一种布美他尼注射液及其制备方法与流程

1.本发明属于医药技术领域，具体地，提供了一种布美他尼注射液及其制备方法，该注射液由布美他尼、有机酸、碱性氨基酸和防腐剂组成。


背景技术：

2.利尿剂在临床上的作用不可低估，它可以在短时间内排出体内多余的水分，降低心脏前负荷。所以，利尿剂是重要的常规用药。利尿剂通过抑制肾小管特定部位对na

、ci-的重吸收，增加尿量和na

的排泄，排出体内多余水分，减轻心衰时na

、水潴留，减少静脉回流，降低心脏的前负荷，是唯一可以充分控制心衰患者液体猪留的治疗药物。
3.作为呋塞米的衍生物，布美他尼能有效降低心肺负荷，是目前治疗各种顽固性水肿及急性肺水肿的高效利尿药物，尤其是对心衰的治疗效果更加的突出。布美他尼作为一种新型髓袢利尿药，主要作用于肾小管髓袢升支厚壁段，抑制对na

、ci-的重吸收，对远端肾小管无作用，故在临床上的排钾作用小于呋塞米，不易产生低血钾。此外，布美他尼对尿酸排泄、糖脂代谢方面的影响也显著优于呋塞米。同时，患者也不易产生利尿抵抗，基本无不良反应发生。这些都显示出了布美他尼的良好疗效，值得在临床上推广应用。
4.布美他尼化学名为5-正丁氨基-4-苯氧基-3-氨基磺酰基苯甲酸，分子式为c
17h20
n2o5s，结构式如下：
[0005][0006]
目前，布美他尼在临床应用中有片剂、冻干粉针剂和注射剂等剂型，其中，注射剂凭借其优越的综合性能，应用非常广泛。但是布美他尼在水中的溶解性较差，这就影响了布美他尼注射液的研制和发展。针对这一问题，cn112891332a、cn115023223a、in2476mum2011a等现有技术公开了先用碱性溶液，比如氢氧化钠、氢氧化钾溶解，然后再加入缓冲盐溶液或者酸性溶液回调ph值至要求的范围内。虽然说该方法提供了一种提高布美他尼溶解性的解决策略，但在碱性溶液中布美他尼的稳定性会降低，溶解过程导致杂质增加，并且配制过程又需加缓冲盐溶液或酸性溶液回调，工艺复杂，存在质量不可控的缺陷。cn103520122a公开了将甘油与水以适当比例混合形成潜溶剂，用来增加布美他尼的溶解。虽然说这个方法可以避免使用碱溶解再加缓冲盐或酸调回ph的问题，但是在该处方中却使用了活性炭，而活性炭对主药存在吸附作用，造成主药的含量降低。
[0007]
所以，一种良好的布美他尼注射液，需要同时解决溶解性和稳定性两个问题。因此，研制开发出一种良好的并且制备工艺简便高效的布美他尼注射液迫在眉睫。


