一种盐酸乌拉地尔注射液的制作方法

1.本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种盐酸乌拉地尔注射液。


背景技术：

2.盐酸乌拉地尔为苯哌嗪取代的尿嘧啶衍生物，是目前治疗高血压危象、重症高血压、控制手术期高血压以及治疗充血性心力衰竭有效安全的血管扩张药，属于国家基本药物。此外，盐酸乌拉地尔在降血压同时，一般不会引起反射性心动过速。
3.目前该药物制剂主要有注射剂、冻干粉针剂、片剂、胶囊剂等，其中片剂、胶囊剂均为口服制剂，因无法避免首过效应而药效降低；冻干粉针剂需复溶后再使用，临床使用不便，有交叉染菌的风险。为了提高疗效，可以将盐酸乌拉地尔制成注射剂，从而避免首过效应，但是盐酸乌拉地尔在注射剂溶液中含有一定的杂质，杂质含量高会降低产品药效、稳定性及用药安全性，因此开发一种杂质含量低的盐酸乌拉地尔注射液是十分必要的。


技术实现要素：

4.本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种盐酸乌拉地尔注射液，该注射液杂质含量低、易贮存、稳定性好。
5.为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
6.本发明提供了一种盐酸乌拉地尔注射液，包括体积比为1:(2-10)的a组分和b组分，其中所述a组分为由盐酸乌拉地尔和ph调节剂组成的水溶液；所述b组分为基础输液；所述a组分与b组分分别独立包装。
7.相对于现有技术，本发明提供的盐酸乌拉地尔注射液具有以下优势：a组分与b组分分别独立包装，a组分主要由盐酸乌拉地尔和ph调节剂组成，配方简单，使用时，按一定比例加入b组分，减少了注射液制备工艺中杂质的产生，从而降低引入杂质的含量，提高了注射液的稳定性和保质期。
8.可选地，所述ph调节剂为枸橼酸-碳酸氢钠或磷酸氢二钠-磷酸二氢钠。
9.可选地，所述a组分的ph值为6.1～6.3。
10.可选地，所述基础输液为0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液或10％葡萄糖注射液。
11.可选地，每1000ml a组分含有盐酸乌拉地尔5g、枸橼酸0.1g～0.5g、碳酸氢钠2g～4g，余量为水。
12.可选地，每1000ml a组分含有盐酸乌拉地尔5g、磷酸氢二钠0.3～0.6g、磷酸二氢钠2～5g，余量为水。
13.优选的a组分的处方量，降低了杂质a的含量，提高了主药盐酸乌拉地尔的稳定性，使得注射液具有优异的纯度和稳定性。
14.其中，所述杂质a为1-(3-氨基丙基)-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪，其结构式为：
[0015][0016]
本发明实施例中，a组分在温度40℃，时间≥6个月时，其杂质1-(3-氨基丙基)-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪的含量≤1.383％。
[0017]
进一步地，所述盐酸乌拉地尔为结晶晶型在2θ
±
0.2
°
＝6.219
°
、11.132
°
、12.371
°
、15.849
°
、17.422
°
、19.437
°
、19.810
°
、24.784
°
处具有特征衍射峰。
[0018]
本发明使用了盐酸乌拉地尔新晶型，该晶型的稳定性好，长时间存储后晶型结构也不会发生改变，质量稳定，使用该盐酸乌拉地尔晶型制备成注射剂，提高了注射剂的稳定性、安全性和可靠性，进一步地降低杂质含量。
[0019]
优选地，所述盐酸乌拉地尔为结晶晶型还在2θ
±
0.2
°
＝14.122
°
、25.744
°
、26.775
°
、29.916
°
中的一处或多处具有特征衍射峰。
[0020]
进一步地，本技术还提供了一种盐酸乌拉地尔注射液中a组分的制备方法，包括以下步骤：
[0021]
步骤一：惰性气氛下，将处方量的ph调节剂和盐酸乌拉地尔依次加至40～50的部分注射用水中，物料完全溶解后，补加40～50的剩余注射用水，混合均匀，过滤，得滤液；所述过滤为经过孔径依次减小的三级过滤，其中，第一级过滤的孔径为0.45μm，第二级过滤的孔径为0.2μm，第三级过滤的孔径为0.1μm；所述部分注射用水为配制总体积量的65％～75％；
[0022]
