服用内容物微丸。
具体实施方式
32.以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
33.实施例1：阿司匹林肠溶微丸(i)的制备物料名称处方/mg作用阿司匹林原料药(0.355mm-0.850mm)100.00活性成分尤特奇l 30d-55(30％固含量)50.00成膜剂滑石粉8.00抗粘剂柠檬酸三乙酯1.50增塑剂纯化水87.50溶剂总计124.5/原料药筛分：使用45目和20目筛网，对华阴市锦前程药业有限公司的阿司匹林原料药进行筛分，使用45目-20目之间的原料药进行肠溶包衣。
34.包衣液配制：将处方量的柠檬酸三乙酯和滑石粉加入纯化水中，使用匀质机，转速10000rpm，匀质4次，每次3min。临使用前加入尤特奇l 30d-55水分散体，搅拌均匀，经40目筛过滤，得到包衣液，备用，喷雾操作过程中，不断搅拌。
35.肠溶层包衣(目标包衣增重24.5％)：设置进风温度60℃，风机频率25hz，预热流化床。当物料温度达到30℃时，停机加入筛分后阿司匹林，当物料温度达到32℃时，喷入包衣液。包衣参数为：风机频率25～30hz、物料温度28～32℃、进风温度40～60℃、泵速1～3rpm、雾化压力1.5bar。喷液结束后，设置进风温度30℃，干燥30min后，停机出料。之后，使用35目(0.5mm)和14目(1.0mm)筛网对微丸进行筛分，取35目到14目之间的微丸用于后续制备工序。
36.实施例2：阿司匹林肠溶微丸(ⅱ)的制备
阿司匹林丸芯制备：先将阿司匹林使用锤式粉碎机(转速6000rpm，筛网孔径0.5mm)粉碎机粉碎两遍至d90≤0.15mm，把粉碎后的阿司匹林、玉米淀粉、微晶纤维素和羟丙基纤维素加入到湿法制粒中，喷入70％的乙醇溶液，制备软材。将阿司匹林软材倒入挤出机中挤出条状物，然后将条状物加入滚圆机中滚圆，最后将所得阿司匹林丸芯用流化床中干燥，设置进风温度60℃，进风频率25～30hz，干燥至水分≤3.0％；阿司匹林隔离层包衣：把羟丙甲纤维素和聚乙二醇加入到纯化水中，搅拌溶清，得到隔离层包衣液，备用。使用流化床底喷包衣，设置进风温度60℃，风机频率25hz，预热流化床。当物料温度达到36℃时，停机加入阿司匹林丸芯，当物料温度达到36℃时，喷入隔离层包衣液。包衣参数为：风机频率25～30hz、物料温度36～42℃、进风温度50～60℃、泵速3rpm、雾化压力1.5bar。喷液结束后，设置进风温度40℃，干燥30min后，停机出料。
37.阿司匹林肠溶层包衣：
①
单双硬脂酸甘油酯混悬液的配制：把聚山梨酯80、柠檬酸三乙酯和单双硬脂酸甘油酯加入到60～80℃热纯化水中，使用匀质机，转速10000rpm，匀质4次，每次3min，然后趁热加入纯化水中，降温至30℃，得到单双硬脂酸甘油酯混悬液，备用。
②
肠溶液配制：把单双硬脂酸甘油酯混悬液加入到尤特奇l 30d-55中，搅拌至使用，使用前过60目筛网。把隔离层微丸加入到流化床中，预热至物料温度30℃以上，喷入包衣液。包衣过程中，通过控制进风温度，控制物料温度在32～38℃之间，通过控制进风风量控制微丸保持比较好的流化状态。包衣完成之后，使用烘箱，设置干燥温度40℃，干燥2h。之后，使用35目(0.5mm)和14目(1.0mm)筛网对微丸进行筛分，取35目到14目之间的微丸用于后续制备工序。
38.实施例3：阿托伐他汀雷米普利微丸的制备
阿托伐他汀钙含药层包衣：把羟丙甲纤维素和聚山梨酯80加入到纯化水中，搅拌溶清，加入三水合阿托伐他汀钙(d90≤0.01mm)和碳酸钙(d90≤0.02mm)加入到羟丙甲纤维素和聚山梨酯80的混合溶剂中，搅拌均匀后，过60目筛网，得到阿托伐他汀钙含药层包衣液，备用。把蔗糖丸芯加入到流化床中，预热至物料温度36℃以上，喷入阿托伐他汀钙含药层包衣液。设置进风温度45～65℃，进风频率25～30hz，控制物料温度40～46℃，泵速3rpm，雾化压力1.5bar。