技术实现要素：

[0008]
本发明的目的是在于克服现有技术中的不足，提供一种布美他尼注射液，该注射液既具有好的溶解性又具有高的稳定性。
[0009]
本发明的另一目的在于提供一种布美他尼注射液的制备方法，该方法简便易操作，在制备的过程中保证了主药的含量和稳定性，使其更适合工业化生产。
[0010]
根据上述发明目的，本发明人尝试对布美他尼注射液的处方和工艺进行研究，本发明人惊奇地发现，当在该处方中加入有机酸、碱性氨基酸和防腐剂时，可以很好的溶解布美他尼，并且得到的布美他尼注射液稳定性好，杂质含量低。
[0011]
为实现本发明的目的，提供了如下实施方案：
[0012]
一种布美他尼注射液，包括布美他尼、有机酸、碱性氨基酸、防腐剂和注射用水。
[0013]
优选的，所述有机酸为柠檬酸、乳酸、酒石酸、苹果酸以及其中两种或两种以上的组合物，更优选为苹果酸。
[0014]
优选的，所述碱性氨基酸为赖氨酸、精氨酸、组氨酸以及其中两种或两种以上的组合物，更优选为赖氨酸。
[0015]
优选的，所述防腐剂为苯酚、苯甲醇、苯甲酸、依地酸二钠以及其中两种或两种以上的组合物，更优选为依地酸二钠。
[0016]
优选的，所述布美他尼与有机酸的摩尔比为1：(0.1-0.3)，更优选为1:0.2。
[0017]
优选的，所述布美他尼与碱性氨基酸的摩尔比为1：(2.0-3.0)，更优选为1:2.6。
[0018]
优选的，所述布美他尼与依地酸二钠的摩尔比为1:(0.3-0.5)，更优选为1:0.4。
[0019]
优选的，所述布美他尼以0.1mg/ml至0.5mg/ml的量存在，更优选为以0.25mg/ml的量存在。
[0020]
本发明的另一目的在于提供一种上述布美他尼注射液的制备方法，该方法包括如下步骤：
[0021]
(1)称取布美他尼、有机酸和防腐剂进行混合；
[0022]
(2)向布美他尼、有机酸和防腐剂的混合物中加入配制全量80％的注射用水，在搅拌的状态下添加碱性氨基酸；
[0023]
(3)补足剩余注射用水；
[0024]
(4)精滤，滤液备用；
[0025]
(5)滤液灌装、轧盖。
[0026]
优选的，所述所述布美他尼与有机酸的投料摩尔比为1：(0.1-0.3)，更优选为1:0.2；所述布美他尼与碱性氨基酸的投料摩尔比为1：(2.0-3.0)，更优选为1:2.6；所述布美他尼与依地酸二钠的投料摩尔比为1:(0.3-0.5)，更优选为1:0.4；所述布美他尼以0.1mg/ml至0.5mg/ml的量存在，更优选为以0.25mg/ml的量存在。
[0027]
本发明的有益效果在于：
[0028]
本发明提供了一种布美他尼注射液及其制备方法，与现有技术公开的布美他尼注射液及其制备方法相比，本发明得到的布美他尼注射剂在保证布美他尼稳定溶解的同时，未引入其他缓冲盐或者酸性溶液等物质进行ph回调，致敏性低，临床应用更加安全，并且保证了产品的稳定性，杂质含量低。除此之外，本发明提供的布美他尼注射液的制备方法，其先将布美他尼与有机酸混合后再加入碱性氨基酸溶解，制备过程保证了主药的含量和稳定
性，更加的简单高效，进一步提高了本发明的实用性，更加适合于工业化生产。
具体实施方式
[0029]
为了更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体的实施例对本发明的技术方案做进一步说明，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
[0030]
实施例1-6以及对照例1-4的布美他尼注射液处方如下表1所示(单位:mg,总量为1000ml)：
[0031]
表1
[0032][0033]
注：实施例6的处方与表1中实施例1的处方相同。
[0034]
实施例1-3布美他尼注射液的制备方法
[0035]
(1)称取250mg布美他尼、94.1mg依地酸二钠和18.8mg苹果酸(实施例1)、
[0036]
26.9mg柠檬酸(实施例2)、12.6mg乳酸(实施例3)进行混合；
[0037]
(2)向上述步骤(1)的混合物中加入配制全量80％的注射用水，并在搅拌的状态下加入266mg的赖氨酸，加完后再继续搅拌30-40min，观察布美他尼溶解的状态，记录在下表2中；
[0038]
(3)添加补充剩余的注射用水，补充至1000ml；
[0039]
(4)用0.22um、pes材质除菌过滤器将上述步骤(3)得到的溶液进行除菌过滤，再将滤液按照1ml：0.25mg的规格进行灌装、灭菌、灯检、包装即可得到产品。
[0040]
实施例4-5布美他尼注射液的制备方法
[0041]
(1)称取250mg布美他尼、94.1mg依地酸二钠和18.8mg苹果酸进行混合；(2)向上述步骤(1)的混合物中加入配制全量80％的注射用水，并在搅拌的状态下加入317mg赖氨酸(实施例4)、282mg组氨酸(实施例5)，加完后再继续搅拌30-40min，观察布美他尼溶解的状态，记录在下表2中；