步骤二：惰性气氛下，将所述滤液灌装，封口，动态灭菌温度为121，灭菌的时间为8min～15min，冷却到40～50，得所述a组分。
[0023]
相对于现有技术，本发明提供的a组分具有以下优势：
[0024]
控制配制时水温40℃～50℃，既保证物料溶解又避免原料接触过高温度，减少了配制过程中杂质a的产生。
[0025]
配制过程、灌装过程充惰性气体保护，降低了在灭菌过程中杂质a的产生。
[0026]
灭菌时使用带旋转功能的灭菌柜，在保证灭菌过程温度均匀性的同时实现快速升降温，缩短产品在高温段的时间，减少高温杂质的产生，提高产品质量。
[0027]
可选地，所述第一级过滤、第二级过滤和第三级过滤的滤芯均为聚醚砜。
[0028]
本技术通过采用特定孔径、特定材质滤芯的三级过滤，采用孔径为0.45μm的聚醚砜滤芯过滤除去注射液中的微生物，再采用孔径为0.2μm和0.1μm聚醚砜滤芯对注射液进行除菌过滤，降低盐酸乌拉地尔变质的几率，并提高除菌的效率。可选地，步骤二中，所述灭菌的温度为121℃，灭菌的时间为10min。
[0029]
优选的灭菌条件，能够显著降低注射液中杂质含量。
[0030]
所述b组分制备方法为常规方法。
具体实施方式
[0031]
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于
限定本发明。
[0032]
下述实施例1-3及对比例1中的盐酸乌拉地尔为常规晶型；本发明的实施例及对比例中参数的测定都参照药典执行；本发明的实验数据均测试3次取平均值得到。
[0033]
实施例1
[0034]
本发明实施例提供一种盐酸乌拉地尔注射液，包含a组分和b组分，所述每1000ml a组分中包含如下原料：盐酸乌拉地尔5g、枸橼酸0.3g、碳酸氢钠2.5g，所述a组分的ph值为6.2；所述b组分为0.9％氯化钠注射液。
[0035]
上述a组分的制备方法，包括以下步骤：
[0036]
步骤一：按照上述的原料配比称取各组分，在二氧化碳保护下，向配制罐中加入700ml注射用水，开启冷却水使注射用水温度保持在45℃，依次加入枸橼酸、碳酸氢钠和盐酸乌拉地尔，前一物料完全溶解后再投入下一物料，物料完全溶解后，加入温度为45℃注射用水定容至1000ml，使药液混合均匀，通过孔径为0.45μm的聚醚砜滤芯过滤、孔径为0.2μm的聚醚砜滤芯过滤和孔径为0.1μm的聚醚砜滤芯过滤，收集滤液；
[0037]
步骤二：在二氧化碳保护下，将所述滤液灌装、封口，121℃/12min动态灭菌，冷却到40℃，得所述a组分。
[0038]
使用时，将a组分与b组分按体积比1:5配制后，即可注射使用。
[0039]
实施例2
[0040]
本发明实施例提供一种盐酸乌拉地尔注射液，由a组分和b组分组成，所述每1000ml a组分中包含如下原料：盐酸乌拉地尔5g、枸橼酸0.4g、碳酸氢钠3.5g，所述盐a组分的ph值为6.3；所述b组分为5％葡萄糖注射液。
[0041]
上述a组分的制备方法，包括以下步骤：
[0042]
步骤一：按照上述的原料配比称取各组分；在氮气保护下，向配制罐中加入650ml注射用水，开启冷却水使注射用水温度保持在40℃，依次加入枸橼酸、碳酸氢钠和盐酸乌拉地尔，前一物料完全溶解后再投入下一物料，物料完全溶解后，加入温度为40℃注射用水定容至1000ml，使药液混合均匀，通过孔径为0.45μm的聚醚砜滤芯过滤、孔径为0.2μm的聚醚砜滤芯过滤和孔径为0.1μm的聚醚砜滤芯过滤，收集滤液；
[0043]
步骤二：在氮气保护下，将所述滤液灌装、封口，121℃/12min动态灭菌，冷却到40℃，得所述a组分。
[0044]
使用时，将a组分与b组分按体积比1:2配制后，即可注射使用。
[0045]
实施例3
[0046]
本发明实施例提供一种盐酸乌拉地尔注射液，由a组分和b组分组成，所述每1000ml a组分中包含如下原料：盐酸乌拉地尔5g、磷酸氢二钠0.45g、磷酸二氢钠2.56g，所述a组分的ph值为6.3；所述b组分为10％葡萄糖注射液。
[0047]
上述a组分的制备方法，包括以下步骤：
[0048]
步骤一：按照上述的原料配比称取各组分；在二氧化碳保护下，向配制罐中加入750ml注射用水，开启冷却水使注射用水温度保持在50℃，依次加入磷酸氢二钠、磷酸氢二钠和盐酸乌拉地尔，前一物料完全溶解后再投入下一物料，物料完全溶解后，加入温度为50℃注射用水定容至1000ml，使药液混合均匀，通过孔径为0.45μm的聚醚砜滤芯过滤、孔径为0.2μm的聚醚砜滤芯过滤和孔径为0.1μm的聚醚砜滤芯过滤，收集滤液；