39.隔离层微丸包衣：把羟丙纤维素加入到纯化水中，搅拌溶清之后，加入硬脂酸镁和滑石粉，搅拌均匀后，得到隔离层包衣液，备用。把阿托伐他汀钙含药微丸加入到流化床中，预热物料温度36℃以上，开始喷入隔离层包衣液。设置进风频率30hz，控制进风温度45～65℃，控制物料温度38～42℃，泵速3rpm，雾化压力1.5bar。喷液完毕后，停止加热，物料温度
降至30℃以下，出料。
40.雷米普利含药层包衣：把羟丙甲纤维素加入到纯化水中溶清，用0.1mol/l稀盐酸或者0.1mol/l稀氢氧化钠溶液调节ph≤3.0，加入雷米普利溶清后备用。单双硬脂酸甘油酯加入到60～80℃热纯化水中，使用匀质机，转速10000rpm，匀质4次，每次3min，然后降温至30℃，然后加入到雷米普利溶液中，搅拌均匀备用。把隔离层微丸加入到流化床中，使用流化床进行雷米普利含药层包衣。设置进风频率30hz，控制进风温度45～65℃，控制物料温度38～42℃，泵速3rpm，雾化压力1.5bar。喷液完毕后，停止加热，物料温度降至30℃以下，出料。
41.遮光防潮层包衣：把opadry包衣粉加入到纯化水中，搅拌均匀。把雷米普利微丸加入到流化床中，使用流化床进行遮光防潮层包衣。设置进风频率30hz，控制进风温度45～65℃，控制物料温度38～42℃，泵速3rpm，雾化压力1.5bar。喷液完毕后，停止加热，物料温度降至30℃以下，出料。之后，使用35目(0.5mm)和14目(1.0mm)筛网对微丸进行筛分，取35目到14目之间的微丸用于后续制备工序。
42.实施例4：阿司匹林阿托伐他汀雷米普利复方胶囊的制备分别取实施例1～3所述的阿司匹林肠溶微丸、阿托伐他汀雷米普利微丸和胶囊充填量总质量的1％的滑石粉，使用三维混合机混合均匀，混合频率30hz，混合20min后，填充到1号、2号或者0号明胶胶囊中。到1号、2号或者0号明胶胶囊中。
43.实施例5：雷米普利包衣液不同ph条件下的稳定性把4g羟丙甲纤维素加入到75g纯化水中溶清，用0.1mol/l稀盐酸或者0.1mol/l稀氢氧化钠溶液调节ph至1.2、3.0、4.5、和6.8，加入5g雷米普利溶清后，放置4h后，使用液相色谱法检测有关物质。
44.由上表可知，当包衣液ph大于3.0时，主要成分雷米普利的降解较为严重，故包衣过程中应控制包衣液ph不大于3.0。
45.实施例6：阿托伐他汀钙包衣液不同时间下的稳定性把3.35g羟丙甲纤维素和0.45g聚山梨酯80加入到104.20g纯化水中，搅拌溶清，加入5.42g三水合阿托伐他汀钙(d90≤0.01mm)和16.83g碳酸钙(d90≤0.02mm)加入到粘合剂中，搅拌均匀后，过60目筛网，备用。中，搅拌均匀后，过60目筛网，备用。
46.由上表可知，配制的阿托伐他汀钙包衣液在72小时内，原料药稳定性良好，可以用于微丸包衣。
47.实施例7：阿司匹林阿托伐他汀雷米普利复方胶囊的溶出检测阿司匹林的溶出检测仪器装置：浆法溶出介质及体积：0.1mol/l盐酸溶液，900mlph6.8磷酸盐缓冲液，900ml转速：50转/分钟阿托伐他汀的溶出检测仪器装置：浆法溶出介质及体积：水，900mlph6.8磷酸盐缓冲液，900ml转速：50转/分钟转速：50转/分钟雷米普利的溶出检测仪器装置：浆法溶出介质及体积：水，900mlph6.8磷酸盐缓冲液，900ml转速：50转/分钟由上述三个表可知，本技术制得的阿司匹林阿托伐他汀雷米普利复方胶囊中：1、阿司匹林在酸性条件下不溶出，在ph6.8条件下能够释放完全，能够实现阿司匹林延迟释放，以保护胃黏膜的目的。2、阿托伐他汀及雷米普利在不同介质中的溶出度高，能够迅速释放，以实现短时间内发挥药效的目的。
48.实施例8：阿司匹林阿托伐他汀雷米普利复方胶囊的稳定性实验数据对样品4进行了高温(60℃)条件下进行10天稳定性试验，考察含量和有关物质的变化，考察结果如下表。℃)条件下进行10天稳定性试验，考察含量和有关物质的变化，考察结果如下表。
49.由上表可知自制样品稳定性好，质量稳定。
50.以上所述是本发明的优选实施方案，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应该视为本发明的保护范围。