[0042]
(3)添加补充剩余的注射用水，补充至1000ml；
[0043]
(4)用0.22um、pes材质除菌过滤器将上述步骤(3)得到的溶液进行除菌过滤，再将滤液按照1ml：0.25mg的规格进行灌装、灭菌、灯检、包装即可得到产品。
[0044]
实施例6布美他尼注射液的制备方法
[0045]
该实施例的处方与上表1中实施例1的处方相同，制备方法如下：
[0046]
(1)称取250mg布美他尼、94.1mg依地酸二钠和266mg的赖氨酸进行混合；(2)向上述步骤(1)的混合物中加入配制全量80％的注射用水，并在搅拌的状态下加入18.8mg苹果酸，加完后再继续搅拌30-40min，观察布美他尼溶解的状态，记录在下表2中；
[0047]
(3)添加补充剩余的注射用水，补充至1000ml；
[0048]
(4)用0.22um、pes材质除菌过滤器将上述步骤(3)得到的溶液进行除菌过滤，再将滤液按照1ml：0.25mg的规格进行灌装、灭菌、灯检、包装即可得到产品。
[0049]
对照例1-2布美他尼注射液的制备方法
[0050]
(1)称取250mg布美他尼和94.1mg依地酸二钠进行混合；
[0051]
(2)向上述步骤(1)的混合物中加入配制全量80％的注射用水，并在搅拌的状态下加入2ml 0.1mhcl(对照例1)或者不加入0.1m hcl(对照例2)，之后再加入266mg的赖氨酸，加完后再继续搅拌30-40min，观察布美他尼溶解的状态，记录在下表2中；
[0052]
(3)添加补充剩余的注射用水，补充至1000ml；
[0053]
(4)用0.22um、pes材质除菌过滤器将上述步骤(3)得到的溶液进行除菌过滤，再将滤液按照1ml：0.25mg的规格进行灌装、灭菌、灯检、包装即可得到产品。
[0054]
对照例3-4布美他尼注射液的制备方法
[0055]
(1)称取250mg布美他尼、94.1mg依地酸二钠和18.8mg苹果酸进行混合；
[0056]
(2)向上述步骤(1)的混合物中加入配制全量80％的注射用水，并在搅拌的状态下加入102mg koh(对照例3)或者不加入koh(对照例4)，加完后再继续搅拌30-40min，观察布美他尼溶解的状态，记录在下表2中；
[0057]
(3)添加补充剩余的注射用水，补充至1000ml；
[0058]
(4)用0.22um、pes材质除菌过滤器将上述步骤(3)得到的溶液进行除菌过滤，再将滤液按照1ml：0.25mg的规格进行灌装、灭菌、灯检、包装即可得到产品。
[0059]
试验例1检测和表征
[0060]
按照《中国药典2020版二部》收录的布美他尼注射液的检测方法，通过高效液相色谱法对实施例1-6以及对照例1-4制备得到的布美他尼注射液进行含量和有关物质测定，并按照《中国药典2020版四部通则0631》对实施例1-6以及对照例1-4制备得到的布美他尼注射液进行ph测定，检测结果记录在下表2中。
[0061]
具体的，有关物质的分析方法参数为：照高效液相色谱法，采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；以甲醇-0.1％三氟乙酸溶液(58：42)为流动相，检测波长为220nm，进样体积20ul，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。含量的分析方法参数除了将检测波长改为344nm，其余的参数与有关物质的相同。
[0062]
表2
[0063][0064]
注：表中“nd”表示没有进行有关物质检测。
[0065]
从上表结果中可看出，实施例1-6均具有很好的溶解性，除了实施例3外，均可以完全溶解，得到澄清的溶液，且含量都可以达到90％以上，尤其是实施例1含量可以达到100.7％。而对照例1-4均不能完全溶解，得到浑浊的溶液，经过含量的检测，最高的含量也仅有对照例1所示的60.5％。所以，由此可看出，与对照例1-4相比，本发明得到的布美他尼注射液溶解性好，生物利用度更高。
[0066]
试验例2加速试验稳定性考察
[0067]
将实施例1、2、4和6得到的布美他尼注射液分别在温度40℃
±
2℃，相对湿度75％
±
5％条件下放置6个月，并分别于第0个月、第1个月、第2个月、第3个月和6个月时取样进行ph、含量、有关物质和澄清度检测，具体检测方法参数与试验例1相同，检测结果见下表3。
[0068]
表3
[0069][0070][0071]
由表3数据可知，实施例1、2和4得到的布美他尼注射液即使在放置6个月后，无论是ph值、含量、有关物质还是澄清度几乎未发生变化，然而实施例6得到的布美他尼注射液在放置6个月后，有关物质的含量由0个月的5.84％增加到12.18％，整体增加了2倍以上。由此可见，在制备方法的过程中，物料的加入顺序同样是影响布美他尼注射液质量和稳定性的重要因素，这也反映出本发明保护的技术方案可以得到具有更加突出稳定性的布美他尼注射液产品。