[0049]
步骤二：在二氧化碳保护下，将所述滤液经灌装、封口，121℃/12min动态灭菌，冷却到40℃，得所述a组分。
[0050]
使用时，将a组分与b组分按体积比1:10配制后，即可注射使用。
[0051]
实施例4
[0052]
本发明实施例提供一种盐酸乌拉地尔注射液，由a组分和b组分组成，所述每1000ml a组分中包含如下原料：盐酸乌拉地尔5g、枸橼酸0.3g、碳酸氢钠2.5g，所述a组分的ph值为6.2；所述b组分为0.9％氯化钠注射液；其中盐酸乌拉地尔为结晶晶型在2θ
±
0.2
°
＝6.219
°
、11.132
°
、12.371
°
、15.849
°
、17.422
°
、19.437
°
、19.810
°
、24.784
°
处具有特征衍射峰；其制备方法是将95％乙醇水溶液8.2l加入到20l反应釜中，搅拌条件下加入乌拉地尔原料(纯度99％)2.05kg，搅拌升温至55-60℃使乌拉地尔完全溶解，保温缓慢滴加17.9％盐酸乙醇溶液，有固体析出后，停止滴加，搅拌25min，继续滴加17.9％盐酸乙醇溶液(总共滴加的盐酸乙醇溶液中hcl与乌拉地尔的摩尔比为1.3:1)，滴加完毕后搅拌25min，降温至20℃，搅拌析晶2.5h，过滤，60℃真空干燥，得盐酸乌拉地尔结晶，收率94.32％，纯度99.97％。
[0053]
上述a组分的制备方法，包括以下步骤：
[0054]
步骤一：按照上述的原料配比称取各组分，在二氧化碳保护下，向配制罐中加入70％注射用水，开启冷却水使注射用水温度保持在45，依次加入枸橼酸、碳酸氢钠和盐酸乌拉地尔，前一物料完全溶解后再投入下一物料，物料完全溶解后，加入温度为45注射用水定容至1000ml，使药液混合均匀，通过孔径为0.45μm的聚醚砜滤芯过滤、孔径为0.2μm的聚醚砜滤芯过滤和孔径为0.1μm的聚醚砜滤芯过滤，收集滤液；
[0055]
步骤二：在二氧化碳保护下，将所述滤液灌装、封口，121℃/12min动态灭菌，冷却到40℃，得所述a组分。
[0056]
使用时，将a组分与b组分按体积比1:5配制后，即可注射使用。
[0057]
对比例1
[0058]
本发明实施例提供一种盐酸乌拉地尔注射液，包含如下原料：每1000ml盐酸乌拉地尔注射液中包含如下原料：盐酸乌拉地尔5g、氯化钠9g、枸橼酸0.3g、碳酸氢钠2.5g，所述盐酸乌拉地尔注射液的ph值为6.2。
[0059]
上述盐酸乌拉地尔注射液的制备方法，包括以下步骤：
[0060]
步骤一：按照上述的原料配比称取各组分，在二氧化碳保护下，向配制罐中加入70％注射用水，开启冷却水，水温45℃，依次加入盐酸乌拉地尔、氯化钠和ph调节剂，前一物料完全溶解后再投入下一物料，物料完全溶解后，加入温度为45℃注射用水至全量，使药液混合均匀，通过孔径为0.45μm的聚醚砜滤芯过滤、孔径为0.2μm的聚醚砜滤芯过滤和孔径为0.1μm的聚醚砜滤芯过滤，收集滤液；
[0061]
步骤二：在二氧化碳保护下，将所述滤液灌装、封口，121℃/12min动态灭菌，冷却到40℃，得所述盐酸乌拉地尔注射液。
[0062]
对比例2
[0063]
本发明实施例提供一种盐酸乌拉地尔注射液，包含如下原料：每1000ml盐酸乌拉地尔注射液中包含如下原料：盐酸乌拉地尔5g、氯化钠9g、枸橼酸0.3g、碳酸氢钠2.5g，所述盐酸乌拉地尔注射液的ph值为6.2；其中盐酸乌拉地尔同实施例4。
[0064]
上述盐酸乌拉地尔注射液的制备方法，包括以下步骤：
[0065]
步骤一：按照上述的原料配比称取各组分，在二氧化碳保护下，向配制罐中加入70％注射用水，开启冷却水，水温45℃，依次加入新晶型盐酸乌拉地尔、氯化钠和ph调节剂，前一物料完全溶解后再投入下一物料，物料完全溶解后，加入温度为45℃注射用水至全量，使药液混合均匀，通过孔径为0.45μm的聚醚砜滤芯过滤、孔径为0.2μm的聚醚砜滤芯过滤和孔径为0.1μm的聚醚砜滤芯过滤，收集滤液；
[0066]
步骤二：在二氧化碳保护下，将所述滤液灌装、封口，121℃/12min动态灭菌，冷却到40℃，得所述盐酸乌拉地尔注射液。
[0067]
为了更好的说明本发明提供的盐酸乌拉地尔注射液，具有杂质含量低、易贮存、稳定性好的特性，测定了配置时实施例1-4及对比例1-2的注射液的杂质a的含量，结果如表2所示。
[0068]
测试条件：色谱条件：使用表面经烷基酰胺基团共价键合改性并封端的球形多孔硅胶为填充剂；以0.02mol/l高氯酸钠溶液为流动相a，甲醇为流动相b，按下表1进行梯度洗脱。柱温为40℃，检测波长为236nm，进样体积为10μl。
[0069]
表1梯度洗脱时间和流动相
[0070]
时间(分钟)流动相a(％)流动相b(％)08515405545458515508515
[0071]
表2实施例1-4及对比例1-2的注射液的杂质a的含量
[0072][0073][0074]
由表2可以看出，在制备盐酸乌拉地尔注射液，将a组分和b组分分别包装，使用时现用现配，其杂质a的含量相比常规配置方法，有20％以上明显降低；使用新晶型配置盐酸乌拉地尔注射液时，其杂质含量与常规晶型相比，有明显降低。
[0075]
为了更好的说明本发明提供的盐酸乌拉地尔注射液，具有杂质含量低、易贮存、稳定性好的特性，参照药物稳定性指导原则，对实施例1、实施例4、对比例1及对比例2进行影
响因素试验考察和加速试验研究。
[0076]
试验例1
[0077]
影响因素试验：高温试验，温度为60℃，结果如下表3-表6所示。从表3和表4可以看出，在温度为60℃条件下放置30天后注射液中各项考察指标未见明显变化，从表3与表5、表4与表6的对比来看，现用现配的注射液杂质含量明显降低，说明现用现配注射液稳定性好。
[0078]
表3实施例1高温试验结果
[0079][0080][0081]
表4实施例4高温试验结果
[0082][0083]
表5对比例1高温试验结果
[0084][0085]
表6对比例2高温试验结果
[0086]
[0087][0088]
试验例2
[0089]
影响因素试验：光照试验，光照条件为总照度≥1.2
×
106lux
·
hr，近紫外能量≥200w
·
hr/m2，结果如下表7-表10所示。从表7和表8中可以看出，在光照条件下放置30天后注射液中各项考察指标未见明显变化，从表7与表9、表8与表10对比来看，现用现配的注射液杂质含量明显降低，说明现用现配注射液稳定性好。
[0090]
表7实施例1光照试验结果
[0091][0092]
表8实施例4光照试验结果
[0093][0094][0095]
表9对比例1光照试验结果
[0096][0097]
表10对比例2光照试验结果
[0098][0099]
试验例3
[0100]
影响因素试验：冻融实验，具体条件为：三次冻融循环，每次循环条件为在-10℃～-20℃温度下放置2天，然后在40℃条件下放置2天，结果如下表11-表14所示。从表11和表12中可以看出，经过冻融试验循环3次后注射液中各项考察指标未见明显变化，从表11与表13、表12与表14对比来看，现用现配的注射液杂质含量明显降低，说明现用现配注射液稳定性好。
[0101]
表11实施例1冻融试验结果
[0102][0103]
表12实施例4冻融试验结果
[0104][0105]
表13对比例1冻融试验结果
[0106][0107]
表14对比例2冻融试验结果
[0108][0109][0110]
试验例4
[0111]
采用实施例1、实施例4、对比例1及对比例2提供的盐酸乌拉地尔注射液的处方量和制备方法制备产品，并对产品进行加速试验研究；加速试验在上市包装条件下放入40℃稳定箱中进行考察，结果如表15-表18所示，从表15和表16中可以看出注射液中各项考察指标未见明显变化，从表15与表17、表16与表18对比来看，现用现配的注射液杂质含量明显降低，说明现用现配注射液稳定性好。
[0112]
表15实施例1加速试验结果
[0113][0114]
表16实施例4加速试验结果
[0115][0116][0117]
表17对比例1加速试验结果
[0118][0119]
表18对比例2加速试验结果
[0120][0121]
本技术加速6个月的时间，相当于常温放置的2年，注射剂的保质期一般为2年。
[0122]
实施例2～3制备的盐酸乌拉地尔注射液进行影响因素试验考察和加速试验研究
的实验结果与实施例1的一致，均具有优异的稳定性。
[0123]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。